Chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie

Bei der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) handelt es sich um eine symmetrische Polyneuropathie bzw. Polyradikuloneuropathie, die sich durch Muskelschwäche, verminderte Sensibilität und Missempfindungen äußert.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie ist im Kindesalter relativ selten. Eine Studie beschrieb 13 Patienten im Alter von 1,5 bis 16 Jahren, von denen 3 (23 %) einen monophasischen Verlauf, 4 (30 %) eine einzelne Episode und 6 (46 %) mehrere Exazerbationen aufwiesen. Bei Kindern gehen den Symptomen selten Infektionen voraus, der Beginn ist oft schleichend, und die erste Manifestation sind häufig Gangveränderungen.

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Pathogenese

Wie beim Guillain-Barré-Syndrom legen die Entzündung und Demyelinisierung der Wurzeln und proximalen Nerven nahe, dass der Krankheitsverlauf und die pathologischen Veränderungen am besten durch eine Reihe von Immunprozessen erklärt werden können. In dieser Hinsicht könnten T- und B-Lymphozyten, spezifische Antikörper gegen neuronale Antigene, aktivierte Makrophagen, Zytokine (wie TNF-α) und Komplementkomponenten eine wichtige Rolle spielen. Bei der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie ist die immunologische Kaskade allerdings noch weniger gut verstanden als beim Guillain-Barré-Syndrom. Insbesondere ist unklar, welche spezifischen immunologischen Mechanismen für den längeren Verlauf und die geringere Inzidenz spontaner Remissionen bei CIDP als beim Guillain-Barré-Syndrom verantwortlich sind. Die Suche nach einer Antwort auf diese Frage könnte zu der Entdeckung führen, dass das Guillain-Barré-Syndrom und die chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie akute und chronische Varianten desselben Prozesses sind, die sich in einigen spezifischen Immunmechanismen unterscheiden.

Die experimentelle allergische Neuritis (EAN) belegt die Bedeutung von Immunmechanismen in der Pathogenese der chronisch-entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie und einen möglichen Zusammenhang zwischen akuten und chronisch-entzündlichen demyelinisierenden Polyradikuloneuropathien. Kaninchen, die mit einer einzelnen großen Dosis peripheren Myelins immunisiert werden, entwickeln eine experimentelle allergische Neuritis mit chronisch-progressivem oder rezidivierendem Verlauf. Die klinischen, elektrophysiologischen und pathomorphologischen Merkmale dieser Erkrankung ähneln denen der CIDP beim Menschen. Obwohl Antimyelin-Antikörper identifiziert wurden, konnten keine spezifischen, gegen sie gerichteten T-Zell-Reaktionen festgestellt werden. Die Verabreichung von Myelin oder den Myelinproteinen P2 und P0 an Lewis-Ratten induziert eine akutere Variante der EAN, die mit Antigen-spezifischen (P2 und P0) T-Zellen auf syngene Tiere übertragen werden kann. Humorale Mechanismen können ebenfalls von Bedeutung sein, wenn Antikörper die Blut-Neural-Schranke durchdringen können. Die Blut-Nerven-Schranke kann experimentell durch die Gabe ovalbuminspezifisch aktivierter T-Lymphozyten und anschließende intraneurale Injektion von Ovalbumin gestört werden. Daraufhin kommt es zu einer endoneuralen perivenösen entzündlichen Infiltration durch T-Lymphozyten und Makrophagen mit der Entwicklung einer Reizleitungsblockade und leichter Demyelinisierung, die durch die gleichzeitige Gabe von Antimyelin-Immunglobulinen deutlich verstärkt werden kann. In diesem experimentellen Modell akkumulieren T-Lymphozyten in den peripheren Nerven, verändern die Durchlässigkeit der Blut-Nerven-Schranke und verursachen zusammen mit Antimyelin-Antikörpern eine primäre Demyelinisierung, wobei ihre Wirkung dosisabhängig ist.

Die Elemente des Immunangriffs, die zur Entwicklung einer chronisch-entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie beim Menschen führen, sind weniger gut bekannt als beim Guillain-Barré-Syndrom oder in experimentellen Modellen. In der Suralis-Nervenbiopsie von Patienten mit CIDP wurde in 10 von 13 Fällen eine CD3 ⁺ -T-Lymphozyteninfiltration und in 11 von 13 Fällen T-Zellen im Epineurium gefunden. Darüber hinaus finden sich häufig endoneuriale perivaskuläre Ansammlungen von CD68 ⁺ -Makrophagen. Im Gegensatz zum Guillain-Barré-Syndrom sind bei der chronisch-entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie der Zytokinspiegel im Liquor und die TNF-α-Serumspiegel nicht erhöht.

Vorhandensein und Rolle der dominanten Gruppe zirkulierender Antikörper bei der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie sind weniger gut untersucht als beim Guillain-Barré-Syndrom. Antikörper gegen das Gangliosid GM1, die zur IgM-Gruppe gehören, können nur bei 15 % der Patienten mit CIDP nachgewiesen werden, und IgG-Antikörper gegen GM1 wurden bei keinem Patienten nachgewiesen. Darüber hinaus weisen nur 10 % der Patienten mit CIDP serologische Hinweise auf eine Infektion mit C. jejuni auf. IgG- und IgM-Antikörper gegen andere Ganglioside, Chondroitinsulfat, Sulfatide oder Myelinproteine wurden in weniger als 10 % der Fälle nachgewiesen. Monoklonale IgM-Antikörper, die an menschliches Hirntubulin banden, wurden bei mehreren Patienten mit langsam fortschreitendem Verlauf und elektrophysiologischen Hinweisen auf Demyelinisierung nachgewiesen. In einer größeren Patientengruppe mit CIDP konnten Antikörper gegen Beta-Tubulin mittels Immunoblot jedoch nur in 10,5 % der Fälle nachgewiesen werden. Im Gegensatz zum Guillain-Barré-Syndrom ist die chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie daher nicht mit spezifischen Infektionen oder erhöhten Antikörpertitern gegen Myelinautoantigene oder Glukokonjugate assoziiert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Faktoren zu identifizieren, die die Entwicklung einer chronisch entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie auslösen, und um die Abfolge der pathogenetischen Reaktionen zu bestimmen, die zur Entstehung der Krankheit führen.

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Symptome chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie

Typischerweise verstärken sich die Symptome über mindestens zwei Monate, wobei stetig fortschreitende, schrittweise fortschreitende oder rezidivierende Verlaufsvarianten möglich sind. Bei manchen Patienten können sich die Symptome bis zum Tod verstärken, während bei anderen ein schwankender Verlauf mit mehreren Exazerbationen und Remissionen über einen langen Zeitraum auftritt. Schwäche kann sowohl in der proximalen als auch in der distalen Muskulatur auftreten. Sehnenreflexe sind abgeschwächt oder verschwinden ganz. Eine Beteiligung der Hirnnerven, wie des Oculomotorius-, Trochlea- und Abducensnervs, ist selten, aber möglich.

In einer Studie mit 67 Patienten, die die klinischen und elektrophysiologischen Kriterien für eine chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie erfüllten, wiesen 51 % von ihnen Abweichungen vom klassischen Bild einer chronisch-entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie auf, darunter 10 % mit rein motorischen Störungen, 12 % mit einem sensorischen Ataxiesyndrom, 9 % mit einem Bild einer multiplen Mononeuritis, 4 % mit einem Paraplegiesyndrom und 16 % mit einem schubförmigen Verlauf mit wiederholten Episoden, die dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelten. In derselben Gruppe hatten 42 % der Patienten ein Schmerzsyndrom, das häufiger vorkommt als in früheren Beobachtungen. Patienten mit Diabetes mellitus können eine fortschreitende, mittelschwere, vorwiegend motorische Polyneuropathie der unteren Extremitäten entwickeln, die sowohl die elektrophysiologischen als auch die klinischen Kriterien für eine chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie erfüllt.

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Diagnose chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie

Bei chronisch-entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie, wie etwa beim Guillain-Barré-Syndrom, sind EMG, Messungen der Nervenleitgeschwindigkeit und die Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit von großem diagnostischen Wert. Biochemische Blutuntersuchungen helfen, metabolische Polyneuropathien auszuschließen, die ähnliche Manifestationen haben können (z. B. Polyneuropathien bei Diabetes mellitus, Urämie, Leberschäden und Hypothyreose). Es ist auch wichtig, Polyneuropathien auszuschließen, die mit einer HIV-Infektion und Lyme-Borreliose assoziiert sind. Eine Proteinelektrophorese hilft, eine monoklonale Gammopathie auszuschließen, die bei einem Myelom oder einer monoklonalen Gammopathie unbekannter Genese auftreten kann. Der Nachweis einer monoklonalen Gammopathie ist eine Indikation für die Suche nach einem osteosklerotischen Myelom oder einem isolierten Plasmozytom mittels Knochenröntgen. Darüber hinaus ist es in diesem Fall auch notwendig, den Urin auf monoklonales Protein zu testen und manchmal eine Knochenmarkuntersuchung durchzuführen.

Die EMG zeigt Veränderungen der motorischen Potenziale, die für eine Denervierung charakteristisch sind, sowie unterschiedlich starkes Flimmern, abhängig von Dauer und Schwere der Läsion. Die Reizleitungsgeschwindigkeit motorischer und sensorischer Fasern in den oberen und unteren Extremitäten ist üblicherweise um mehr als 20 % verlangsamt (sofern der Demyelinisierungsprozess nicht auf die Spinalnervenwurzeln und proximalen Nerven beschränkt ist). Es können Reizleitungsblöcke unterschiedlichen Ausmaßes und eine zeitliche Streuung des Gesamtmuskelaktionspotenzials oder der Nervenfaseraktionspotenziale festgestellt werden. Die distalen Latenzen sind bei dieser Erkrankung üblicherweise verlängert. Die Reizleitungsgeschwindigkeit ist in proximalen Nervensegmenten stärker verlangsamt als in distalen. Das elektrophysiologische Kriterium eines partiellen Reizleitungsblocks bei chronisch-entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie ist eine mehr als 20%ige Abnahme der Amplitude des Gesamtmuskelaktionspotenzials während der proximalen Nervenstimulation im Vergleich zur distalen Stimulation (z. B. in Ellenbogen und Hand). Die multifokale motorische Neuropathie gilt als eigenständige Erkrankung, die nicht mit CIDP assoziiert ist. Das Vorhandensein partieller Leitungsblöcke in motorischen Fasern bei chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie weist jedoch auf eine gewisse Überschneidung klinischer und elektrophysiologischer Daten bei multifokaler motorischer Neuropathie und chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie hin.

Bei der Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit liegt der Proteinspiegel üblicherweise über 0,6 g/l, und die Zytose bleibt normal (nicht mehr als 5 Zellen). Die lokale IgG-Synthese kann erhöht sein. Auch ein Anstieg des Q-Albumin-Spiegels ist möglich, was auf eine Schädigung der hämatoneuralen oder hämatoenzephalen Schranke hinweist.

Eine Biopsie des Nervus suralis kann diagnostisch wertvoll sein und Anzeichen einer Entzündung und Demyelinisierung sowie manchmal eine deutliche Schwellung der Myelinscheide aufdecken. Die Untersuchung der Nervenfasern kann Anzeichen einer segmentalen Demyelinisierung zeigen, in manchen Fällen überwiegt jedoch die axonale Degeneration.

In den letzten Jahren gab es zahlreiche Berichte über die Fähigkeit der MRT, Anzeichen eines anhaltenden Entzündungsprozesses bei chronisch-entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie zu erkennen. Die MRT des Plexus brachialis zeigt auf T2-gewichteten Bildern eine symmetrische Zunahme der Signalintensität. Eine deutliche Verdickung der Wurzeln der Cauda equina ist ebenfalls auf der MRT der lumbosakralen Region erkennbar. Darüber hinaus ist bei CIDP eine Verdickung der Nervenstämme mit einer Zunahme der Signalintensität im Protonendichte- und T2-Modus in den elektrophysiologisch festgestellten Demyelinisierungszonen möglich. Interessanterweise hören die Läsionen mit klinischer Besserung und Gadoliniumgabe auf, Kontrastmittel anzusammeln. Dies weist darauf hin, dass fokale Reizleitungsstörungen Zonen entzündlicher Läsionen mit einer Verletzung der Hämatoneuralschranke entsprechen könnten.

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Behandlung chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie

Die immunsuppressive Therapie bleibt eine der wichtigsten Methoden zur Behandlung der chronisch-entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie. Bis vor kurzem galten Kortikosteroide als Mittel der Wahl. Ihre Wirksamkeit wurde in randomisierten kontrollierten Studien nachgewiesen. Die Behandlung mit Prednisolon beginnt üblicherweise mit einer Dosis von 60–80 mg/Tag, die der Patient 8 Wochen lang einmal morgens einnimmt. Anschließend wird die Dosis langsam um 10 mg pro Monat reduziert und anschließend auf die Einnahme jeden zweiten Tag umgestellt. Eine Zunahme der Muskelkraft setzt in der Regel nach mehreren Monaten der Behandlung ein und hält 6–8 Monate an, bis der maximal mögliche Wert erreicht ist. Bei Dosisreduktion oder Absetzen der Kortikosteroide sind Rückfälle möglich, die eine Rückkehr zu einer höheren Dosis des Medikaments oder die Anwendung einer anderen Behandlungsmethode erfordern. Die Hauptprobleme bei der Langzeitanwendung von Kortikosteroiden sind Gewichtszunahme, das Auftreten von Cushing-ähnlichen Symptomen, arterielle Hypertonie, verminderte Glukosetoleranz, Unruhe oder Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Osteoporose, aseptische Nekrose des Schenkelhalses und Katarakte. Diese Nebenwirkungen können ein erhebliches klinisches Problem darstellen, insbesondere wenn das Medikament in hohen Dosen eingenommen werden muss. Manchmal erzwingen sie einen Wechsel zu einer anderen Behandlungsmethode.

Plasmapherese hat sich auch bei chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie als wirksam erwiesen. In einer frühen prospektiven, doppelblinden, kontrollierten Studie führte Plasmapherese bei etwa einem Drittel der Patienten mit CIDP zu einer signifikanten Verbesserung. In einer kürzlich durchgeführten Doppelblindstudie wurden 18 nicht vorbehandelte Patienten zufällig zwei Gruppen zugeteilt: Eine Gruppe erhielt 10 Plasmapheresesitzungen über 4 Wochen, während die andere Gruppe einer Scheinbehandlung unterzogen wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass Plasmapherese bei 80 % der Patienten eine signifikante Verbesserung aller untersuchten Parameter bewirkte. Nach Abschluss der Plasmapherese erlitten 66 % der Patienten einen Rückfall, der sich nach Wiederaufnahme der Plasmapherese im offenen Verfahren zurückbildete. Es wurde jedoch darauf hingewiesen, dass zur Stabilisierung der Wirkung eine immunsuppressive Therapie erforderlich ist. Prednisolon war bei Patienten wirksam, die nicht auf die Plasmapheresebehandlung ansprachen. Somit weisen die präsentierten Daten auf die Wirksamkeit der Plasmapherese bei chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie hin. Dies ist jedoch eine teure Behandlungsmethode, die mehrere Eingriffe erfordert, allein oder in Kombination mit Immunsuppressiva wie Prednisolon. Da es keine kontrollierten Studien gibt, die es uns erlauben würden, die optimale Häufigkeit von Plasmapheresesitzungen bei alleiniger Anwendung oder in Kombination mit Prednisolon zu bestimmen, wurden verschiedene Schemata empirisch entwickelt. Einige Autoren empfehlen, zunächst 6 Wochen lang 2–3 Plasmapheresesitzungen pro Woche durchzuführen, andere empfehlen 3 Wochen lang 2 Plasmapheresesitzungen pro Woche und dann 3 weitere Wochen lang 1 Sitzung pro Woche. Nach Verbesserung der klinischen und elektrophysiologischen Daten kann die Behandlung abgebrochen werden, und der Patient sollte alle 1–2 Wochen untersucht werden. Manchmal wird empfohlen, die Behandlung nicht abzubrechen, sondern die Plasmapheresesitzungen fortzusetzen, jedoch in selteneren Fällen. Wenn eine Besserung erzielt wurde, aber häufige Plasmapheresesitzungen erforderlich sind, um sie aufrechtzuerhalten, kann die zusätzliche Gabe von 50 mg Prednisolon täglich den Bedarf an Plasmapherese reduzieren. Anschließend kann die Häufigkeit der Plasmapheresesitzungen reduziert und Prednisolon jeden zweiten Tag verabreicht werden. Bei Unwirksamkeit der Plasmapherese sollten alternative Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden.

Klinische Studien haben gezeigt, dass intravenöse Immunglobuline bei chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie ebenso wirksam sind wie Plasmapherese. In einer doppelblinden, placebokontrollierten, prospektiven Crossover-Studie erhielten 25 Patienten an fünf aufeinanderfolgenden Tagen nacheinander Immunglobulin (400 mg/kg) oder Placebo. Alle untersuchten Parameter waren mit Immunglobulin signifikant besser als mit Placebo. Es wurde auch festgestellt, dass die Wirkung von Immunglobulin bei Patienten mit einer Krankheitsdauer von nicht mehr als einem Jahr höher war. Bei 10 Patienten mit rezidivierender chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie, die auf Immunglobulin ansprachen, hielt die Sehverbesserung durchschnittlich etwa 6 Wochen an. In diesem Fall blieb die Wirkung bei allen 10 Patienten mithilfe einer Pulstherapie mit Immunglobulin, das in einer Dosis von 1 g/kg verabreicht wurde, erhalten und stabilisiert. Somit ist die Wirksamkeit von Immunglobulin bei chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie in etwa gleichwertig mit der der Plasmapherese. Wie bereits erwähnt, ist Immunglobulin ein teures Medikament, seine Nebenwirkungen sind jedoch relativ gering. In einer Studie wurden alle drei Behandlungsmethoden bei 67 Patienten mit CIDP verglichen. Sie zeigte, dass Plasmapherese, intravenöse Immunglobuline und Kortikosteroide etwa gleich häufig zu Verbesserungen führten, mit der Plasmapherese jedoch eine größere funktionelle Verbesserung festgestellt wurde. Von den 26 Patienten, die nicht auf die erste Behandlung ansprachen, zeigten 9 (35 %) mit der alternativen Behandlungsmethode eine Besserung, und von den 11 Patienten, die die dritte Behandlungsmethode benötigten, zeigten nur 3 (27 %) eine Besserung. Insgesamt reagierten 66 % der Patienten dieser Gruppe positiv auf eine der drei Hauptmethoden zur Behandlung der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie. Wie beim Guillain-Barré-Syndrom muss die Wirksamkeit verschiedener Kombinationen der drei Hauptbehandlungen in einer prospektiven kontrollierten klinischen Studie untersucht werden.