Ursachen und Pathogenese des Syndroms der ektopischen ACTH-Produktion

Ursachen des Syndroms der ektopischen ACTH-Produktion. Das durch ektopische ACTH-Produktion verursachte Hyperkortizismus-Syndrom findet sich sowohl in Tumoren nicht-endokriner Organe als auch in endokrinen Drüsen. Am häufigsten tritt dieses Syndrom bei Tumoren der Brust auf (Lungenkrebs, Karzinoid- und Bronchialkrebs, maligne Thymome, primäre Thymuskarzinoide und andere Mediastinaltumoren). Seltener tritt das Syndrom bei Tumoren verschiedener Organe auf: Ohrspeicheldrüsen, Speicheldrüsen, Harn- und Gallenblase, Speiseröhre, Magen, Dickdarm. Die Entwicklung des Syndroms bei Melanomen und Lymphosarkomen wurde beschrieben. Ektopische ACTH-Produktion wurde auch in Tumoren der endokrinen Drüsen nachgewiesen. ACTH-Sekretion wird häufig bei Krebs der Langerhans-Inseln nachgewiesen. Medulläres Schilddrüsenkarzinom und Phäochromozytom sowie Neuroblastom treten mit der gleichen Häufigkeit auf. Wesentlich seltener wird eine ektopische ACTH-Produktion bei Gebärmutterhals-, Eierstock-, Hoden- und Prostatakrebs festgestellt. Es wurde auch festgestellt, dass bei vielen malignen Tumoren, die ACTH produzieren, keine klinischen Manifestationen von Hyperkortizismus beobachtet werden. Bislang sind die Ursachen der ACTH-Produktion in Zelltumoren noch nicht gefunden. Nach Pearses Annahme aus dem Jahr 1966, die auf dem Konzept des APUD-Systems basiert, kommen aus Nervengewebe gebildete Zellgruppen nicht nur im zentralen Nervensystem, sondern auch in vielen anderen Organen vor: in der Lunge, der Schilddrüse und der Bauchspeicheldrüse, im Urogenitalbereich usw. Die Zellen von Tumoren dieser Organe beginnen unter Bedingungen unkontrollierten Wachstums, verschiedene hormonelle Substanzen zu synthetisieren. Dazu gehören Releasing-Hormone, die bei einem gesunden Menschen im Hypothalamus produziert werden; tropische Hormone, die den Hypophysenhormonen ähnlich sind: ACTH, STH, TSH, Prolaktin, Gonadotropine, ADH. Darüber hinaus wurde in Tumoren eine Sekretion von Parathormon, Calcitonin, Prostaglandinen, Kininen, Erythropoietin, Plazentalaktogen, Enteroglucagon usw. nachgewiesen.

Klinische Syndrome, die durch die Produktion hormoneller Substanzen entstehen, sind noch wenig erforscht und stellen eines der interessantesten Probleme der Neuroendokrinologie und Onkologie dar.

Pathogenese des Syndroms der ektopischen ACTH-Produktion. Charakteristisch für das Syndrom der ektopischen Hormonproduktion ist der direkte Zusammenhang des endokrinen Syndroms mit dem Auftreten eines Organtumors und einem erhöhten Hormonspiegel im Blut. Die Regression klinischer Manifestationen und ein Rückgang des Hormonspiegels nach Tumorentfernung bestätigen diese Annahmen. Der Nachweis der entsprechenden Hormone in Tumorzellen ist ein relativ zuverlässiger Beweis für deren ektopische Produktion.

Die chemische Natur von ACTH im Plasma von Patienten mit dem Syndrom der ektopischen ACTH-Produktion in Tumoren ist ungewöhnlich. Es wurden verschiedene Formen von immunreaktivem ACTH gefunden, das sogenannte große, mittlere und kleine. In Tumoren wurde ein Überwiegen von „großem“ ACTH mit einem relativen Molekulargewicht von etwa 30.000 festgestellt. Man nimmt an, dass seine Form passiv ist und erst seine Umwandlung in ACTH die Substanz aktiv macht und die Hormonbiosynthese in der Nebennierenrinde stimuliert. Später wurde gezeigt, dass ACTH mit einem höheren relativen Molekulargewicht ein häufiger Vorläufer nicht nur von ACTH, sondern auch von Endorphinen und Lipotropinen ist. Zusätzlich zu diesen ACTH-Formen wurde in Tumoren mit ektopischer Produktion des adrenocorticotropen Hormons das Vorhandensein mehrerer terminaler Fragmente - C- und seiner N-Moleküle - festgestellt. In ektopischen Tumoren haben DN Orth et al. Opioide Substanzen wurden erstmals 1978 nachgewiesen. Neben Corticotropinen wurden auch Alpha- und Beta-Endorphine sowie Lipotropine aus Pankreaskrebszellen isoliert. Der Tumor sezernierte somit viele Substanzen aus einer gemeinsamen Vorstufe. Weitere Untersuchungen bestätigten, dass ein ektopischer Tumor (Haferzell- Lungenkrebs ) alle Formen von Corticotropinen, Endorphinen und Lipotropinen synthetisieren kann und dass diese Tumorzellhormone hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur gleichzeitigen Produktion nahezu identisch mit normalen menschlichen Hypophysen-Corticotropinen sind. Es gibt einige Unterschiede in den enzymatischen Prozessen.

Mit der Entwicklung der Untersuchung von Tumoren, die ACTH synthetisieren können, wurde entdeckt, dass in ihnen auch andere Hormone gebildet werden. Darüber hinaus synthetisieren Tumore hypothalamische Hormone - Corticotropin-Releasing-Hormon und Prolaktin-Releasing-Hormon.

GV Upton zeigte erstmals, dass Pankreas- und Lungentumoren CRF-ähnliche Aktivität synthetisieren können. Später wurde diese Substanz bei medullärem Schilddrüsenkarzinom, Darmkrebs und Nephroblastom nachgewiesen. Ein Patient mit Schilddrüsenkrebs litt neben klinischen Manifestationen von Hyperkortizismus auch an Laktorrhoe. Der Tumor sezernierte neben Corticotropin-stimulierender Aktivität auch einen Prolaktin-stimulierenden Faktor, der wiederum die Prolaktinsynthese in der Hypophyse auslöste. Dies wurde durch die Untersuchung der Hypophysenzellkultur nachgewiesen. Nach der Entfernung des Schilddrüsentumors verschwanden die Manifestationen von Hyperkortizismus und Laktorrhoe. Neben zwei hypothalamischen Hormonen enthielt der Tumor eine große Menge Calcitonin.

Beim ACTH-Ektopie-Syndrom wird in Tumoren auch eine Synthese von Serotonin und Gastrin, luteinisierenden und follikelstimulierenden Substanzen, beobachtet.

Pathologische Anatomie. Beim ACTT-Ektopie-Syndrom sind die Nebennieren aufgrund von Hyperplasie und Hypertrophie, hauptsächlich der Zona fasciculata-Zellen, deutlich vergrößert. Die elektronenmikroskopische Untersuchung zeigte eine große Anzahl von Mitochondrien unterschiedlicher Größe, darunter auch Riesenmitochondrien, und einen gut entwickelten Lamellenkomplex.

Tumoren, die CRH-ACTH sezernieren, sind immer bösartig und kommen in der Lunge (Haferzellkarzinom), in der Schilddrüse (Medulläres Karzinom), im Nebennierenmark (solides Chromaffinom), im Mediastinum (Chemodektom) und in der Bauchspeicheldrüse (eine der Karzinoidarten) vor.

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