Goodpasture-Syndrom und Nierenschäden

Das Goodpasture-Syndrom wird durch das Vorhandensein spezifischer Antikörper gegen die Basalmembran der glomerulären Kapillaren und/oder Alveolen verursacht und äußert sich in Lungenblutungen und einer rasch fortschreitenden Glomerulonephritis.

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Epidemiologie

Das Goodpasture-Syndrom wurde erstmals 1919 von E. W. Goodpasture bei einem 18-jährigen Jungen mit massiver Lungenblutung und akutem Nierenversagen beschrieben, der während einer Grippeepidemie starb.

Die Inzidenz des Goodpasture-Syndroms in Europa überschreitet nicht 1 Fall pro 2.000.000 Einwohner. Der Anteil des Goodpasture-Syndroms an allen Arten von Glomerulonephritis beträgt 1-5 % und in der Ursachenstruktur der extrakapillären Glomerulonephritis mit Halbmonden 10-20 %. Obwohl die Krankheit weit verbreitet ist, entwickelt sie sich am häufigsten bei Vertretern der kaukasischen Rasse. Das Goodpasture-Syndrom kann bei Menschen jeden Alters auftreten. Der erste Höhepunkt der Krankheit wird im Alter von 20-30 Jahren beobachtet, und hauptsächlich Männer leiden darunter, die Anzeichen von Nieren- und Lungenschäden aufweisen. Die zweite Welle der Krankheit tritt im Alter von über 50-60 Jahren auf, und Männer und Frauen erkranken gleich häufig.

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Ursachen Goodpasture-Syndrom

Die Ursachen des Goodpasture-Syndroms sind unbekannt.

• Die Entwicklung des Goodpasture-Syndroms wird mit einer Virusinfektion in Verbindung gebracht, insbesondere mit dem Influenza-A2-Virus.
• Umweltfaktoren spielen wahrscheinlich eine Rolle als Auslöser bei der Entstehung der Krankheit: Es gibt Berichte über das Auftreten des Goodpasture-Syndroms nach Kontakt mit Benzin, organischen Lösungsmitteln und der Einnahme bestimmter Medikamente (Penicillamin). Unabhängig von der Rolle von Umweltfaktoren bei der Entstehung des Autoimmunprozesses sind sie für die Entstehung von Lungenschäden von Bedeutung: Es ist bekannt, dass Lungenblutungen hauptsächlich bei Rauchern auftreten.
• In den letzten 10 Jahren wurde die Entwicklung des Goodpasture-Syndroms nach Stoßwellenlithotripsie und Harnleiterobstruktion beschrieben.
• Die Mechanismen der Antikörperbildung gegen die glomeruläre Kapillarbasalmembran sind unbekannt, eine genetische Prädisposition könnte jedoch eine Rolle spielen. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Entstehung des Goodpasture-Syndroms und Antigenen der HLA-Klasse DR (HLA-DR15 und HLA-DR4).

Das Goodpasture-Syndrom ist ein klassisches Beispiel für eine Autoimmunerkrankung, deren Entstehung auf Antikörpern beruht. Antikörper gegen die glomeruläre Kapillarbasalmembran spielen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese.

• Das Ziel dieser Antikörper ist die nicht-kollagene Domäne der 3. Kette des Kollagens Typ IV der glomerulären Basalmembran (Goodpasture-Antigen, NCI 3IV).
  • Kollagen Typ IV kommt nur in Basalmembranen vor. Es besteht aus sechs Kettentypen: a1–a6. In den meisten Basalmembranen verschiedener Organe überwiegen die a1- und a2-Ketten, während in der Basalmembran der Glomeruli die Ketten a3 _, a4 _und a5 vorhanden _sind. Jede Kette von Kollagen Typ IV besteht aus einer zentralen Kollagendomäne, einer N-terminalen Kollagenregion (7S-Domäne) und einer nicht-kollagenen C-terminalen Domäne (NC1-Domäne). Drei a-Ketten von Kollagen Typ IV bilden eine monomere Struktur, die über Disulfidbrücken an ihre NC1-Domänen bindet.
  • Beim Goodpasture-Syndrom richten sich ATs zur glomerulären Kapillarbasalmembran gegen die NC1-Domäne der _α3- Kette von Kollagen Typ IV (NCI 3IV-AT). Dieses Antigen findet sich nicht nur in den Basalmembranen von Nieren und Lunge, sondern auch in anderen Basalmembranen: in den Netzhautkapillaren, der Cochlea und im Plexus choroideus des Gehirns.
• Die Bindung von Antikörpern an die glomeruläre Kapillarbasalmembran an ihre Ziele in den glomerulären und alveolären Membranen geht mit einer Aktivierung des Komplementsystems einher und verursacht schwere Gewebeschäden.
• In jüngster Zeit wurde auch der Aktivierung zellulärer Immunmechanismen eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der Nephritis zugeschrieben, die mit Antikörpern gegen die Basalmembran der glomerulären Kapillaren in Zusammenhang steht.

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Pathogenese

Die Nierenschädigung beim Goodpasture-Syndrom wird morphologisch durch ein Bild einer fokal segmentalen nekrotisierenden Glomerulonephritis dargestellt.

• Bereits in einem frühen Stadium der Erkrankung zeigen sich in den Glomeruli segmentale Nekrosen der Gefäßschlingen, eine massive Leukozyteninfiltration sowie Rupturen der glomerulären Basalmembran.
• Es folgt eine intensive Bildung von Halbmonden, die aus Epithelzellen der Kapsel und Makrophagen bestehen. Ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal der Nephritis, die mit Antikörpern gegen die glomeruläre Kapillarbasalmembran beim Goodpasture-Syndrom assoziiert ist, besteht darin, dass sich alle Halbmonde gleichzeitig im gleichen Evolutionsstadium (epithelial) befinden, im Gegensatz zu anderen Varianten der schnell fortschreitenden Glomerulonephritis, bei denen epitheliale Halbmonde in Biopsien mit faserigen kombiniert sind.
• Im weiteren Krankheitsverlauf können sämtliche Glomeruli in den Krankheitsverlauf einbezogen werden (diffuse Glomerulonephritis) mit vollständiger Nekrose der Kapillarschlingen, was rasch zu einer ausgedehnten Nephrosklerose und terminalem Nierenversagen führt.

Interstitielle Veränderungen sind meist mit glomerulären Veränderungen kombiniert und äußern sich in einer entzündlichen Infiltration des Interstitiums, die sich durch die schädigende Wirkung von Antikörpern gegen die tubuläre Basalmembran entwickeln kann. Anschließend entwickelt sich eine interstitielle Fibrose. Die Immunfluoreszenzmikroskopie zeigt bei 60–70 % der Patienten eine lineare IgG-Lumineszenz auf der glomerulären Basalmembran in Kombination mit einer linearen Lumineszenz der Komplementkomponente C3. Eine Nephritis, die mit Antikörpern gegen die glomeruläre kapilläre Basalmembran beim Goodpasture-Syndrom assoziiert ist, wird nach der Klassifikation von R. Glassock (1997) als schnell progressive Glomerulonephritis Typ I klassifiziert.

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Symptome Goodpasture-Syndrom

Das Goodpasture-Syndrom kann mit dem Auftreten unspezifischer Symptome (allgemeine Schwäche, Unwohlsein, Fieber, Arthralgie, Gewichtsverlust) beginnen, die im Vergleich zu ähnlichen Symptomen bei systemischer Vaskulitis weniger ausgeprägt sind. Bereits zu Beginn der Erkrankung sind Anzeichen einer Anämie möglich, auch ohne Hämoptyse. Die Hauptsymptome des Goodpasture-Syndroms sind jedoch ein fortschreitendes Nierenversagen aufgrund einer schnell fortschreitenden Glomerulonephritis und einer Lungenblutung.

Lungenschäden

Hämoptyse ist bei fast 70 % der Patienten das erste Symptom des Goodpasture-Syndroms und tritt in der Regel mehrere Monate vor Anzeichen einer Nierenschädigung auf. Derzeit ist ein leichter Rückgang der Lungenblutungen zu verzeichnen, der vermutlich auf den Rückgang des Rauchens zurückzuführen ist. Neben der Hämoptyse leiden die Patienten unter Kurzatmigkeit und Husten.

Der Schweregrad der Hämoptyse beim Goodpasture-Syndrom korreliert nicht mit der Intensität der Lungenblutung, die plötzlich auftreten und innerhalb weniger Stunden zum Tod des Patienten führen kann. Im Falle einer Lungenblutung entwickelt sich schnell eine Ateminsuffizienz mit zunehmender Dyspnoe und Zyanose. Während der Auskultation der Lunge sind Krepitationen in den basalen Abschnitten, manchmal Bronchialatmung, zu hören. Sowohl anhaltende Hämoptyse als auch Lungenblutung führen zur Entwicklung einer posthämorrhagischen Eisenmangelanämie. Ein schneller Abfall des Hämoglobingehalts im Blut selbst bei geringer Hämoptyse ermöglicht die Diagnose einer Lungenblutung. Die Röntgenuntersuchung zeigt fokale oder diffuse Infiltrate in den basalen und zentralen Abschnitten beider Lungen, die normalerweise symmetrisch angeordnet sind. Infiltrate verschwinden in der Regel innerhalb von 48 Stunden, jedoch werden Lungenschäden oft durch die Entwicklung eines Lungenödems oder einer Sekundärinfektion kompliziert, was sich im Röntgenbild widerspiegelt. Nach Beendigung der akuten Episode entwickelt sich in der Regel keine interstitielle Lungenfibrose.

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Nierenschäden

Nierenschäden beim Goodpasture-Syndrom können isoliert auftreten, sind aber häufiger mit einer Lungenblutung verbunden. Im letzteren Fall treten die Symptome einer Glomerulonephritis mehrere Wochen nach dem pulmonalen Debüt der Krankheit auf. Eine Glomerulonephritis manifestiert sich entweder durch Mikrohämaturie mit mäßiger Proteinurie von nicht mehr als 2–3 g/Tag oder durch ein akutes nephritisches Syndrom. Ein nephrotisches Syndrom und arterielle Hypertonie treten beim Goodpasture-Syndrom selten auf. In den meisten Fällen nimmt die Krankheit sofort einen rasch progredienten Verlauf mit der Entwicklung eines oligurischen Nierenversagens innerhalb der nächsten Wochen nach Auftreten der ersten Symptome einer Glomerulonephritis. Oligurie beim Goodpasture-Syndrom ist ein ungünstiges prognostisches Zeichen. Das Fortschreiten des Nierenversagens wird bei solchen Patienten auch durch eine Lungenblutung mit Hypoxie, Anämie, Hyperhydratation und zusätzlicher Sekundärinfektion verursacht.

Diagnose Goodpasture-Syndrom

Labordiagnostik des Goodpasture-Syndroms

Die charakteristischsten Laborsymptome des Goodpasture-Syndroms sind Eisenmangelanämie und das Vorhandensein von Siderophagen im Auswurf. Laboruntersuchungen zeigen außerdem eine Leukozytose und einen Anstieg der BSG.

Das diagnostische Zeichen des Goodpasture-Syndroms ist der Nachweis von Antikörpern gegen die glomeruläre Kapillarbasalmembran im Blut mittels Enzymimmunoassay.

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Differenzialdiagnose

Das Goodpasture-Syndrom sollte primär klinisch vermutet werden: Die Kombination aus Lungen- und Nierenbeteiligung bei einem jungen Menschen ohne Anzeichen einer systemischen Erkrankung macht diese Diagnose sehr wahrscheinlich. Schwierigkeiten bei der Diagnosestellung des „Goodpasture-Syndroms“ können auftreten, wenn die Nierenbeteiligung der Lungenbeteiligung vorausgeht. Selbst ohne Symptome einer Lungenblutung deutet das Vorhandensein einer rasch fortschreitenden Glomerulonephritis ohne Anzeichen einer systemischen Erkrankung höchstwahrscheinlich auf das Goodpasture-Syndrom hin. Diese Diagnose wird durch Antikörper gegen die glomeruläre Kapillarbasalmembran im Blut und die lineare Fluoreszenz von IgG, häufig in Kombination mit der C3-Komponente des Komplements auf der glomerulären Basalmembran in einer Nierenbiopsie, bestätigt.

Die Differentialdiagnose des Goodpasture-Syndroms wird hauptsächlich bei systemischen Vaskulitiden durchgeführt, in deren klinischem Bild das pulmorenale Syndrom einen zentralen Platz einnimmt. Die Schwere der Lungenblutungen bei rasch fortschreitender Glomerulonephritis bringt das klinische Bild des Goodpasture-Syndroms und der mikroskopischen Polyangiitis besonders nahe. Die Schwierigkeiten der Differentialdiagnose in diesen Situationen werden dadurch verschärft, dass fast 10 % der Patienten mit ANCA-assoziierten Vaskulitiden, von denen die meisten Beta-ANCA (Antikörper gegen Myeloperoxidase) aufweisen, auch zirkulierende Antikörper gegen die glomeruläre Kapillarbasalmembran im Blutserum aufweisen. Bei solchen Patienten erinnert der Krankheitsverlauf eher an eine Vaskulitis als an eine Krankheit, die mit dem Vorhandensein von Antikörpern gegen die glomeruläre Kapillarbasalmembran verbunden ist, und spricht besser auf die Behandlung an.

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Behandlung Goodpasture-Syndrom

Die Behandlung des Goodpasture-Syndroms erfordert die Verwendung von Glukokortikoiden und Zytostatika in Kombination mit Plasmapheresesitzungen.

• Wenn die Kreatininkonzentration im Blut weniger als 600 μmol/l beträgt, wird Prednisolon in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag und Cyclophosphamid in einer Dosis von 2-3 mg/kg Körpergewicht pro Tag oral verschrieben. Nach Erreichen eines stabilen klinischen Effekts wird die Prednisolon-Dosis in den nächsten 12 Wochen schrittweise reduziert und Cyclophosphamid nach 10-wöchiger Behandlung vollständig abgesetzt. Die Therapie mit Immunsuppressiva wird mit einer intensiven Plasmapherese kombiniert, die täglich durchgeführt wird. Bei Risiko einer Lungenblutung wird ein Teil des entfernten Plasmas durch gefrorenes Frischplasma ersetzt. Ein stabiler Effekt entwickelt sich nach 10-14 Plasmapheresesitzungen. Dieses Behandlungsschema für das Goodpasture-Syndrom ermöglicht bei fast 80 % der Patienten eine Verbesserung der Nierenfunktion, wobei innerhalb weniger Tage nach Beginn der Plasmapherese eine Abnahme der Azotämie einsetzt.
• Bei einem Kreatiningehalt im Blut über 600 μmol/l ist eine aggressive Therapie wirkungslos und eine Verbesserung der Nierenfunktion ist nur bei wenigen Patienten mit einer jüngeren Krankheitsgeschichte, schnellem Fortschreiten (innerhalb von 1-2 Wochen) und potenziell reversiblen Veränderungen in der Nierenbiopsie möglich. In diesen Situationen wird die Haupttherapie in Kombination mit Hämodialysesitzungen durchgeführt.

Im Falle einer Verschlimmerung des Goodpasture-Syndroms wird das gleiche Therapieschema wie zu Beginn der Erkrankung angewendet.

Es gibt nur wenige Daten zur Nierentransplantation bei Patienten mit Goodpasture-Syndrom. Angesichts der Tatsache, dass nach der Transplantation die Produktion von Antikörpern gegen die glomeruläre Basalmembran zunehmen kann, wird empfohlen, die Transplantation beim Goodpasture-Syndrom frühestens 6 Monate nach dem Verschwinden der Antikörper aus dem Kreislauf durchzuführen. Alle Patienten mit einer transplantierten Niere sollten sorgfältig überwacht werden. Neben der Überwachung von Hämaturie und Kreatininkonzentration sollte auch der Titer von Antikörpern gegen die glomeruläre Basalmembran dynamisch bestimmt werden. Ein Wiederauftreten einer Nephritis, die mit Antikörpern gegen die glomeruläre Basalmembran im Transplantat assoziiert ist, wird in 1-12% der Fälle beobachtet.

Prognose

Wird das Goodpasture-Syndrom nicht rechtzeitig diagnostiziert und verzögert sich die Behandlung, ist die Prognose für Patienten mit Goodpasture-Syndrom ungünstig. In diesen Fällen versterben die Patienten an einer fulminanten Lungenblutung oder einer sich rasch entwickelnden Urämie.

Eine frühzeitige Behandlung des Goodpasture-Syndroms, die auf die Entfernung von Antikörpern gegen die glomeruläre Kapillarbasalmembran aus dem Blut und die Unterdrückung ihrer Produktion (mittels Plasmapherese in Kombination mit Glukokortikoiden und Zytostatika) abzielt, kann den akuten Krankheitsverlauf lindern. Eine Kreatininkonzentration im Blut über 600 μmol/l zum Zeitpunkt der Diagnose ist jedoch auch ohne Lungenblutung ein ungünstiger Faktor für die Nierenprognose. Solche Patienten entwickeln in der Regel trotz aktiver immunsuppressiver Therapie ein irreversibles chronisches Nierenversagen.

Beim Goodpasture-Syndrom sind frühe Rückfälle des renal-pulmonalen Syndroms möglich, die sich in Fällen entwickeln, in denen die wichtigsten klinischen Symptome der Krankheit bereits mit Glukokortikoiden und Immunsuppressiva unterdrückt wurden und sich der Titer der Antikörper gegen die glomeruläre Kapillarbasalmembran im Blut noch nicht normalisiert hat. Bei solchen Patienten kann das Absetzen der Plasmapherese oder häufiger das Hinzufügen einer interkurrenten Infektion einen erneuten Anstieg der Antikörpertiter gegen die glomeruläre Kapillarbasalmembran und die Entwicklung klinischer Symptome hervorrufen. Exazerbationen des Goodpasture-Syndroms nach adäquater Behandlung der ersten Episode wurden beschrieben, sie entwickeln sich jedoch äußerst selten und treten viele Jahre nach Ausbruch der Krankheit spontan oder nach einer Infektion auf. Da in diesen Fällen die Diagnose des „Goodpasture-Syndroms“ keine Schwierigkeiten bereitet, wird die Behandlung früher begonnen und der Ausgang ist besser als bei der ersten Episode der Krankheit.

Trotz der derzeitigen Anwendung aggressiver immunsuppressiver Therapien liegt die Sterblichkeit in der akuten Phase des Goodpasture-Syndroms zwischen 10 und 40 %.

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