Azathioprin

Es gibt zwei Haupt-Purinanaloga – 6-Mercaptopurin und Azathioprin. Allerdings wird derzeit nur letzteres in der klinischen Praxis verwendet.

6-Mercaptopurin ist ein Hypoxanthin-Analogon, bei dem das 6-OH-Radikal durch eine Thiolgruppe ersetzt ist. Azathioprin wiederum unterscheidet sich von 6-Mercaptopurin durch einen Imidazolring in S-Position. Im Vergleich zu 6-Mercaptopurin wird Azathioprin bei oraler Einnahme besser resorbiert und hat eine längere Wirkdauer. Im Körper wird Azathioprin in Erythrozyten und der Leber zu biologisch aktiven Molekülen (6-Thioguanin und 6-Thioinosinsäure) metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden.

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Behandlungstaktiken

Um eine akute Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin auszuschließen, sollte die Behandlung in der ersten Woche mit einer Testdosis von 25-50 mg pro Tag begonnen werden.

Dann wird die Dosis alle 4 Wochen um 0,5 mg/kg pro Tag erhöht. Die optimale Dosis beträgt 1–3 mg/kg pro Tag. Zu Beginn der Behandlung ist regelmäßig (alle 1 Woche) ein allgemeiner Bluttest (mit Bestimmung der Thrombozytenzahl) erforderlich. Wenn eine stabile Dosis erreicht ist, sollten alle 6–8 Wochen Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Es ist zu beachten, dass sich die Wirkung von Azathioprin frühestens 5–12 Monate nach Therapiebeginn zeigt. Bei Patienten, die Allopurinol erhalten oder an Nierenversagen leiden, sollte die Azathioprin-Dosis deutlich reduziert werden (um 50–75%).

Allgemeine Eigenschaften

Azathioprin gehört aufgrund seines Wirkmechanismus zu einer Klasse von Substanzen, die als „Antimetaboliten“ bezeichnet werden. Es besitzt die Fähigkeit, sich als „falsche Base“ in das DNA-Molekül einzulagern und so dessen Replikation zu stören. Azathioprin gilt als phasenspezifisches Medikament, das Zellen in einer bestimmten Wachstumsphase, hauptsächlich in der G-Phase, beeinflusst. In höheren Dosen stört Azathioprin die RNA- und Proteinsynthese in den Phasen G1 und G2. Im Gegensatz zu alkylierenden Substanzen wirkt Azathioprin eher zytostatisch als zytotoxisch.

Wirkmechanismus von Azathioprin

Azathioprin verursacht periphere T- und B-Lymphopenie, reduziert in hohen Dosen den Spiegel der T-Helferzellen und bei längerer Anwendung die Antikörpersynthese. Da T-Suppressoren jedoch besonders empfindlich auf die Wirkung von Azathioprin reagieren, kann die Antikörpersynthese bei Einnahme niedriger Dosen des Arzneimittels leicht ansteigen. Azathioprin ist durch die Unterdrückung der Aktivität von NK-Zellen und K-Zellen gekennzeichnet, die an der Entwicklung der natürlichen bzw. antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität beteiligt sind.

Klinische Anwendung

Die Wirksamkeit von Azathioprin in einer Dosierung von 1,25–3 mg/kg/Tag bei rheumatoider Arthritis wurde durch eine Reihe kontrollierter Studien bestätigt. Im Allgemeinen ist die klinische Wirksamkeit von Azathioprin bei rheumatoider Arthritis vergleichbar mit der von Cyclophosphamid, parenteral verabreichten Goldpräparaten, D-Penicillamin und Malariamedikamenten. Es wird angenommen, dass Azathioprin bei rheumatoider Arthritis älteren Patienten mit einem Beginn ähnlich einer Polymyalgia rheumatica verschrieben werden sollte, wenn eine steroidsparende Wirkung erforderlich ist.

Bei systemischem Lupus erythematodes wurden nach Kurzzeitbeobachtungen (1-2 Jahre) keine signifikanten Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit zwischen Patientengruppen beobachtet, die nur Glukokortikoide oder Glukokortikoide in Kombination mit Azathioprin erhielten. Bei der Auswertung der Behandlungsergebnisse nach 5-15 Jahren zeigte sich jedoch, dass die Kombinationstherapie bestimmte Vorteile bietet, darunter eine Verlangsamung des Fortschreitens von Nierenschäden, eine Verringerung der Anzahl von Exazerbationen und die Möglichkeit, eine niedrigere Erhaltungsdosis von Glukokortikoiden zu verwenden. Bei Patienten, die Azathioprin erhalten, steigt die Häufigkeit verschiedener Nebenwirkungen jedoch signifikant an, darunter infektiöse Komplikationen (insbesondere Herpes Zoster), Ovarialversagen, Leukopenie, Leberschäden und ein erhöhtes Tumorrisiko.

Bei idiopathischen entzündlichen Myopathien spricht etwa ein Drittel der Patienten mit Glukokortikoidresistenz auf die übliche Azathioprin-Dosis (2–3 mg/kg/Tag) an, und in der Hälfte der Fälle wird ein steroidsparender Effekt beobachtet, der etwas schlechter ist als bei einer Methotrexat-Behandlung. Der maximale klinische und laborchemische Effekt der Azathioprin-Behandlung tritt erst nach 6–9 Monaten ein. Die Erhaltungsdosis des Arzneimittels beträgt 50 mg/Tag.

Ergebnisse kleiner kontrollierter Studien weisen auf die Wirksamkeit von Azathioprin bei Psoriasis-Arthritis, Reiter-Syndrom und Morbus Behçet hin.

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