Thrombophilie: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Thrombophilie ist eine chronische Erkrankung, bei der über einen langen Zeitraum (Monate, Jahre, ein Leben lang) entweder eine spontane Thrombusbildung oder eine unkontrollierte Ausbreitung des Thrombus über den Schaden hinaus besteht. Üblicherweise wird der Begriff „Thrombophilie“ als genetisch bedingte Erkrankung verstanden, es gibt jedoch auch erworbene Erkrankungen mit erhöhter Thrombusneigung. Daher halten wir es für sinnvoll, Thrombophilie in angeborene und erworbene zu unterteilen.

Die Hauptaufgabe der Hämostase besteht darin, den flüssigen Zustand des Blutes in den Gefäßen aufrechtzuerhalten und einen hämostatischen „Pfropf“ zu bilden, der den Gefäßdefekt bei Trauma oder pathologischen Prozessen verschließt und so Blutverlust verhindert. Der hämostatische Pfropf darf die Blutversorgung der Organe nicht beeinträchtigen.

Die Thrombusbildung ist ein dynamischer Prozess, an dem drei Hauptfaktoren beteiligt sind: hämostatische Komponenten des Blutes, der Zustand der Gefäßwand und die Dynamik des Blutflusses (Virchow-Trias). Normalerweise befinden sich die Komponenten im dynamischen Gleichgewicht, was zur Aufrechterhaltung des hämostatischen Gleichgewichts beiträgt. Eine Verletzung einer der Komponenten der Virchow-Trias kann zu einer Veränderung des hämostatischen Gleichgewichts hin zu unzureichender oder übermäßiger Thrombusbildung führen. Bei einer Thrombophilie sind in der Regel mehrere Komponenten des Hämostasesystems gestört, und es ist oft unmöglich, die führende Störung zu isolieren.

Eine Gleichsetzung von Thrombophilie, Thrombose und Thromboembolie ist nicht möglich, da die Thrombophilie lediglich eine potentielle Möglichkeit beschreibt, die nicht zwangsläufig in Form einer Thrombose eintritt.

Eine Thrombose ist ein pathologischer Zustand, der mit einer Durchblutungsstörung und Organischämie aufgrund des Verschlusses des Gefäßlumens durch einen Thrombus einhergeht. Bei einer Thromboembolie handelt es sich um die Verstopfung eines arteriellen Gefäßes durch einen Thrombus, der sich in den darüber liegenden Abschnitten des Kreislaufsystems gebildet hat und mit dem Blutfluss in das Gefäß gelangt ist.

Die Entwicklung einer Thrombose ist eine Folge des Zusammenspiels von Faktoren der Pathogenese der Thrombusbildung. Thrombosen können arteriell und venös sein.

Arterielle und intrakardiale Thromben bestehen hauptsächlich aus Blutplättchen, die durch Fibrinbrücken – weiße Thromben – verbunden sind. Arterielle Thromben liegen überwiegend parietal. Die wichtigsten Faktoren für die Entstehung eines arteriellen Thrombus sind eine angeborene oder erworbene Anomalie der Gefäßwand und eine pathologische Aktivierung der Blutplättchen. Die häufigste Anomalie ist Arteriosklerose. Darüber hinaus sind angeborene Gefäßentwicklungsstörungen, angiomatöse Formationen, infektiöse Endothelschäden und iatrogene Erkrankungen möglich.

Venöse Thromben enthalten eine erhebliche Menge an roten Blutkörperchen und Fibrin; sie verschließen das Gefäßlumen oft vollständig. Der Hauptmechanismus der venösen Thrombusbildung ist eine erhöhte Blutgerinnung und Stase. Im Kindesalter ist die Venenkatheterisierung für Infusionen von größter Bedeutung.

Thrombosen treten bei Kindern deutlich seltener auf als bei Erwachsenen. In den ersten sechs Lebensmonaten beträgt die Häufigkeit thrombotischer Episoden 5,1 pro 100.000 Kinder pro Jahr, nach sechs Monaten liegt sie zwischen 0,7 und 1,9 pro 100.000 Kinder pro Jahr. Venenthrombosen treten bei Kindern etwa doppelt so häufig auf wie arterielle Thrombosen.

Die Faktoren der Pathogenese der pathologischen Thrombusbildung können angeboren und erworben sein. Unter den angeborenen Faktoren werden in der Regel erbliche Faktoren unterschieden, die mit einer genetisch bedingten Veränderung der Aktivität verschiedener Hämostaseproteine oder mit einer Erhöhung der Konzentration von Substanzen im Blut verbunden sind, die prothrombotische Aktivität aufweisen.

Thrombophiliefaktoren, die mit Veränderungen der Aktivität von Hämostaseproteinen verbunden sind, können wiederum in mehrere Gruppen unterteilt werden:

• pathologische Abnahme der gerinnungshemmenden Aktivität;
• pathologischer Anstieg der Aktivität von Prokoagulanzien;
• Polymorphismus von Prokoagulanzien, der sie vor den Auswirkungen von Inhibitoren schützt.

Die Bedeutung der einzelnen Faktorengruppen ist nicht gleich: Wenn die Rolle der Faktoren der ersten und zweiten Kategorie nachgewiesen ist, sind die Faktoren der zweiten Kategorie offensichtlich weniger bedeutsam.

Zu dieser Gruppe von Faktoren können auch verschiedene Anomalien in der Entwicklung von Blutgefäßen gehören, die das Risiko einer krankhaften Thrombusbildung deutlich erhöhen, jedoch nicht als erblich einzustufen sind.

Erworbene Faktoren sind vielfältig. Bei Kindern sind sie selten die einzige Ursache für eine pathologische Thrombusbildung, sondern dienen oft als „letzter Tropfen“, der das Fass zum Überlaufen bringt und zu Thrombosen oder Embolien führt. Unter den erworbenen Faktoren bei Kindern nehmen intravenöse Katheter einen führenden Platz ein.

Erbliche Risikofaktoren für Thrombosen bei Kindern:

• Antithrombin-III-Mangel;
• Protein-C-Mangel;
• Proteinin-S-Mangel;
• Faktor-V-Genpolymorphismus (Faktor-V-Leiden);
• Prothrombin-Genpolymorphismus (Einzelnukleotidsubstitution G20210A);
• Polymorphismus des Thrombozytenrezeptor-Glykoproteins IIIa;
• Dysfibrinogenämie;
• Hyperlipoproteinämie;
• Hyperhomocysteinämie (bei Kindern, normalerweise erblich);
• Thalassämie (Lebervenenthrombose nach Splenektomie);
• Sichelzellenanämie.

Erworbene Risikofaktoren für Thrombosen bei Kindern:

• Venenkatheterisierung, insbesondere längeres Vorhandensein eines Katheters in einer Vene;
• erhöhte Blutviskosität (Polyzythämie, Flüssigkeitsverlust mit Abnahme des zirkulierenden Blutvolumens);
• Operation oder Verletzung;
• Infektion (HIV, Windpocken, eitrige Thrombophlebitis);
• Autoimmunerkrankungen (Lupus-Antikoagulans, Antiphospholipid-Syndrom, Diabetes mellitus, Morbus Behçet usw.);
• nephrotisches Syndrom;
• angeborene Fehlbildungen des Herzens und der Blutgefäße;
• onkologische Erkrankungen;
• Chemotherapie: Asparaginase (L-Asparaginase), Prednisolon;
• Lebererkrankung;
• Zweck von Protein C-Konzentraten.

Faktoren, deren Rolle bei der Entstehung einer Thrombose unklar ist:

• hohe Aktivität der Blutgerinnungsfaktoren VIII, XI, XII, von-Willebrand-Faktor, Plasminogenaktivator-Hemmer;
• Mangel an Faktor XII, Heparin-Cofaktor II, Plasminogen, Plasminogenaktivatoren, Thrombomodulin.

Ein wichtiger Faktor, der das Risiko einer pathologischen Thrombusbildung berücksichtigt, ist das Alter des Patienten. Bei Kindern ist das Risiko einer Thrombusbildung in der Neugeborenenperiode am größten. Es wird angenommen, dass Neugeborene aufgrund der geringen fibrinolytischen Aktivität natürlicher Antikoagulanzien (Antithrombin III, Proteine S und C (III, IIC)) und der relativ hohen Aktivität der Faktoren VIII und des von-Willebrand-Faktors ein erhöhtes Thrombusrisiko haben. Korrekter ist vielleicht eine geringere Stabilität des hämostatischen Gleichgewichts, die mit einer relativ niedrigen Konzentration vieler hämostatischer Proteine einhergeht und zu einem leichteren Auftreten thrombotischer oder hämorrhagischer Erkrankungen führt.

Bei Frühgeborenen oder Babys mit intrauteriner Wachstumsverzögerung steigt das Risiko für thrombotische Komplikationen.

Die Entstehung einer Thrombose im Kindesalter erfordert das Zusammenspiel mehrerer Faktoren. Liegt nur ein Risikofaktor vor, manifestiert sich die Thrombose meist erst im Erwachsenenalter. Bei Patienten mit schwerem ATIII-, IIC- und NS-Mangel kann sich jedoch bereits im frühen Kindesalter eine spontane oder minimal induzierte Thrombose entwickeln.

Unter den erworbenen Risikofaktoren für Thrombosen steht die zentrale Venenkatheterisierung bei Kindern aller Altersgruppen an erster Stelle. Dieser Faktor ist bei 90 % der Kinder mit Thrombosen unter einem Jahr und bei 66 % der Kinder mit Thrombosen über einem Jahr vorhanden. Darüber hinaus besteht bei Kindern mit ausgedehnter Thrombose aufgrund einer zentralen Venenkatheterisierung ein ernsthaftes Risiko für Langzeitkomplikationen, einschließlich des postthrombotischen Syndroms. In den meisten Fällen treten Thrombosen im Zusammenhang mit der Katheterisierung im oberen Hohlvenensystem und im Herzen auf. Das untere Hohlvenensystem kann betroffen sein, wenn ein Katheter in der Nabelvene gelegt wird.

Labordiagnostik der Thrombophilie

Laboranalysen zur Identifizierung pathogenetischer Faktoren einer Thrombose sollten unmittelbar nach der Diagnose und vor der Behandlung durchgeführt werden. Die empfohlenen Tests umfassen: APTT, Prothrombinzeit, Fibrinogen, Blutgerinnungsfaktoren V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, eine Untersuchung der Resistenz gegen aktiviertes IIC, die Aktivität von ATIII, IIC, ns, Plasminogen, D-Dimeren, Euglobulin-Gerinnsellysezeit, Tests zum Nachweis von Lupus-Antikoagulans - ein Test mit Russells Vipergift, Neutralisationstests an Phospholipiden oder Thrombozyten, eine Untersuchung der Aktivität von Faktoren in Plasmaverdünnungsreihen, gemischte Tests zur Bestimmung der Art des Inhibitors. Die Aktivität und das Vorhandensein von Plasminogenaktivator-Antigen und Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 werden bestimmt. Es ist notwendig, den Homocysteinspiegel im Blut sowie den genetischen Polymorphismus von Faktor V Leiden, Methyltetrahydrofolatreduktase und Prothrombin (Einzelnukleotidsubstitution G20210A) zu bestimmen.

Behandlung von Thrombophilie und Thrombose bei Kindern

Die Behandlung von Kindern ist derzeit noch nicht ausreichend erforscht. Möglicherweise sind die bei Erwachsenen angewandten Ansätze zur Thrombosebehandlung auch für ältere Kinder akzeptabel. Es gibt jedoch Daten, die auf Unterschiede in der Reaktion von Erwachsenen und Kindern (insbesondere unter 6 Monaten) auf Antikoagulanzien und Thrombolytika hinweisen. Altersbedingte Besonderheiten des Hämostasesystems sollten bei der Therapieverschreibung berücksichtigt werden.

Die wichtigste Taktik zur Behandlung von Kindern mit Thrombose besteht darin, zunächst eine Heparintherapie zu verschreiben, gefolgt von der Umstellung auf die Langzeitanwendung indirekter Antikoagulanzien. Es wird empfohlen, die Erhaltungstherapie mit Antikoagulanzien mindestens 3 Monate nach Abklingen der Thrombose-Pathogenesefaktoren fortzusetzen. Bei leichten hereditären Thrombophiliefaktoren sollte die Wirkung von Antikoagulanzien auf 6 Monate verlängert werden. Bei anhaltendem, ernsthaftem Risiko einer erneuten Thrombose können indirekte Antikoagulanzien über Jahre angewendet werden.

Die substituierende Anwendung von C3II oder Protein-C-Konzentraten (IIC), AT III kann zur Behandlung thrombotischer Episoden mit schwerem Mangel an IIC, ns, AT III, zur Thromboseprävention bei Bedarf einer invasiven Behandlung oder bei Hinzufügung zusätzlicher Thromboserisikofaktoren (z. B. Infektionen) erfolgen, insbesondere bei Kleinkindern. Bei Neugeborenen und Kindern in den ersten Lebensmonaten kann eine gerinnungshemmende und thrombolytische Behandlung aufgrund des niedrigen altersbedingten AT III- und Plasminogenspiegels unwirksam sein. In diesem Fall ist eine C3II-Infusion angezeigt.

Der rekombinante Gewebeplasminogenaktivator (Alteplase) wird erfolgreich zur thrombolytischen Behandlung arterieller und venöser Thrombosen eingesetzt. Die Kombination von Prourokinase und Natriumheparin (Heparin) ist bei Kindern wirksam und relativ sicher.

Zu den weiteren Antikoagulanzien zählen synthetische Hirudin-Analoga, die aktive Thrombinzentren, darunter auch die mit Fibrinogen assoziierten, blockieren. Sie beeinflussen weder die APTT noch binden sie an Thrombozyten und verursachen selten hämorrhagische Komplikationen. Ihre Wirksamkeit bei Kindern ist belegt.

Ankrod – verhindert die Bildung von Fibrinvernetzungen und erleichtert deren Spaltung durch Plasmin. Es hat sich bei Heparin-induzierter Thrombozytopenie mit Thrombose bewährt. Die Wirksamkeit des Arzneimittels bei Kindern zur Behandlung von Thrombophilie wurde noch nicht untersucht.