Retinoblastom

Netzhauttumoren machen 1/3 aller intraokularen Neoplasien aus.

Gutartige Tumoren (Hämangiom, astrozytisches Hamartom) sind äußerst selten. Die Hauptgruppe stellt der einzige bösartige Tumor der Netzhaut bei Kindern dar – das Retinoblastom.

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Ursachen des Retinoblastoms

Die Erforschung des Retinoblastoms hat eine mehr als vier Jahrhunderte lange Geschichte (die Erstbeschreibung des Retinoblastoms erfolgte 1597 durch Petraus Pawius aus Amsterdam). Viele Jahre lang galt es als seltener Tumor – höchstens ein Fall pro 30.000 Lebendgeburten. In den letzten Jahren hat sich die Inzidenz des Retinoblastoms mehr als verdreifacht. Nach Angaben der Europäischen Vereinigung der Augenärzte liegt die Häufigkeit in der Bevölkerung bei einem Fall pro 10.000–13.000 Lebendgeburten.

Man unterscheidet zwei Formen der Erkrankung: hereditär und sporadisch. Bei 10 % der Patienten geht das Retinoblastom mit einer Chromosomenpathologie (Deletionen der Chromosomenregion 13ql4.1) einher, bei den übrigen mit strukturellen und funktionellen Störungen des RB1-Gens, das in den letzten Jahren mithilfe molekularer Marker isoliert und kloniert wurde. Das Proteinprodukt dieses Gens funktioniert in normalen Geweben und anderen Tumoren und ist nur beim Retinoblastom verändert. Daher wird die Prädisposition für die Entwicklung eines Retinoblastoms derzeit mit dem Vorhandensein einer terminalen Mutation in einem der Allele des RB1-Gens in Verbindung gebracht, die autosomal-dominant vererbt wird und bei 60-75 % der Patienten vorkommt.

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Symptome eines Retinoblastoms

Der Tumor entwickelt sich bei kleinen Kindern (bis zu 1 Jahr). Bei 2/3 der Patienten mit der erblichen Form des Retinoblastoms ist er bilateral. Darüber hinaus ist bei familiären Formen des Retinoblastoms das RB1-Gen in allen somatischen Zellen beschädigt, sodass solche Patienten ein hohes (etwa 40 %) Risiko haben, Tumoren an anderen Stellen zu entwickeln. Derzeit erlaubt die Untersuchung von Punktmutationen im Retinoblastom-Gen durch Chromosomenanalyse nicht nur, die erbliche Form dieses Tumors in Familien mit einer belasteten Vererbung für Retinoblastom zu bestätigen oder auszuschließen, sondern auch die Entwicklung dieser Form bei Kindern mit gesunden Eltern zu erklären. Der Nachweis eines Retinoblastoms bei einem Kind unter 10 Monaten weist auf seine angeborene Natur hin; ein Retinoblastom, dessen Symptome nach 30 Monaten auftraten, kann als sporadisch angesehen werden. Die sporadische Form macht etwa 60 % aller Retinoblastome aus, ist immer einseitig und tritt 12–30 Monate nach der Geburt als Folge von Neumutationen in beiden Allelen des in den Netzhautzellen lokalisierten RB1-Gens auf.

Das Retinoblastom entwickelt sich in jedem Teil des optisch aktiven Teils der Netzhaut. Zu Beginn seines Wachstums sieht es aus wie eine Verletzung der Klarheit des Reflexes im Fundus. Später erscheint ein gräulicher, trüber, flacher Fokus mit unklaren Konturen. Anschließend verändert sich das klinische Bild in Abhängigkeit von den Merkmalen des Retinoblastomwachstums. Man unterscheidet zwischen endophytischem, exophytischem und gemischtem Tumorwachstum.

Das endophytische Retinoblastom tritt in den inneren Schichten der Netzhaut auf und ist durch Wachstum in den Glaskörper gekennzeichnet. Die Tumoroberfläche ist holprig. Die Dicke des Knotens nimmt allmählich zu, die Farbe bleibt weißlich-gelb, die Netzhautgefäße und die tumoreigenen Gefäße sind nicht sichtbar. Im Glaskörper über dem Tumor erscheinen Konglomerate von Tumorzellen in Form von Stearintropfen, Stearinspuren. Schnelles Tumorwachstum, begleitet von einer Verletzung der Stoffwechselprozesse, führt zum Auftreten von Nekrosezonen mit käsigem Zerfall, die anschließend unter Bildung von Verkalkungen verkalken. Wenn der Tumor in der prääquatorialen Zone lokalisiert ist, erzeugen seine Zellen, die sich in der hinteren und vorderen Augenkammer ansiedeln, ein Bild von Pseudohypopyon, dessen Farbe im Gegensatz zur Farbe des echten Hypopyons weißlich-grau ist. Die Eversion der Pupillenpigmentgrenze tritt früh auf. Auf der Oberfläche der Iris - Tumorknoten, massive Synechien, neu gebildete Gefäße. Die Vorderkammer wird kleiner, ihre Feuchtigkeit trüb. Der Tumor wächst, füllt die gesamte Augenhöhle aus, zerstört und wächst in den Trabekelapparat hinein, was zu erhöhtem Augeninnendruck führt. Bei kleinen Kindern entwickelt sich ein Buphthalmus, die sklerolimbale Zone wird dünner, was die Ausbreitung des Tumors über das Auge hinaus erleichtert. Wenn der Tumor hinter dem Äquator in die Sklera hineinwächst, tritt ein Bild einer Zellulitis auf, deren Inzidenz zwischen 0,2 und 4,6 % liegt.

Das exophytische Retinoblastom entsteht in den äußeren Schichten der Netzhaut und breitet sich unter der Netzhaut aus, was zu einer massiven Ablösung führt, deren Kuppel hinter der transparenten Linse sichtbar ist. Bei der Ophthalmoskopie wird der Tumor als ein oder mehrere abgegrenzte Knoten mit glatter Oberfläche erkannt. Drainierende erweiterte und gewundene Netzhautgefäße nähern sich dem Tumor. Auf der Oberfläche des Tumors sind zarte, gewundene, chaotisch angeordnete neu gebildete Gefäße sichtbar.

Das Retinoblastom ist durch multifokales Wachstum gekennzeichnet. Tumorknoten befinden sich in verschiedenen Bereichen des Fundus, haben eine runde oder ovale Form und ihre Dicke variiert. Manchmal verschmelzen Blutungen auf der Tumoroberfläche und bedecken den Tumor vollständig. In solchen Fällen kann bei einer peripheren Lokalisation des Retinoblastoms das erste Symptom ein „spontan“ auftretender Hämophthalmus sein.

Das gemischte Retinoblastom ist durch eine Kombination ophthalmologischer Symptome gekennzeichnet, die den beiden beschriebenen Formen gemeinsam sind. Bekannte Anzeichen eines Retinoblastoms – Pupillenglühen und Strabismus, Heterochromie oder Rubeose der Iris, Mikrophthalmus, Buphthalmus, Hyphäma, Hämophthalmus – sind als indirekt anzusehen, was auch bei anderen Erkrankungen beobachtet werden kann. Bei 9,4 % der Patienten tritt ein Retinoblastom ohne indirekte Symptome auf und wird in der Regel bei Vorsorgeuntersuchungen entdeckt.

Das Retinoblastom bei älteren Kindern ist durch eine verminderte Sehschärfe gekennzeichnet. Das klinische Bild wird von Anzeichen einer trägen Uveitis, eines sekundären schmerzhaften Glaukoms und einer Netzhautablösung dominiert. Eine retinale Angiomatose entwickelt sich selten. Das Auftreten eines Retinoblastoms in diesem Alter, wenn die Wahrscheinlichkeit seiner Entwicklung gering ist, erschwert die Diagnose.

Das trilaterale Retinoblastom gilt als bilateraler Tumor, der mit einem ektopischen (aber nicht metastasierten!) intrakraniellen Tumor primitiven neuroektodermalen Ursprungs (Pinealoblastom) kombiniert ist. Der dritte Tumor ist meist in der Zirbeldrüse lokalisiert, kann aber auch die Mittelhirnstrukturen befallen. Klinisch manifestiert sich der Tumor 2–3 Jahre nach der Diagnose des bilateralen Retinoblastoms mit Anzeichen einer intrakraniellen Neoplasie. Das trilaterale Retinoblastom wird bei Kindern in den ersten vier Lebensjahren diagnostiziert. Bei Kleinkindern können Anzeichen einer intrakraniellen Schädigung beobachtet werden, bevor sichtbare Augenschäden auftreten.

Das Retinozytom gilt als seltene Variante des Retinoblastoms mit einem milderen Verlauf aufgrund einer unvollständigen Mutation des Retinoblastom-Gens. Die Prognose des Retinozytoms ist günstiger, da deutliche Differenzierungszeichen in Form der Bildung echter Rosetten und einer Tendenz zur spontanen Regression vorliegen.

Diagnose eines Retinoblastoms

Zur Diagnose eines Retinoblastoms wird eine Ophthalmoskopie eingesetzt, die bei maximaler Pupillenerweiterung und bei Kleinkindern im medikamentös induzierten Schlaf durchgeführt werden sollte. Bei der Untersuchung des Fundus in der äußersten Peripherie sollte eine Sklerokompression angewendet werden, die eine detailliertere Untersuchung dieser visuell schwer kontrollierbaren Bereiche ermöglicht. Die Ophthalmoskopie sollte entlang aller Meridiane (!) durchgeführt werden. In schwierigen Fällen, bei prääquatorialer Tumorlokalisation oder Vorhandensein eines Pseudohypopyons, ist eine Feinnadelaspirationsbiopsie angezeigt. Mittels Ultraschall lässt sich die Größe des Retinoblastoms bestimmen und das Vorhandensein von Verkalkungen bestätigen oder ausschließen.

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Behandlung von Retinoblastom

Die Behandlung eines Retinoblastoms ist komplex und zielt darauf ab, das Leben des kranken Kindes und seines Auges zu erhalten. Sie ist stets individuell und wird je nach Stadium des Prozesses, Allgemeinzustand des Kindes, Risiko des Auftretens zweiter bösartiger Tumoren und dem ultimativen Bedürfnis der Eltern, das Sehvermögen zu erhalten, geplant. Bei kleinen Tumoren kann durch den Einsatz lokaler Zerstörungsmethoden in 83 % der Fälle das Auge erhalten werden, und in Kombination mit Polychemotherapie kann eine 5-Jahres-Überlebensrate von fast 90 % erreicht werden. Bei großen Tumoren bietet die Polychemotherapie in Kombination mit Enukleation eine 4-Jahres-Überlebensrate von über 90 %. Das Retinoblastom breitet sich entlang des Sehnervs durch den Interthekalraum aus, breitet sich hämatogen in die Knochen und das Gehirn sowie lymphogen in die regionalen Lymphknoten aus.

Die Lebensprognose bei Retinoblastom hängt von einer Reihe von Faktoren ab (Lage des Tumors vor der Linea dentatus, Vorhandensein mehrerer Tumorknoten mit einem Gesamtdurchmesser von mehr als 15 mm, Tumorvolumen von mindestens der Hälfte des Volumens der Augenhöhle, Ausbreitung des Tumors in den Glaskörper oder die Augenhöhle, Tumorwachstum in die Aderhaut oder den Sehnerv). Das Metastasierungsrisiko steigt auf 78 %, wenn sich der Tumor in die Augenhöhle ausbreitet. Natürlich ist auch die erbliche Belastung ein Risikofaktor. Die standardisierten Mortalitätsraten für Retinoblastom in seinen erblichen Formen sind in den letzten Jahren von 2,9 auf 9 gestiegen, während bei sporadischen Fällen von Retinoblastom ein Rückgang von 1,9 auf 1,0 beobachtet wurde.

Um frühzeitige Tumorrezidive nach Enukleation des Augapfels oder das Auftreten eines Tumors im Partnerauge zu erkennen, ist eine Kontrolluntersuchung des Kindes obligatorisch. Bei einseitigem Retinoblastom sollte sie 2 Jahre lang alle 3 Monate, bei beidseitigem Retinoblastom 3 Jahre lang durchgeführt werden. Bei Kindern über 12 Monate nach Behandlungsende ist es ratsam, einmal jährlich eine CT-Untersuchung des Kopfes durchzuführen, um den Zustand der Weichteile der Augenhöhlen zu überwachen und Tumormetastasen im Gehirn auszuschließen. Geheilte Kinder sollten lebenslang unter ärztlicher Beobachtung stehen.