Impfung gegen Rotavirus-Infektion

Das humane Rotavirus gehört zur Familie der RNA-Viren und infiziert Tiere. Die in Europa am häufigsten zirkulierenden Rotavirus-Serotypen sind G1P (50–75 %), G4P (5–50 %), G3P und G2P (1–25 %). In den letzten Jahren ist der Serotyp G9P (9–39 %) immer häufiger geworden. In Afrika sind die häufigsten Serotypen P.

Eine Rotavirusinfektion ist die häufigste Ursache für akute Gastroenteritis; bis zum fünften Lebensjahr haben fast alle Kinder sie bereits durchgemacht, meist zweimal. Epidemien treten im Winter und Frühjahr auf. Starker wässriger Durchfall, Erbrechen und Fieber führen zu Dehydratation, die eine Rehydratation, oft intravenös, erforderlich macht. Weltweit sterben jährlich über 600.000 Kinder an Rotaviren, vor allem in Entwicklungsländern.

Schätzungsweise verursacht Rotaviren in der EU jährlich 2,8 Millionen Fälle (1:7 Kinder) von Gastroenteritis mit 87.000 Krankenhausaufenthalten (1:54 Kinder). In den USA verursachen Rotaviren 31-50 % aller Durchfallerkrankungen bei Kindern unter 5 Jahren, in Europa 50-65 %, und im Winter steigt ihr Anteil auf 80 %. Die Zahl der Arztbesuche wegen Rotavirus-Gastroenteritis kann 40-50 pro 1000 Kinder unter 5 Jahren erreichen, die Zahl der Besuche in der Notaufnahme von Krankenhäusern 15-26 pro 1000, die Zahl der Krankenhausaufenthalte 3-12 pro 1000.

Auch in Russland stellt das Rotavirus trotz unvollständiger Registrierung ein ernstes Problem dar. In Regionen, in denen die Diagnostik der Rotavirus-Gastroenteritis gut etabliert ist, liegt die Inzidenz bei Kindern unter 2 Jahren bei über 2.500 pro 100.000 und erreicht bei Ausbrüchen 8.000 bis 9.000. Bei hospitalisierten Kindern mit Durchfall machen Rotavirus-Erkrankungen während der Saison 70-80 % aus.

Von allen Ursachen für im Krankenhaus erworbenen Durchfall machen Viren 91–94 % aus, darunter liegt der Anteil der Rotaviren laut verschiedenen Quellen bei 31–87 %. In europäischen Ländern sind 5–27 % aller hospitalisierten Kleinkinder und insbesondere Säuglinge mit einer Rotavirus-Gastroenteritis infiziert. Aufgrund der hohen Ansteckungsgefahr des Rotavirus wird ein erheblicher Anteil der Patienten mit hohem Fieber in Allgemeinabteilungen hospitalisiert, während der Durchfall erst später einsetzt. 5–7 % der hospitalisierten Kinder sind asymptomatisch. Unter diesen Bedingungen sind selbst sehr strenge Hygienemaßnahmen (Händewaschen nach Patientenkontakt) nicht immer wirksam.

Wirksamkeit des Rotavirus-Impfstoffs

Rotarix verursacht bei >80 % der Geimpften eine Serokonversion. Die Ausscheidung des Impfvirus mit dem Stuhl erreicht in der zweiten Woche ihren Höhepunkt und endet rasch (bis zum 30. Tag haben nur 10–20 % der Geimpften das Virus ausgeschieden). Die Schutzwirkung ist bereits nach der ersten Dosis (meist typspezifisch), nach der zweiten Dosis (heterotypisch) erkennbar.

Die Wirksamkeit von Rotarix über zwei Saisons gegen schwerere Formen der Rotavirusinfektion betrug 83 %, gegen alle Formen 60–70 %; (88–92 % gegen Erkrankungen der Serotypen Gl, G3 und G9, 72 % für den Serotyp G2P). Die Inzidenz schwerer Gastroenteritis jeglicher Ätiologie sank um 40 %, was auf eine hemmende Wirkung des Impfvirus auf die Replikation anderer Darmviren hindeuten könnte. In Europa zeigte Rotarix im ersten Jahr eine Wirksamkeit von 96–100 % gegen Fälle, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten, und im zweiten Jahr von 83 %.

Rotarix ist mit der gleichzeitigen Verabreichung aller inaktivierten Impfstoffe, einschließlich Konjugatimpfstoffen, kompatibel.

RotaTeq bewirkt bei über 95 % der Geimpften einen mehr als dreifachen Anstieg des Antikörpertiters, senkt das Risiko einer Rotavirus-Gastroenteritis im ersten Jahr um 74 % und das Risiko einer schweren Rotavirus-Gastroenteritis im ersten Jahr um 98 %, im zweiten um 88 %. Das Risiko eines Krankenhausaufenthalts sank um 96 %, die Besuche in der Notaufnahme um 94 %, die Arztbesuche um 86 % und die Zahl der Arbeitsunfähigkeitstage um 87 %. Die Wirkung von RotaTeq zeigt sich in Bezug auf die Serotypen G1 (95 %), G3 (93 %), G4 (89 %) und G9 (100 %). Der RotaTeq-Impfstoff ist bei Frühgeborenen in stabilem Zustand wirksam. Eine Impfung ist auch für Kinder möglich, in deren Familien Patienten mit Immunschwäche, einschließlich AIDS, leben.

Vorläufige Ergebnisse der Massenanwendung dieses Impfstoffs in den USA zeigten, dass die Rotavirus-Infektionsaktivität in den Jahren 2007-2008 2-4 Monate später begann als vor der Impfung (November - Ende Februar), und der Höhepunkt der Morbidität (durch Rotavirus-Isolation) trat im April statt im März auf und verlief deutlich flacher (17,8 % statt 30,6-45,5 % in den Jahren vor der Impfung). Die Rotavirus-Isolation bei Kindern unter 3 Jahren mit Durchfall sank von 54 auf 6 %.

Impfstoffe gegen Rotavirus-Infektion

Die Schwierigkeit, einen Impfstoff gegen Rotavirusinfektionen zu entwickeln, deren Erreger viele Serotypen aufweisen, wurde durch die Beobachtung überwunden, dass zwei Rotavirusinfektionen eines Kindes – meist in frühem Alter – es gegen Infektionen mit Rotaviren jeden Serotyps immun machen. Folglich wirken zwei Dosen des Impfstoffs, selbst wenn er aus einem einzigen Rotavirus-Serotyp hergestellt wird, immunisierend gegen jedes Rotavirus.

Die Fähigkeit von Rotaviren, genetisches Material zu rekombinieren, wurde zur Herstellung von Impfstoffen genutzt. Die ersten Versuche mit einem Impfstoff auf Basis des Rotavirus von Rhesusaffen verliefen erfolglos: 1998 starteten in den USA Massenimpfungen von Kindern mit einem solchen Impfstoff – Rotashield. Die Anwendung dieses Impfstoffs ging jedoch mit dem Auftreten von Darminvaginationen mit einer Häufigkeit von etwa 1:10.000 Dosen (insgesamt etwa 100 Fälle) einher, was natürlich zu einem Absetzen der Anwendung führte. Dieses erfolglose Experiment zeigte, wie wichtig eine sorgfältige Überwachung der Invaginationshäufigkeit bei der Anwendung jedes Rotavirus-Impfstoffs ist.

In Russland werden derzeit zwei Impfstoffe zugelassen.

Der Rotarix-Impfstoff, der in über 125 Ländern weltweit, darunter den USA, zugelassen ist, wurde in Russland getestet und soll 2009 in Russland registriert werden. Der RotaTeq-Impfstoff wurde im Februar 2006 in den USA in den Impfstoffkalender aufgenommen, wird seit 2007 in Europa verwendet und wurde in Russland zur Registrierung eingereicht.

Rotavirus-Impfstoffe in Russland registriert

Impfstoff	Verbindung
Rotarix – orales, lebendes, monovalentes Arzneimittel – GlaxoSmithKline, England	Hergestellt auf Basis des abgeschwächten humanen Rotavirusstamms RIX4414 (Serotyp GlPal); erhältlich als trockenes weißes Pulver und Lösungsmittel (trübe Flüssigkeit mit weißem Sediment). 1 Dosis (1 ml) enthält mindestens 10 6,0 CCID50 Rotavirus. Zweimalige Verabreichung. 2 Jahre bei 2–8 °C lagerfähig.
RotaTeq® – oraler 5-valenter reassortanter Lebendimpfstoff – Merck Sharp & Dohme, Niederlande	Enthält 5 Reassortantenviren, die auf menschlichen und bovinen (nicht pathogenen) Stämmen basieren. 4 Reassortanten tragen auf der Außenhülle die Oberflächenproteine VP7 der Serotypen G1, G2, G3, G4 menschlicher Rotavirusstämme und VP4 des Serotyps P7 des bovinen Stammes, die 5. Reassortante das Protein P1A des menschlichen und das Protein G6 des bovinen Elternstamms. Die Verabreichung erfolgt dreimal.

Auf der Grundlage von Beweisen empfiehlt eine Gruppe europäischer Experten für Infektionskrankheiten und Gastroenterologie:

1. Durchführung einer Massenimpfung gesunder Kinder in allen europäischen Ländern mit den vorhandenen Impfstoffen Rotarix und RotaTeq
2. Beide Impfstoffe können in den nationalen Impfplänen aufgeführt werden, um sie gleichzeitig oder zu einem anderen Zeitpunkt als mit anderen Impfstoffen zu verabreichen.
3. Es sollte eine kontinuierliche Überwachung nach der Zulassung hinsichtlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse eingeführt werden.
4. Die Impfung von Frühgeborenen, unterernährten Kindern und HIV-infizierten Kindern kann nach Ermessen des behandelnden Arztes nach dem gleichen Schema wie bei gesunden Kindern durchgeführt werden.

Zeitpunkt, Dosis und Art der Verabreichung des Rotavirus-Impfstoffs

Angesichts der erhöhten Intussuszeptionsrate bei Kindern über 6 Monaten und der negativen Erfahrungen mit dem Rotashield-Impfstoff werden neue Impfstoffe ab einem Alter von 6 Wochen in Abständen von 4–6 Wochen verabreicht. Die zweite Dosis Rotarix sollte vorzugsweise vor dem Alter von 16 Wochen, spätestens jedoch nach 24 Wochen, verabreicht werden. Die erste Dosis RotaTeq wird zwischen der 6. und 12. Woche verabreicht, sodass die Impfung nach 32 Wochen abgeschlossen ist (eine Impfung zu einem späteren Zeitpunkt wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen).

Reaktogenität und Kontraindikationen für die Verabreichung des Rotavirus-Impfstoffs

Die Reaktogenität beider Impfstoffe ist gering. Die Häufigkeit von Temperaturreaktionen, Erbrechen, Reizbarkeit, Durchfall und Appetitlosigkeit bei den Geimpften (sowohl Mono- als auch kombiniert mit anderen Kalenderimpfstoffen) unterscheidet sich nicht signifikant von der Placebogruppe. Die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei Kindern, die RotaTeq erhielten, war geringer als in der Placebogruppe.

Es ist sehr wichtig, dass die Häufigkeit von Invaginationen bei Geimpften nicht nur nicht zunimmt, sondern sogar abnimmt: Die OR für Rotarix betrug nach der 1. Dosis 0,5 und nach der 2. Dosis 0,99, pro 10.000 Geimpfte sinkt sie also um 0,32 Fälle. Die gleichen Ergebnisse wurden mit dem RotaTeq-Impfstoff erzielt: Pro 68.000 Geimpften gab es 12 Fälle von Invagination, in einer ähnlich großen Placebogruppe 18 Fälle. Die schützende Wirkung der Impfung gegen Invagination kann mit der Unterdrückung der Replikation von mit Invagination assoziierten Viren, insbesondere Adenoviren, durch den Impfstoff zusammenhängen.

RotaTeq und Rotarix sind kontraindiziert bei Kindern mit Überempfindlichkeit gegen Impfstoffbestandteile oder bei Kindern, die auf eine frühere Dosis reagiert haben, sowie bei Kindern mit gastrointestinalen Missbildungen, Intussuszeption und Immundefekten. Bei Kindern mit schweren Erkrankungen, Darmbeschwerden und Erbrechen wird die Impfung verschoben; leichte Erkrankungen stellen keine Kontraindikation dar.