Diagnose des Syndroms der ektopischen ACTH-Produktion

Das Vorliegen eines ektopischen ACTH-Produktionssyndroms kann durch eine rasche Zunahme der Muskelschwäche und eine eigentümliche Hyperpigmentierung bei Patienten vermutet werden. Das Syndrom entwickelt sich am häufigsten zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr und tritt bei Männern und Frauen gleich häufig auf, während das Itsenko-Cushing-Syndrom zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr beginnt und bei Frauen dreimal häufiger auftritt als bei Männern. In den meisten Fällen erkranken Frauen nach der Geburt. Das ektopische ACTH-Produktionssyndrom, verursacht durch ein Knochenzellkarzinom, tritt dagegen häufiger bei jungen männlichen Rauchern auf. Bei Kindern und älteren Menschen wird das ektopische ACTH-Syndrom selten beobachtet.

Ein seltener Fall eines ektopischen adrenocorticotropen Hormonproduktionssyndroms, verursacht durch ein Nephroblastom, wurde bei einem 5-jährigen japanischen Mädchen beschrieben. Innerhalb von 2 Monaten entwickelte das Kind eine cushingoide Adipositas, ein rundes Gesicht, eine Verdunkelung der Haut und eine altersentsprechende sexuelle Entwicklung. Der Blutdruck stieg auf 190/130 mmHg, der Plasmakaliumgehalt betrug 3,9 mmol/l. Im täglichen Urin wurde ein signifikanter Anstieg von 17-OCS und 17-CS festgestellt. Die intravenöse Pyelographie zeigte eine abnorme Konfiguration der linken Niere, und die selektive Nierenarteriographie offenbarte eine Durchblutungsstörung im unteren Teil. Der Tumor, ein Nephroblastom, wurde operativ entfernt, Metastasen wurden nicht festgestellt. Der Tumor synthetisierte „großes“ ACTH, Beta-Lipotropin, Beta-Endorphin und Corticotropin-Releasing-ähnliche Aktivität. Nach der Entfernung des Nierentumors bildeten sich die Symptome des Hyperkortizismus zurück, und die Nebennierenfunktion normalisierte sich.

Die Diagnose des ektopischen ACTH-Produktionssyndroms besteht aus klinischen Manifestationen der Krankheit, der Bestimmung der Funktion des Hypothalamus-Nebennieren-Systems und der topischen Diagnostik des ektopischen Tumors.

Die für einen ektopischen Tumor typischen klinischen Merkmale des Hyperkortizismus sind das Fehlen von Fettleibigkeit, ausgeprägte Muskelschwäche, Hyperpigmentierung der Haut, Schwellungen im Gesicht, an den Gliedmaßen und Symptome einer Krebsvergiftung. Bei der Entwicklung eines ektopischen ACTH-Produktionssyndroms mit typischen Manifestationen des Hyperkortizismus entwickelt sich die Erkrankung über mehrere Monate und verläuft schwerwiegend. Bei manchen Patienten kann sich die Krankheit langsam entwickeln, wie bei hypophysärem Ursprung. Diese Varianten des klinischen Verlaufs des ektopischen ACTH-Sekretionssyndroms sind mit der Art der Sekretion von Neoplasmen verbunden, da ektopische Tumoren Formen von ACTH mit größerer und geringerer Aktivität als ACTH sezernieren können.

Die Nebennierenfunktion beim ektopischen adrenocorticotropen Hormonsekretionssyndrom ist durch einen signifikanten Anstieg des Harngehalts von 17-OCS und 17-KS, sehr hohe Plasmacortisolspiegel und eine erhöhte Cortisol- und Corticosteronsekretionsrate im Vergleich zu anderen Formen des Hyperkortizismus gekennzeichnet. Während beim Itsenko-Cushing-Syndrom die Cortisolsekretionsrate um 100 mg/Tag schwankt, beträgt sie bei ektopischen Tumoren 200–300 mg/Tag.

Der ACTH-Gehalt im Plasma ist ein wichtiger Indikator für die Diagnose eines ektopischen Syndroms. Sein Spiegel steigt üblicherweise von 100 auf 1000 pg/ml und höher an. Fast ein Drittel der Patienten mit ektopischem ACTH-Sekretionssyndrom weisen möglicherweise den gleichen Anstieg des Hormonspiegels auf wie bei der Itsenko-Cushing-Krankheit.

In diagnostischer Hinsicht sind beim Syndrom der ektopischen ACTH-Produktion der Anstieg des Corticotropingehalts über 200 pg/ml und die Ergebnisse der selektiven Bestimmung des Gehalts des adrenocorticotropen Hormons in verschiedenen Venen von Bedeutung. Eine wichtige Rolle bei der Diagnose des Syndroms der ektopischen ACTH-Produktion spielt das Verhältnis der durch Katheterisierung des Sinus temporalis inferior erhaltenen ACTH-Konzentration zum gleichzeitig bestimmten Hormonspiegel in der peripheren Vene. Dieser Indikator liegt bei ektopischen Tumoren bei 1,5 und darunter, während er bei der Itsenko-Cushing-Krankheit zwischen 2,2 und 16,7 schwankt. Die Autoren glauben, dass die Verwendung des im Sinus temporalis inferior erhaltenen ACTH-Indikators zuverlässiger ist als die Verwendung des in der Jugularvene erhaltenen ACTH-Indikators.

Zur topischen Diagnostik ektopischer Tumoren wird eine retrograde Katheterisierung der unteren und oberen Hohlvene durchgeführt und Blut getrennt aus der rechten und linken Nebenniere entnommen. Untersuchungen des ACTH-Gehalts in diesen Proben ermöglichen den Nachweis eines ektopischen Tumors.

Das ektopische ACTH-Syndrom, verursacht durch einen Tumor des Nebennierenmarks, wurde durch Bestimmung des ACTH-Gehalts im venösen Blut nachgewiesen, das durch retrograde Katheterisierung der unteren Hohlvene gewonnen wurde. Es zeigte sich, dass der Tumor ACTH und MSH sezerniert. Der ACTH-Spiegel in der Vene, die aus der rechten Nebenniere fließt, war höher als in der linken. Die Diagnose wurde gestellt: Tumor der rechten Nebenniere. Die histologische Untersuchung ergab ein vom Nebennierenmark ausgehendes Paragangliom und eine Hyperplasie der Nebennierenrinde. Die Lokalisierung des ektopischen ACTH-Sekretionssyndroms im Mediastinum, der Schilddrüse, der Bauchspeicheldrüse und anderen Organen ist durch Bestimmung von ACTH im Blut möglich, das durch Drainage des Lungen- und Milzvenensystems gewonnen wird. Bei ektopischen Tumoren mit Hyperkortizismus reagiert das Hypophysen-Nebennieren-System in der Regel nicht auf die Gabe von Dexamethason, Metopiron und Lysin-Vasopressin. Dies liegt daran, dass der Tumor autonom ACTH sezerniert, was wiederum die Hormonausschüttung der Nebennierenrinde stimuliert und deren Hyperplasie verursacht. Hypercortisolämie unterdrückt die Hypophysen-ACTH-Sekretion. Daher wird nach der Gabe von exogenen Kortikosteroiden (Dexamethason) und ACTH-Stimulatoren (Metopiron und Lysin-Vasopressin) die Sekretion des adrenocorticotropen Hormons bei den meisten Patienten mit ektopischem ACTH-Syndrom weder aktiviert noch gehemmt. Es gibt jedoch eine Reihe von Fällen, in denen es bei Patienten mit einem ektopischen Tumor möglich war, den ACTH-Spiegel im Blut und den 17-OCS-Spiegel im Urin durch intravenöse und orale Gabe hoher Dosen Dexamethason zu senken. Einige Patienten sprechen auf die Gabe von Metopiron an. Eine positive Reaktion auf Dexamethason und Metopiron wird beobachtet, wenn der ektopische Tumor Corticoliberin sezerniert. Dies lässt sich auf zwei Gründe zurückführen: die Erhaltung der Hypothalamus-Hypophysen-Beziehung und die Fähigkeit der primären Tumorzellen, auf Metopiron zu reagieren, d. h. auf eine Verringerung des Cortisolspiegels im Plasma.

Bei einem Patienten mit Dickdarmkrebs wurde die Produktion von Corticoliberin festgestellt, was wiederum die Kortikotrophe der Hypophyse stimulierte, wodurch die Fähigkeit der Hypophyse erhalten blieb, auf einen durch die Verabreichung von Metopiron verursachten Rückgang des Cortisolspiegels zu reagieren. Die Autoren schlagen auch eine zweite Erklärung für die positive Reaktion der Patienten auf dieses Medikament vor. Der von einem ektopischen Tumor produzierte Corticotropin-Releasing-Faktor stimuliert in diesem die Sekretion von ACTH, was eine Nebennierenhyperplasie verursacht. Hypercortisolämie unterdrückt die Hypothalamus-Hypophysen-Funktion vollständig. Deshalb tritt ein Anstieg von ACTH als Reaktion auf Metopiron nicht auf Ebene der Hypophyse auf, sondern im Tumor (in diesem Fall beim Dickdarmkrebs). Es wird ein hypothetisches Schema möglicher physiologischer Beziehungen in ektopischen Tumoren zwischen dem Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-System und dem Tumor, der CRH-ACTH produziert, vorgestellt. Unter diesen Bedingungen stimulieren Tumorhormone gleichzeitig die Funktion der Hypophyse und der Nebennieren im Körper des Patienten. Ihre Funktion wird somit durch eine duale Stimulation beeinflusst – Hypophysen- und Tumor-ACTH. Das Prinzip der „Rückkopplung“ zwischen Tumor und Nebennieren ist nicht ausgeschlossen. Die Schwierigkeit bei der Diagnose des Syndroms der ektopischen ACTH-Produktion liegt auch darin begründet, dass manche Tumoren durch eine periodische Sekretion von Corticotropin und Kortikosteroiden gekennzeichnet sind. Der Mechanismus dieses Phänomens ist noch nicht vollständig verstanden, aber es wird mit einer ungleichmäßigen Tumorentwicklung oder mit Blutungen in ektopischen Tumoren in Verbindung gebracht. Es gibt mehrere Fälle von periodischer Hormonsekretion durch Karzinoidzellen der Lunge, des Thymus und des Phäochromozytoms.

Es ist möglich, dass die in Tumoren mit ektopischer ACTH-Produktion beobachtete Zyklizität der Sekretion die Ergebnisse von Tests mit Dexamethason und Metopiron beeinflusst. Daher ist die Interpretation der erhaltenen Daten manchmal schwierig, beispielsweise im Falle eines paradoxen Anstiegs der Kortikosteroide bei der Verschreibung von Dexamethason.

Die topische Diagnostik ektopischer Tumoren ist kompliziert. Neben der selektiven Bestimmung von ACTH werden hierfür verschiedene Röntgenuntersuchungsmethoden und die Computertomographie eingesetzt. Die Suche sollte mit der Untersuchung des Brustkorbs beginnen, da dort ektopische Tumoren am häufigsten vorkommen. Die tomographische Untersuchung der Lunge dient der Bestimmung der Hauptgruppe der Tumoren des Brustkorbs (Lunge und Bronchien). Oft sind die Herde des Haferzellkarzinoms in diesem Organ sehr klein und werden schlecht und spät diagnostiziert, oft nach Entfernung der Nebennieren, 3-4 Jahre nach Ausbruch des Syndroms. Mediastinale Tumoren (Thymome, Chemodektome) sind in der Regel auf seitlichen Röntgenaufnahmen sichtbar oder werden durch Computertomographie erkannt. Schilddrüsentumoren werden durch Scannen mit ¹³¹ I oder Technetium als „kalte“ Bereiche erkannt. Bei der Hälfte der im Brustkorb lokalisierten Tumoren wird ein haferzelliger Lungenkrebs festgestellt, am zweithäufigsten sind Tumoren des Thymus, dann kommt ein Bronchialkarzinoid vor.

Diagnose und Behandlung von Patienten mit ektopischem ACTH-Syndrom, verursacht durch einen Pankreastumor, sind schwierig. Der Tumor ist oft ein Zufallsbefund. Die Krankheitssymptome weisen eine Reihe von Merkmalen auf. So entwickelte ein Patient mit Itsenko-Cushing-Syndrom und Pankreaskarzinoid mit multiplen Metastasen über mehrere Monate ausgeprägte Symptome eines Hyperkortizismus, der sich unter anderem in hypokaliämischer Alkalose, Hyperpigmentierung der Haut und fortschreitender Muskelschwäche äußerte. Ein starker Abfall des Kaliumgehalts im Blutserum lässt sich durch die hohe Sekretion von Cortisol (zehnmal höher als bei Gesunden) und Corticosteron (viermal höher als normal) erklären.

Differentialdiagnostik des ektopischen ACTH-Produktionssyndroms. Die klinischen Manifestationen des Hyperkortizismus ähneln sich bei verschiedenen Ätiologien der Erkrankung – Itsenko-Cushing-Syndrom, Nebennierentumor – Glukosterom und ektopisches ACTH-Produktionssyndrom. Nach 45 Jahren kann eine andere Ursache des Hyperkortizismus vermutet werden als das Itsenko-Cushing-Syndrom. Starke Pigmentierung und ausgeprägte Hypokaliämie entsprechen fast immer dem Syndrom der ektopischen ACTH-Produktion, obwohl bei 10 % der Patienten auch beim Itsenko-Cushing-Syndrom eine Hyperpigmentierung auftritt. Bei Patienten mit Nebennierenrindentumor tritt sie nie auf. Schwere Hypokaliämie kann sowohl beim Itsenko-Cushing-Syndrom als auch bei Glukosteromen bei schwer erkrankten Patienten auftreten.

Differentialdiagnostische Kriterien für Hyperkortizismus

Indikatoren	Itsenko-Cushing-Krankheit	Kortikosterom	Ektopisches ACTH-Produktionssyndrom
Klinische Manifestationen von Hyperkortizismus	Ausgedrückt	Ausgedrückt	Kann nicht vollständig ausgedrückt werden
Alter der Patienten	20-40 Jahre	20-50 Jahre	40-70 Jahre
Melasma	Schwach ausgeprägt, selten	Abwesend	Intensiv
Plasmakalium	Normal oder niedrig	Normal oder niedrig	Deutlich reduziert
ACTH im Plasma	Bis zu 200 pg/ml	Nicht definiert	100-1000 pg/ml
Plasma-Cortisol	Erhöht um das 2-3-fache	Erhöht um das 2-3-fache	Erhöht um das 3- bis 5-fache
17-OCS im Urin	Erhöht um das 2-3-fache	Erhöht um das 2-3-fache	Erhöht um das 3- bis 5-fache
Reaktion auf Dexamethason	Positiv oder negativ	Negativ	Positiv oder negativ
Reaktion auf Metopyron	Positiv oder negativ	Negativ	Positiv oder negativ

Ein genaueres diagnostisches Kriterium ist die Bestimmung von ACTH im Plasma. Beim Itsenko-Cushing-Syndrom ist der Hormonspiegel häufig nachmittags und nachts erhöht und steigt in der Regel nicht über 200 pg/ml. Bei Patienten mit Nebennierenrindentumoren wird ACTH entweder nicht nachgewiesen oder bleibt im Normbereich. Beim Syndrom der ektopischen ACTH-Produktion liegen die adrenocorticotropen Hormonspiegel bei den meisten Patienten über 200 pg/ml. Beim Itsenko-Cushing-Syndrom wird ein signifikanter Anstieg von ACTH in der Jugularvene und im Schläfenhöhlensinus festgestellt, während bei ektopischen Tumoren der Nachweis einer hohen ACTH-Konzentration in der Vene von der Lokalisation des Tumors abhängt.

Der Cortisolgehalt im Plasma und Urin sowie der 17-OCS-Gehalt im Urin sind bei der Itsenko-Cushing-Krankheit und bei Glukosteromen gleichermaßen erhöht und bei Patienten mit ektopischem ACTH-Produktionssyndrom signifikant erhöht. Tests mit Dexamethason und Metopiron sind für die Differentialdiagnose von großer Bedeutung.

Bei den meisten Patienten mit Itsenko-Cushing-Syndrom sinkt der 17-OCS-Spiegel im täglichen Urin um mehr als 50 %, wenn 2 mg Dexamethason 4-mal täglich über 2 Tage verschrieben werden. Bei 10 % der Patienten wird eine solche Reaktion jedoch nicht beobachtet. Bei Glukosteromen nimmt der 17-OCS-Gehalt nach der Einführung von Dexamethason nicht ab. Bei Patienten mit dem Syndrom der ektopischen ACTH-Produktion ist die Reaktion auf Dexamethason wie bei Tumoren der Nebennierenrinde negativ, bei einigen kann sie jedoch positiv sein. Die Reaktion auf Metopiron ist bei den meisten Patienten mit Itsenko-Cushing-Syndrom positiv, bei 13 % der Patienten kann sie jedoch negativ sein. Bei Glukosteromen - immer negativ, bei ektopischen Tumoren in der Regel negativ, bei einigen Patienten kann sie jedoch positiv sein.

Die Ursache des Hyperkortizismus ist nicht in allen Fällen leicht zu finden. Beispielsweise ist es sehr schwierig, zwischen Hypophysenkarzinom und ektopischem ACTH-Syndrom zu unterscheiden. JD Fachinie et al. beobachteten einen Patienten mit einem bösartigen Hypophysentumor, jedoch mit klinischen und Labordaten wie beim ektopischen ACTH-Syndrom. Bei einem Mann mittleren Alters wurden vor dem Hintergrund von Gewichtsverlust erhöhter Blutdruck, generalisiertes Melasma, hypokaliämische Alkalose, Hyperglykämie, ein signifikanter Anstieg von freiem Cortisol im Urin und ACTH im Plasma festgestellt. Der Cortisolspiegel im Plasma und der 17-OCS-Spiegel im Urin stiegen paradoxerweise mit der Einführung von Dexamethason an und veränderten sich normal mit der Verschreibung von Metopiron. Der ACTH-Gehalt in der Jugularvene und der peripheren Vene war gleich. Pneumoenzephalographie und Karotisangiographie zeigten einen Tumor der Sella turcica mit suprasellärem Wachstum. Die histologische Untersuchung des entfernten Tumors ergab ein degranuliertes basophiles Adenom der Hypophyse mit einem zytologischen Bild eines Karzinoms. Somit wurde in diesem Fall die Itsenko-Cushing-Krankheit durch einen bösartigen Tumor der Hypophyse verursacht.

Die Symptome waren dieselben wie beim Syndrom der ektopischen ACTH-Produktion. Die Daten der Pneumoenzephalographie ermöglichten die korrekte Diagnose.

Die Abgrenzung des Glukosteroms zum Syndrom der ektopischen ACTH-Produktion ist nicht weniger schwierig. DE Schteingart et al. beschrieben einen 41-jährigen Patienten mit klinischen Merkmalen des Itsenko-Cushing-Syndroms. Ursache der Hypercortisolämie war ein ACTH-sekretierender Tumor des Nebennierenmarks. Der Nachweis hyperplastischer Nebennieren und die Bestimmung des ACTH-Gehalts in den aus den Nebennieren austretenden Venen ermöglichten die Bestimmung des Nebennierenmarktumors.

Die Differentialdiagnose zwischen Itsenko-Cushing-Syndrom, Glukosterom und ektopischem Tumor ist manchmal äußerst schwierig. Bei manchen Patienten kann sie erst Jahre nach einer Adrenalektomie gestellt werden. Bei allen Formen des Hyperkortizismus ist eine möglichst frühe Diagnose erforderlich, da Hyperkortisolämie eine große Gefahr für den Körper darstellt. Ein ektopischer Tumor ist durch einen malignen Verlauf und Metastasierung gekennzeichnet. Eine späte Diagnose des ektopischen ACTH-Syndroms schränkt die Behandlung ein.

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