Achondroplasie

Es gibt viele seltene angeborene Krankheiten, und eine davon ist eine Verletzung des Knochenwachstums - Achondroplasie, die zu einer ausgeprägten unverhältnismäßigen Kleinwuchsform führt.

Im Abschnitt über Entwicklungsanomalien von ICD-10 lautet der Code für diese Art der hereditären osteochondralen Dysplasie mit Defekten im Wachstum von Röhrenknochen und Wirbelsäule Q77.4 [1]

Epidemiologie

Die Statistiken verschiedener Studien zur Prävalenz der Achondroplasie sind nicht eindeutig. Einige argumentieren, dass diese Anomalie bei einem Neugeborenen von 10 Tausend auftritt, andere - bei einem von 26 bis 28 Tausend und noch anderen - bei 4 bis 15 Fällen pro 100 Tausend. [2]

Es gibt auch Informationen, dass die Inzidenz von Achondroplasie bei Kindern ein Fall bei Neugeborenen ist, wenn der Vater über 50 Jahre alt ist.

Ursachen achondroplasien

Die Ursache der Achondroplasie liegt in der Verletzung der Osteogenese, insbesondere einer der Arten der intrauterinen Ossifikation der Diaphyse der röhrenförmigen Knochen des Skeletts - der intrakartilaginären (endochondralen) Ossifikation, bei der es zu einer Modifikation des Knorpels in Knochengewebe kommt. Für Details siehe -  Entwicklung und Wachstum von Knochen

Eine Verletzung der Ossifikation langer Knochen, dh der fetalen Achondroplasie, tritt aufgrund von Mutationen im Gen der Membrantyrosinkinasen auf - dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3 auf Chromosom 4p16.3), der das Wachstum und die Differenzierung von Zellen beeinflusst. Das Vorhandensein von FGFR3-Mutationen ist mit genetischer Instabilität und Veränderungen der Chromosomenzahl (Aneuploidie) verbunden.

Das Kind erhält Achondroplasie als autosomal dominantes Merkmal, dh es erhält eine Kopie des mutierten Gens (das dominant ist) und ein normales Gen auf einem Paar nichtgeschlechtlicher (autosomaler) Chromosomen. Somit ist die Art der Vererbung dieses Defekts autosomal dominant, und die Anomalie kann sich bei 50% der Nachkommen manifestieren, wenn die Kombination von Allelen eines bestimmten Gens (Genotyp) gekreuzt wird.

Darüber hinaus können Mutationen sporadisch auftreten, und wie die Praxis zeigt, werden in 80% der Fälle Kinder mit Achondroplasie von Eltern normaler Größe geboren.

Risikofaktoren

Die Hauptrisikofaktoren für die Geburt von Kindern mit Achondroplasie sind erblich bedingt. Wenn einer der Elternteile diesen Defekt hat, wird die Wahrscheinlichkeit, ein krankes Kind zu bekommen, auf 50% geschätzt; in Gegenwart dieser Anomalie bei beiden Elternteilen - ebenfalls 50%, jedoch mit einem 25% igen Risiko für homozygote Achondroplasie, die vor der Geburt oder in der frühen Kindheit zum Tod führt.

Mit dem Alter des Vaters (näher an 40 Jahren und älter) steigt das Risiko einer neuen Mutation (De-novo-Mutation) des FGFR3-Gens.

Pathogenese

Experten erklären die Pathogenese der Achondroplasie und betonen die Bedeutung der Transmembranprotein-Tyrosin-Proteinkinase (kodiert durch das FGFR3-Gen) für die Regulation der Teilung, Differenzierung und Apoptose von Zellen im Knorpelgewebe von Wachstumsplatten - Chondrozyten sowie der Normalen Entwicklung des Skeletts - Osteogenese und Knochenmineralisierung.

Während der Embryonalentwicklung werden in Gegenwart einer Genmutation die Rezeptoren des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 3 aktiver. Die Stärkung ihrer Funktionen stört die Übertragung zellulärer Signale und die Wechselwirkung des extrazellulären Teils dieses Proteins mit Polypeptid-Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF). Infolgedessen tritt ein Versagen auf: Das Stadium der Proliferation von Knorpelgewebezellen wird kürzer und ihre Differenzierung beginnt früher als die vorgeschriebene Zeit. All dies führt zu einer unsachgemäßen Bildung und Verschmelzung der Schädelknochen und einer Skelettdysplasie - eine Abnahme der langen Knochen, die von ausgeprägter Kleinwuchsform oder Zwergwuchs begleitet wird.

Und zwei Drittel der Fälle von Zwergwuchs sind genau mit Achondroplasie verbunden.

Symptome achondroplasien

Anormales Knochenwachstum verursacht klinische Symptome einer Achondroplasie wie:

• ausgeprägte Kleinwuchsform (unverhältnismäßiger Zwergwuchs) mit einer durchschnittlichen Erwachsenengröße von 123-134 cm; 
• Verkürzung der proximalen unteren und oberen Extremitäten bei relativ normaler Rumpfgröße;
• verkürzte Finger und Zehen;
• vergrößerter Kopf (Makro oder Megalozephalie); [3]
• spezifische Gesichtszüge in Form einer hervorstehenden Stirn und Hypoplasie des mittleren Teils des Gesichts - ein niedergedrückter Nasenrücken.
• schmaler kraniozervikaler Übergang. Einige Babys mit Achondroplasie sterben im ersten Lebensjahr an Komplikationen im Zusammenhang mit dem kraniozervikalen Übergang. Bevölkerungsstudien zeigen, dass dieses übermäßige Todesrisiko ohne Bewertung und Intervention bis zu 7,5% betragen kann. [4]
• Eine Mittelohrfunktionsstörung ist häufig ein Problem [5]und kann, wenn sie nicht richtig behandelt wird, zu einem leitenden Hörverlust führen, dessen Schweregrad ausreicht, um die Sprachentwicklung zu beeinträchtigen. Mehr als die Hälfte der Kinder benötigt einen Druckausgleichsschlauch. [6] Insgesamt haben etwa 40% der Menschen mit Achondroplasie einen funktionell signifikanten Hörverlust. Die Entwicklung der Ausdruckssprache wird häufig verzögert, obwohl die Stärke des Zusammenhangs zwischen Hörverlust und Ausdruckssprachproblemen fraglich ist.
• Eine Krümmung der Beine ist bei Patienten mit Achondroplasie sehr häufig. Mehr als 90% der unbehandelten Erwachsenen haben einen gewissen Grad an Verbeugung. [7] Anbetung ist eigentlich eine komplexe Deformität, die aus einer Kombination von seitlicher Neigung, innerer Tibiatorsion und dynamischer Knieinstabilität resultiert. [8]

Säuglinge mit Achondroplasie sind durch Muskelhypotonie gekennzeichnet, wodurch sie später beginnen, Bewegungs- und Gehfähigkeiten zu erlernen. Intelligenz und kognitive Fähigkeiten sind von dieser Entwicklungsstörung nicht betroffen. [9], [10]

Folgen und Komplikationen

Für diese Art der erblichen osteochondralen Dysplasie sind folgende Komplikationen und Folgen charakteristisch:

• wiederkehrende Ohrenentzündungen;
• obstruktive Schlafapnoe;
• Hydrozephalus;
• Malokklusion und verdrehte Zähne:
• Deformität der Beine (Varus oder Valgus) mit Gangänderung;
• hypertrophierte  Lordose der Lendenwirbelsäule  oder ihrer Krümmung (thorakolumbale Kyphose oder lumbale Skoliose) - mit Rückenschmerzen beim Gehen;
• Gelenkschmerzen (aufgrund falscher Platzierung der Knochen oder Kompression der Nervenwurzeln);
• Stenose der Wirbelsäule und Kompression des Rückenmarks; Die häufigste medizinische Beschwerde im Erwachsenenalter ist die symptomatische Stenose der Wirbelsäule mit L1-L4. Die Symptome reichen von intermittierenden, reversiblen, durch körperliche Betätigung verursachten Claudicatio bis hin zu schweren, irreversiblen Beeinträchtigungen der Beinfunktion und der Harnkontinenz. [11] Lahmheit und Stenose können sowohl sensorische (Taubheitsgefühl, Schmerzen, Schweregefühl) als auch Bewegungssymptome (Schwäche, Stolpern, eingeschränkte Ausdauer beim Gehen) verursachen. Gefäßlahmheit resultiert aus der Schwellung der Blutgefäße nach Stehen und Gehen und ist in Ruhe vollständig reversibel. Die Stenose der Wirbelsäule ist eine tatsächliche Läsion des Rückenmarks oder der Nervenwurzel durch den stenotischen Knochen des Spinalkanals, und die Symptome sind irreversibel. Symptome, die an einem bestimmten Dermatom lokalisiert sind, können aus einer Stenose bestimmter Nervenwurzelöffnungen resultieren.
• Reduktion der Brustregion mit Einschränkung des Lungenwachstums und Abnahme ihrer Funktion (in Form von schwerer Atemnot). Im Säuglingsalter hat eine kleine Gruppe von Menschen mit Achondroplasie restriktive Lungenprobleme. Kleine Brüste und eine erhöhte Compliance der Brust führen zusammen zu einem verringerten Lungenvolumen und einer restriktiven Lungenerkrankung  [12]

Andere orthopädische Probleme

• Schwäche der Gelenke. Die meisten Gelenke sind in der Kindheit hypermobil. Im Allgemeinen hat dies nur geringe Auswirkungen, mit Ausnahme der Knieinstabilität bei einigen Menschen.
• Discoid lateraler Meniskus. Diese neu identifizierte strukturelle Abnormalität kann bei einigen Menschen zu chronischen Knieschmerzen führen. [13]
• Arthritis. Die konstitutive Aktivierung von FGFR-3 wie bei der Achondroplasie kann vor der Entwicklung von Arthritis schützen. [14]
• Acanthosis nigricans tritt bei etwa 10% der Menschen mit Achondroplasie auf. [15]In dieser Population spiegelt dies keine Hyperinsulinämie oder maligne Neubildung wider.

Die homozygote Achondroplasie, die durch biallel pathogene Varianten des Nukleotids 1138 von FGFR3 verursacht wird, ist eine schwerwiegende Erkrankung mit radiologischen Veränderungen, die sich qualitativ von denen der Achondroplasie unterscheiden. Ein früher Tod tritt als Folge eines Atemversagens aufgrund einer kleinen Brust und neurologischer Defizite aufgrund einer zervikomedullären Stenose auf [Halle 1988].

Diagnose achondroplasien

Bei den meisten Patienten wird eine Achondroplasie anhand charakteristischer klinischer Symptome und radiologischer Befunde diagnostiziert. Bei Säuglingen oder ohne bestimmte Symptome werden Gentests - ein Karyotyp- Test - verwendet, um eine genaue Diagnose zu stellen  . [16]

Bei der Durchführung einer  pränatalen Diagnostik unter  Verwendung der Molekulargenetik können Tests am Fruchtwasser (Fruchtwasser) oder an der Chorionzottenprobe durchgeführt werden.

Anzeichen einer Achondroplasie im  fetalen Ultraschall  - Verkürzung der Gliedmaßen und typische Gesichtszüge - werden nach 22 Schwangerschaftswochen sichtbar.

Die instrumentelle Diagnostik umfasst auch eine Röntgenaufnahme des Skeletts oder  Ultraschall von Knochen . Die Radiographie bestätigt die Diagnose anhand von Daten wie einem großen Schädel mit einem schmalen Foramen occipitalis und einer relativ kleinen Basis. Kurze röhrenförmige Knochen und verkürzte Rippen; kurze und abgeflachte Wirbelkörper; verengter Wirbelkanal, reduzierte Größe der Beckenflügel.

Differenzialdiagnose

Differentialdiagnose mit  Hypophysen-Zwergwuchs (Zwergwuchs) , angeborener spondyloepiphysärer und diastrophischer Dysplasie, Hypochondroplasie, Shereshevsky-Turner- und Noonan-Syndrom, Pseudoachondroplasie ist erforderlich. Der Unterschied zwischen Pseudoachondroplasie und Achondroplasie besteht also darin, dass bei Patienten mit Zwergwuchs mit Pseudoachondroplasie die Größe des Kopfes und die Gesichtszüge normal sind.

Behandlung achondroplasien

Empfehlungen zur Überwachung der Gesundheit von Kindern mit Achondroplasie wurden vom Genetics Committee der American Academy of Pediatrics abgegeben. Diese Empfehlungen dienen als Leitfaden und ersetzen nicht die individuelle Entscheidungsfindung. Eine aktuelle Überprüfung [Pauli & Botto 2020] enthält auch Leitlinien aus einem Leitfaden. Es gibt spezialisierte Kliniken zur Behandlung von Skelettdysplasie; Ihre Empfehlungen können geringfügig von diesen allgemeinen Empfehlungen abweichen.

Zu den Empfehlungen gehören (ohne darauf beschränkt zu sein) die folgenden.

Hydrocephalus. Wenn Anzeichen oder Symptome eines erhöhten Hirndrucks auftreten (z. B. Beschleunigtes Kopfwachstum, eine ständig prall gefüllte Fontanelle, eine merkliche Zunahme des Vorsprungs oberflächlicher Venen im Gesicht, Reizbarkeit, Erbrechen, Sehstörungen, Kopfschmerzen), eine Überweisung an a Neurochirurg ist notwendig.

Die angenommene Ätiologie des Hydrozephalus bei Achondroplasie ist ein erhöhter intrakranieller Venendruck aufgrund einer Stenose des Foramen jugularis. Daher war der ventrikuloperitoneale Shunt die Standardbehandlung. Eine endoskopische dritte Ventrikulostomie kann jedoch bei einigen Menschen von Vorteil sein,  [17]was impliziert, dass andere Mechanismen, wie die Blockierung der ventrikulären Auslässe aufgrund einer kraniozervikalen Stenose, von Wert sein können. [18]

Verengung des kraniozervikalen Übergangs. Die besten Prädiktoren für die Notwendigkeit einer subokzipitalen Dekompression sind:

• Hyperreflexie oder Klonus der unteren Extremitäten
• Zentrale Hypopnoe in der Polysomnographie
• Verringerung der Größe des Foramen magnum, bestimmt durch Computertomographie des kraniozervikalen Übergangs und verglichen mit den Normen für Kinder mit Achondroplasie. [19]
• Anzeichen einer Kompression des Rückenmarks und / oder T 2 -gewichtete Signalanomalien; wurde kürzlich als ein weiterer Faktor vorgeschlagen, der bei der Entscheidung für eine Arbeit berücksichtigt werden sollte. 

Wenn es deutliche Anzeichen einer symptomatischen Kompression gibt, sollten Sie sich dringend an einen pädiatrischen Neurochirurgen wenden, um eine Dekompressionsoperation durchzuführen. [20]

Obstruktive Schlafapnoe. Die Behandlung kann Folgendes umfassen:

• Adenotonsillektomie
• Überdruck der Atemwege
• Tracheotomie in extremen Fällen
• Gewicht reduzieren

Diese Eingriffe können zu verbesserten Schlafstörungen und einer gewissen Verbesserung der neurologischen Funktion führen. [21]

In den seltenen Fällen, in denen die Obstruktion schwerwiegend genug ist, um eine Tracheotomie zu rechtfertigen, wurde eine Operation zum Vorrücken des Mittelgesichts durchgeführt, um die Obstruktion der oberen Atemwege zu lindern. [22]

Funktionsstörung des Mittelohrs. Falls erforderlich, sollte eine aggressive Behandlung häufiger Mittelohrentzündungen, anhaltender Flüssigkeit im Mittelohr und anschließendem Hörverlust durchgeführt werden. Langwirksame Schläuche werden empfohlen, da sie häufig bis zu einem Alter von sieben oder acht Jahren benötigt werden. [23]

Wenn in irgendeinem Alter Probleme auftreten, wird empfohlen, geeignete Behandlungsmethoden anzuwenden.

Geringe Statur. In einer Reihe von Studien wurde die Therapie mit Wachstumshormonen (GH) als mögliche Behandlung für kurze Achondroplasie bewertet. [24]

Im Allgemeinen zeigen diese und andere Serien eine anfängliche Beschleunigung des Wachstums, aber ihre Wirkung nimmt mit der Zeit ab.

Im Durchschnitt ist mit einer Zunahme der Körpergröße eines Erwachsenen um nur etwa 3 cm zu rechnen. 

Eine verlängerte Verlängerung der Gliedmaßen unter Verwendung verschiedener Techniken bleibt für einige eine Option. Sie können Ihre Körpergröße auf 30-35 cm erhöhen.  [25] Komplikationen sind häufig und können schwerwiegend sein.

Während einige befürworten, diese Verfahren bereits im Alter von sechs bis acht Jahren durchzuführen, befürworten viele Kinderärzte, klinische Genetiker und Ethiker, eine solche Operation zu verschieben, bis der Jugendliche an einer fundierten Entscheidung teilnehmen kann.

Zumindest in Nordamerika entscheidet sich nur ein kleiner Teil der Betroffenen für eine verlängerte Gliedmaßenverlängerung. Der medizinische Beirat von Little People of America hat eine Erklärung zur Verwendung einer verlängerten Gliedmaßenverlängerung veröffentlicht.

Fettleibigkeit. Maßnahmen zur Verhinderung von Fettleibigkeit sollten früh in der Kindheit beginnen. Standardbehandlungen gegen Fettleibigkeit sollten bei Menschen mit Achondroplasie wirksam sein, obwohl der Kalorienbedarf geringer ist. [26]

Zur Verfolgung des Fortschritts sollten für Achondroplasie spezifische Standardgewicht- und Höhengitter verwendet werden. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Kurven keine idealen Gewichts-für-Höhen-Kurven sind. Sie wurden aus Tausenden von Datenpunkten von Menschen mit Achondroplasie erhalten.

Für Kinder unter 16 Jahren wurden Standards für den Body Mass Index (BMI) entwickelt. [27]Der BMI ist für Erwachsene mit Achondroplasie nicht standardisiert. Ein Vergleich mit BMI-Kurven für die durchschnittliche Höhe führt zu falschen Ergebnissen. [28]

Verformung des Varus. Die jährliche orthopädische Nachsorge wird entweder von einem mit Achondroplasie vertrauten Anbieter oder einem orthopädischen Chirurgen empfohlen. Chirurgische Kriterien veröffentlicht. [29]

Das Vorhandensein einer fortschreitenden symptomatischen Biegung erfordert die Überweisung an einen Podologen. Die Deformität des Varus selbst ohne Symptome erfordert normalerweise keine chirurgische Korrektur. Es können verschiedene Interventionen ausgewählt werden (z. B. Geführtes Wachstum mit acht Platten, Valgusosteotomie und Derotationsosteotomie). Es gibt keine kontrollierten Studien, in denen das Ergebnis der Behandlungsoptionen verglichen wird.

Kyphose. Säuglinge mit Achondroplasie entwickeln häufig eine flexible Kyphose. Es ist ein Protokoll verfügbar, um die Entwicklung einer festen Winkelkyphose zu verhindern, einschließlich der Vermeidung von Kinderwagen, Schaukeln und Tragen mit flexiblem Rücken. Rat gegen das Sitzen ohne Unterstützung; Üben Sie immer Gegendruck aus, wenn Sie Ihr Baby halten.

• Die Kyphose bessert sich oder verschwindet bei den meisten Kindern nach Orthograde und Gehen. [30]
• Bei Kindern, die nach Erhöhung der Rumpfkraft und Beginn des Gehens keine spontane Remission haben, ist die Fixierung normalerweise ausreichend, um das Fortbestehen der thorakolumbalen Kyphose zu verhindern. [31]
• Wenn die schwere Kyphose anhält, kann eine Wirbelsäulenoperation erforderlich sein, um neurologische Komplikationen zu vermeiden. [32]

Stenose der Wirbelsäule. Wenn schwerwiegende Anzeichen und / oder Symptome einer Stenose der Wirbelsäule auftreten, ist eine dringende Überweisung an einen chirurgischen Spezialisten erforderlich.

Eine breite und breite Laminektomie wird normalerweise empfohlen. Die Relevanz des Verfahrens hängt von der Höhe (z. B. Brust oder Lendenwirbelsäule) und dem Grad der Stenose ab. Die Patienten hatten bessere Ergebnisse und eine verbesserte Funktion als zuvor nach Auftreten der Symptome [33]

Immunisierung. Nichts an Achondroplasie schließt alle Routineimpfungen aus. Angesichts des erhöhten Atemwegsrisikos sind DTaP-, Pneumokokken- und Influenza-Impfstoffe besonders wichtig.

Anpassungsbedürfnisse. Aufgrund des geringen Wachstums sind Umweltveränderungen erforderlich. In der Schule können dies Hocker, abgesenkte Lichtschalter, Toiletten mit angemessener Höhe oder andere Zugangsmöglichkeiten, untere Schreibtische und Beinstützen vor Stühlen sein. Alle Kinder sollten im Notfall das Gebäude alleine verlassen können. Kleine Hände und schwache Bänder können die Feinmotorik erschweren. Geeignete Anpassungen umfassen die Verwendung kleinerer Tastaturen, schwererer Schreibfedern und glatterer Schreibflächen. Die meisten Kinder müssen einen IEP oder 504 haben.

Pedalverlängerungen werden fast immer zum Fahren benötigt. Änderungen des Arbeitsbereichs wie untere Schreibtische, kleinere Tastaturen, Stufen und Zugang zur Toilette können ebenfalls erforderlich sein.

Sozialisation. Aufgrund der sehr auffälligen Kleinwuchsform im Zusammenhang mit Achondroplasie fällt es kranken Menschen und ihren Familien möglicherweise schwer, Kontakte zu knüpfen und sich an die Schule anzupassen.

Selbsthilfegruppen wie Little People of America, Inc. (LPA) können Familien dabei helfen, diese Probleme zu lösen, beispielsweise durch Peer-Support und Programme zur sozialen Sensibilisierung.

Informationen zu Beschäftigung, Bildung, Rechten von Menschen mit Behinderungen, Adoption von Kleinkindern, medizinischen Problemen, angemessener Kleidung, anpassungsfähigen Unterkünften und Elternschaft finden Sie im nationalen Newsletter, in Seminaren und Workshops.

Es gibt keine Medikamente sowie nichtmedizinische Mittel, die diese angeborene Fehlbildung heilen können.

Die am häufigsten verwendete physiotherapeutische Behandlung; Möglicherweise müssen auch Hydrozephalus (Bypass-Transplantation oder endoskopische Ventrikulostomie), Fettleibigkeit,  [34]Schlafapnoe,  [35]Mittelohrentzündung oder Stenose der Wirbelsäule behandelt werden.

In einigen Kliniken wird das Kind nach dem Alter von fünf bis sieben Jahren operativ behandelt: Verlängerung der Knochen des Unterschenkels, der Oberschenkel und sogar des Humerus oder Korrektur von Deformitäten - mit Operationen und speziellen orthopädischen Geräten - in drei bis vier Schritten mit eine Dauer von jeweils bis zu 6-12 Monaten...

Forschungsphasentherapie

Die Einführung eines natriuretischen Peptidanalogons vom C-Typ wird derzeit klinisch getestet. Frühe Ergebnisse zeigten, dass es gut vertragen wurde und bei Kindern mit Achondroplasie ( Versuchsstelle ) zu einem Anstieg der Wachstumsrate gegenüber dem Ausgangswert führte. [36]Das konjugierte C-Typ natriuretisches Peptid ist derzeit auch in klinischen Studien сайт испытаний(Teststelle )  [37]Andere Überlegungen schließen Tyrosinkinase-Hemmung [38], Meclizin [39]und löslichen rekombinanten humanen FGFR3 Decoy. [40]

Durchsuchen Sie clinicaltrials.gov im Register für klinische Studien in den USA und der EU in Europa nach Informationen zu klinischen Studien für eine Vielzahl von Krankheiten und Zuständen.

Verhütung

Die einzige vorbeugende Maßnahme ist die  pränatale Diagnose angeborener Erkrankungen . [41], [42]

Prognose

Wie lange leben Menschen mit Achondroplasie? Die durchschnittliche Lebenserwartung liegt um 10 Jahre niedriger.

Da pathologische Veränderungen im Knochengewebe und in den Gelenken zu einer Einschränkung der Selbstversorgung und Bewegung führen, erhalten Kinder mit dieser Diagnose den Status von behinderten Menschen. Langfristig haben die meisten Patienten eine normale Prognose, aber mit zunehmendem Alter besteht ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen. [43]