Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Hämophagozytische Lymphohistiozytose ist eine Gruppe von Krankheiten, die sich aus gewöhnlichen Makrophagen entwickeln, die durch einen schnellen, fatalen Verlauf gekennzeichnet sind; Die wichtigsten klinischen Symptome sind Fieber, massive Splenomegalie, Bi- oder Panzytopenie, Hypofibrinogenämie, Hypertriglyceridämie, Symptome einer ZNS-Schädigung. Es gibt zwei Gruppen von Lymphogystyocytosis - primär (Familie und sporadisch) mit autosomal-rezessiven Art der Vererbung und sekundäre, mit verschiedenen Infektionen, Immunschwächen, Autoimmun-und anderen Krankheiten verbunden. Die Internationale Gesellschaft für das Studium der Histiozyten-Gesellschaft (Histiocyte Society) klassifiziert primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose als eine Gruppe von Histiozytose aus Makrophagen-Zellen.

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Epidemiologie

Die primäre (familiäre und sporadische) hämophagozytische Lymphogystyocytose tritt in verschiedenen ethnischen Gruppen auf und ist auf der ganzen Welt verbreitet. Die Inzidenz der primären hämophagozytischen Lymphogystyocytose beträgt laut J.Henter etwa 1,2 pro 1.000.000 Kinder unter 15 Jahren oder 1 pro 50.000 Neugeborenen. Diese Indikatoren sind vergleichbar mit der Prävalenz bei Neugeborenen von Phenylketonurie oder Galaktosämie.

Das Verhältnis von erkrankten Jungen und Mädchen, die an primärer hämophagozytischer Lymphoghoystozytose leiden, ist annähernd gleich. Bei 56-80% der Kinder entwickelt sich die Krankheit im ersten Lebensjahr und bei einigen von ihnen wird bei der Geburt diagnostiziert, bei etwa 20% der Kinder treten die ersten klinischen Anzeichen der Krankheit nach 3 Lebensjahren auf. Es gibt Daten über das Debüt der Krankheit in einem späteren Alter: 6, 8, 12, 25 Jahre. Es ist wichtig zu beachten, dass das Alter der betroffenen Geschwister sehr oft das gleiche ist. Etwa die Hälfte der Fälle hat eine positive Familiengeschichte - kranke Geschwister oder eine eng damit verbundene Ehe.

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Ursachen gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Der Symptomenkomplex der Lipho-Histiozytose wurde erstmals 1952 von JWFarquhar und AEClaireaux beschrieben. Die Autoren berichten von einer schnell fortschreitenden, tödlichen Erkrankung bei zwei neugeborenen Geschwistern. Das klinische Bild der beiden Patienten, in Abwesenheit einer Infektion, dominierte von Fieber, Erbrechen, Durchfall, Reizbarkeit und schweren Splenomegalie, wurden Labor Veränderungen normochrome Anämie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie dargestellt. In beiden Fällen endete die Krankheit tödlich. Obduktion wurde in dem Lymphknoten, Leber und Niere (Knochenmark nicht untersucht wurde) mit aktiven Phagozytose überwiegend Erythrozyten und Lymphozyten und Granulozyten erhebliche histiozytäre Proliferation ergibt. Später wurde eine ähnliche Krankheit bei dem vierten Kind dieser Familie diagnostiziert. Die Autoren führten das Syndrom in einer Gruppe von Histiozytose „Familie hemophagocytic Retikulose, betonen seinen Unterschied von der Krankheit Letterer-Siwe in mehreren Aspekten genannt: in Familien, Mangel an Knochendefekten und das Vorhandensein Hämophagozytose in den betroffenen Geweben. Die nächste Stufe in der Studie der klinischen Diagnostik Manifestationen Lymphohistiozytose Kinder waren Bewertung G. Janka, in 1983 (123 Fälle der Krankheit) veröffentlicht und die Gründung im Jahre 1996 von der Internationalen Register der hemophagocytic Lymphohistiozytose Kinder, wo zunächst 122 Kinder einbezogen wurden. Detaillierte Studie der Krankheit an einer großen Gruppe von Patienten erlaubt, diagnostische Kriterien zu formulieren und ein Protokoll für die Behandlung dieses Syndroms vorschlagen. Bis heute wurde die genetische Natur der hämophagozytischen Lymphogozytose teilweise entschlüsselt, aber einige Aspekte der Pathogenese wurden bis heute nicht ausreichend untersucht.

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Pathogenese

Die erbliche Natur der primären hämophagozytischen Lymphogystyocytose wurde bereits in frühen Studien postuliert. Hochfrequente in Familien mit hemophagocytic Lymphohistiozytose wurde, mehrere Fälle von Wassererzeugung bei einem gesund Eltern Dekrete Welle und autosomal-rezessive Vererbung, sondern nur mit der Entwicklung der moderner Methoden der genetischen Analyse Zu teilweise Genese Familie hemophagocytic Lymphohistiozytose (SGLG) dekodieren.

Die ersten Versuche, den genetischen Defekt zu lokalisieren, wurde in den frühen 90er Jahren auf Basis von Kopplungsanalyse von polymorphen Markern, die mit Genen, die an der Regulation der Aktivierung von T-Lymphozyten und Makrophagen hergestellt. Die Daten dieser Arbeit erlaubt aus der Liste von Kandidaten solche Gene wie STLA-4, Interleukin (IL) -10, CD80 / 86 auszuschließen. Im Jahr 1999 als ein Ergebnis der Analyse von Hunderten von polymorphen Markern in der Kupplung mehr als zwanzig Familien mit familiärem hemophagocytic Lymphohistiozytose hat zwei bedeutende Locus identifiziert: 9q21.3-22 und 10qHl-22. 9q21.3-22 Locus wurde in der Analyse der vier pakistanischen Familien, aber bei der Untersuchung von Patienten anderer Ethnien, die Beteiligung dieses Locus kartiert wurde nicht registriert, was einen möglichen „Gründer-Effekt“ bezeichnet; Kandidatengene, die in diesem Bereich lokalisiert sind, wurden bisher nicht identifiziert.

Pathogenese der Lymphogystyocytose

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Symptome gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Lymphohistiozytose einer anfänglichen Symptome zahlreiche und unspezifischen: Fieber mit Symptomen einer Magen-Darm-Erkrankung begleitet oder einer Virusinfektion, progressive Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, unspezifischen Hautausschlag, Gelbsucht, Ödeme, ZNS-Symptome, selten hämorrhagischen Syndrom.

So Symptome wie: verlängertes hektisches Fieber mit spontaner Regression bei einigen Patienten, refraktär gegenüber antibakterieller Therapie; Vergrößert schnell die Größe der Milz, oft in Kombination mit einer erhöhten Lebergröße. Alle anderen Manifestationen werden im Durchschnitt bei einem Drittel der Patienten signifikant seltener nachgewiesen. Unter ihnen: ein vorübergehender makulopapulöser Ausschlag, eine ausgedehnte Lymphoacinopathie von mittlerer Schwere, in Abwesenheit von Konglomeraten und Adhäsion von Lymphknoten zwischen ihnen und dem umgebenden Gewebe; neurologische Symptome in Form von erhöhter Erregbarkeit, Erbrechen, Krampfanfällen, Zeichen einer intrakraniellen Hypertension und verzögerter psychomotorischer Entwicklung.

Symptome der Lymphogystyocytose

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Diagnose gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Von den Labormerkmalen der Lymphohistiozytose sind die wichtigsten: Veränderungen im Muster des peripheren Blutes, bestimmte biochemische Indizes und eine mäßige Pleozytose der Lymphozytenmonozyten-ähnlichen Flüssigkeit. Am häufigsten sind Anämie und Thrombozytopenie. Anämie ist normalerweise normozytär, mit inadäquater Retikulozytose aufgrund einer intramedullären Zerstörung von roten Blutkörperchen und einer hemmenden Wirkung von TNF. Die Thrombozytopenie ist ein diagnostisch signifikanteres Element, das den Grad der Aktivität des Syndroms und die Aktivität der Behandlung abschätzen lässt. Die Anzahl der Leukozyten verschieden sein kann, aber oft Leukopenie mit neutrophil Ebenen unterhalb 1000 pro ml nachgewiesen., Am Leukozyten Formel häufig mit atypischen Lymphozyten giperbazofilnoy Zytoplasma gefunden.

Zytopenie des peripheren Blutes ist normalerweise nicht mit einer Hypozellularität oder Knochenmarksdysplasie assoziiert. Im Gegenteil, das Knochenmark ist reich an Zellen, mit Ausnahme der späten Stadien der Krankheit. Laut G.Janka haben 2/3 von 65 Patienten keine Veränderungen im Knochenmark oder es gibt spezifische Veränderungen ohne Störung der Reifung und Hypocellulenz. Das Phänomen der Hämophagozytose wird nicht bei allen Patienten gefunden, und oftmals können nur wiederholte Untersuchungen des Knochenmarks und anderer betroffener Organe hämophagozytische Zellen nachweisen.

Diagnose von Lymphogystyocytosis

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Behandlung gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

In den allermeisten Fällen ist die Krankheit tödlich: In einer der ersten Übersichtsarbeiten zur hämophagozytären Lymphoghoystozytose wurde berichtet, dass die durchschnittliche Lebenserwartung ab dem Auftreten der ersten Anzeichen der Krankheit etwa 6-8 Wochen beträgt. Vor der Einführung moderner Protokolle der chemo- und immunsuppressiven Therapie und der TCM / TSCA betrug die durchschnittliche Lebenserwartung 2-3 Monate.

Laut G. Janka, in einer Literaturübersicht im Jahr 1983 vorgestellt, starben 40 von 101 Patienten im ersten Monat der Krankheit, weitere 20 im zweiten Monat der Krankheit, nur 12% der Patienten lebten mehr als sechs Monate, nur 3 Kinder überlebten.

Der erste wirkliche therapeutische Erfolg in der hämophagozytischen Lymphogystyocytose war die Verwendung von Epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) bei 2 Kindern, was eine vollständige Remission ermöglichte (1980). Beide Kinder entwickelten jedoch in der Zukunft einen Rückfall mit ZNS-Schäden, die nach 6 Monaten und 2 Jahren nach der Diagnose zu einem tödlichen Ausgang führten. Ausgehend von der Tatsache, dass VP-16 die hämato-zvecephale Schranke nicht durchdringt. A. Fischeretal. 1985 kombinierte Behandlung von vier Kindern VP-16, Steroide in Kombination mit intrathekaler Verabreichung von Methotrexat oder kraniale Bestrahlung. Alle vier Kinder zum Zeitpunkt der Veröffentlichung waren in Remission mit einer Katamnese von 13-27 Monaten.

Behandlung von Lymphogystyocytose