Behandlung von Lymphogystyocytose

In den allermeisten Fällen ist die Krankheit tödlich: In einer der ersten Übersichtsarbeiten zur hämophagozytären Lymphoghoystozytose wurde berichtet, dass die durchschnittliche Lebenserwartung ab dem Auftreten der ersten Anzeichen der Krankheit etwa 6-8 Wochen beträgt. Vor der Einführung moderner Protokolle der chemo- und immunsuppressiven Therapie und der TCM / TSCA betrug die durchschnittliche Lebenserwartung 2-3 Monate.

Laut G. Janka, in einer Literaturübersicht im Jahr 1983 vorgestellt, starben 40 von 101 Patienten im ersten Monat der Krankheit, weitere 20 im zweiten Monat der Krankheit, nur 12% der Patienten lebten mehr als sechs Monate, nur 3 Kinder überlebten.

Der erste wirkliche therapeutische Erfolg in der hämophagozytischen Lymphogystyocytose war die Verwendung von Epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) bei 2 Kindern, was eine vollständige Remission ermöglichte (1980). Beide Kinder entwickelten jedoch in der Zukunft einen Rückfall mit ZNS-Schäden, die nach 6 Monaten und 2 Jahren nach der Diagnose zu einem tödlichen Ausgang führten. Ausgehend von der Tatsache, dass VP-16 die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringt. A. Fischeretal. 1985 kombinierte Behandlung von vier Kindern VP-16, Steroide in Kombination mit intrathekaler Verabreichung von Methotrexat oder kraniale Bestrahlung. Alle vier Kinder zum Zeitpunkt der Veröffentlichung waren in Remission mit einer Katamnese von 13-27 Monaten.

Gegenstand der Diskussion ist die Verwendung von hohen Dosen von epipodophyllotoxin Derivate wegen der Möglichkeit der Entwicklung von Sekundärtumoren, aber bisher in der Literatur gibt es nur einen Bericht über die Entwicklung des myelodysplastischen Syndroms (MDS) bei einem Kind mit primären hemophagocytic Lymphohistiozytose, insgesamt 6,9 g / m2 Etoposid verabreicht zu erhalten intravenös und 13 6 g / oral m2 und 3,4 g / m ² Teniposid. Darüber hinaus erhalten die Gefahr des Sterbens von hemophagocytic Lymphohistiozytose viel größere Chance , weitere sekundäre Tumoren, so dass die Grundbehandlung für Lymphohistiozytose ist Etoposid.

Im Jahr 1993 berichtete godu JL Stephan den erfolgreichen Einsatz von Immunsuppressiva angitimotsitarnogo Globulin {ATG) und Cyclosporin A - Patienten mit primären Lymphohistiozytose. Bei 5 der 6 Kinder, die ATG und Cyclosporin A erhielten, wurde eine Remission erzielt, ein Patient starb an einer schweren progressiven ZNS-Läsion. Ein weitere Verbesserung der Behandlungsprotokoll wurde mit der Aufnahme dieser Immunsuppressiva assoziiert - Ciclosporin und ATG, einschließlich der letzten - als eine der Komponenten (zusammen mit Busulfan und Cyclophosphamid) pretransplantation Konditionierung.

Es sei darauf hingewiesen, dass trotz der größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine klinische Remission erreicht wird eine Kombination aus einer immunsuppressiven Therapie verwendet wird, werden immer getrennt biologischen oder klinischen Anzeichen einer Krankheit (Hepato- oder Splenomegalie, Anämie, Hypertriglyceridämie, reduziert NK-Zellaktivität, erhöhten Konzentrationen von aktivierten Lymphozyten im Blut und anderen gespeicherten nur von hemophagocytic Lymphohistiozytose.), die nicht über vollständige und partielle Remission erlaubt zu sprechen. Die einzige radikale therapeutische Methode ist eine Knochenmarkstransplantation aus einem allogenen Spender.

Derzeit Erlass des primären hemophagocytic Lymphohistiozytose zu induzieren dient zwei Therapieoptionen: HLH-94-Protokoll von Etoposid aus, Dexamethason, Cyclosporin A und intrathekaler Methotrexat oder Protokoll 1997 godu N. Oabado aus dem Krankenhaus Necker vorgeschlagen, Paris (Protokoll empfohlen ESID / EBMT-Arbeitsgruppe), mit metilprednieolon, Cyclosporin A, ATG und intrathekaler Methotrexat und depomedrol. Beide Protokolle implizieren anschließende Bindung allogenen BMT / GSK von verwandten oder alternativen kompatibel - bezogen inkompatibel oder kompatibel unabhängige - Donator.

Protokoll für die Therapie von HLG (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Ab dem Zeitpunkt der Diagnose:

1. Methylprednisolon:

• d 1 -> d 2: 5 mg / kg / d für 2 Injektionen (48 Stunden);
• d 3 - »d 4: 3 mg / kg / d (48 Stunden);
• d 4: 2 mg / kg / Tag,
• dann eine allmähliche Abnahme bis zum Abbruch, wenn eine Seuchenbekämpfung stattfindet (innerhalb von 1 Monat).

2. ACA rabbit:

• 10 mg / kg / Tag täglich für 5 Tage;
• in Form von IV-Infusion für 6-8 Stunden (50 ml Glucose 5% pro 25 mg ATG), beginnend in D1.

3. Ciclosporin A:

• Beginn 48-72 Stunden nach dem Einsetzen von ATG;
• 3 mg / kg / Tag in Form einer intravenösen Dauerinfusion vor Erreichen der Cyclosporinämie 200 ng / ml; Behandlung per os - wann immer möglich.

4. Intrathekales MTX:

Dosen: Alter:

6 mg / 0-1 Jahre

8 mg / 1-2 Jahre

10 mg / 2-3 Jahre

12 mg / 3 Jahre

+ Depomedrol 20 mg oder Dexa wie geeignet. Dosierung

4. Art der intrathekalen Therapie:

• mit Beteiligung des zentralen Nervensystems:
  • 2 mal pro Woche für 2 Wochen
  • 1 Mal pro Woche für 1 Woche
  • Weiter - je nach Antwort anzupassen: in der Regel 1 Mal pro Woche bis TGSK;
• ohne Beteiligung des ZNS:
  • 1 alle 6 Wochen, bis zum TSCC
  • Intrathekale Therapie wird abgebrochen, wenn TSCC in naher Zukunft nicht geplant ist.
  • Nicht mehr als 8 IT-Injektionen.

Im Jahr 2002 fasste die Internationale Gesellschaft zur Erforschung histiozytärer Erkrankungen die Ergebnisse des Protokolls zusammen. Bei 88 von 113 analysierten Patienten war die Therapie wirksam: Die Patienten überlebten, bis die TSCT durchgeführt wurde, oder sie blieben zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung in Remission. Beeindruckende Daten wurden 2006 von Chardin M et al. (eine französische Forschergruppe um A. Fischer vom Necker-Enfants Malades Krankenhaus) über die Analyse der Ergebnisse von TSCC bei 48 Patienten mit HLG, die sowohl von einem verwandten als auch von einem alternativen Spender stammten, die in ihrem Zentrum durchgeführt wurden. Das Gesamtüberleben betrug 58,5% (mediane Nachbeobachtung 5,8 Jahre, maximale Nachbeobachtungszeit 20 Jahre). Den Autoren zufolge haben Patienten in der aktiven Phase der Erkrankung, die TSCS von einem haploidentischen Spender erhalten, eine schlechtere Prognose, weil unter diesen Bedingungen GLG mit einer höheren Inzidenz von Transplantatabstoßung assoziiert ist. Zwölf Patienten erhielten 2 Transplantationen aufgrund einer Abstoßung (n = 7) oder einen sekundären Verlust des Transplantats, was zu einem Wiederauftreten von GLH führte (n <5). Eine stabile Remission wurde bei allen Patienten mit Spenderchimärismus> 20% (durch Leukozyten) erreicht. Zuvor wurde auch wiederholt betont, dass für Patienten mit HLG (im Gegensatz zu den meisten anderen Indikationen für HSCT) gemischter Chimärismus ausreicht, um Remission und das Fehlen einer Erneuerung des Lymphozyten / Makrophagen-Aktivierungssyndroms aufrechtzuerhalten. In Bezug auf die Langzeiteffekte nach TSCC haben nur 2 von 28 überlebenden Patienten (7%) neuronale neurologische Störungen. Diese Studie bestätigt die Meinung der Ärzte, dass TSCC bei weitem die einzige radikale Methode für die Therapie von HLG ist, ungeachtet des Vorhandenseins oder Fehlens eines "idealen", dh eines HLA-kompatiblen, verwandten Spenders.