Pathogenese der Lymphogystyocytose

Die erbliche Natur der primären hämophagozytischen Lymphogystyocytose wurde bereits in frühen Studien postuliert. Hochfrequente in Familien mit hemophagocytic Lymphohistiozytose wurde, mehrere Puig Krankheit wässriger Generation während der normalen Eltern Dekrete Welle und autosomal-rezessive Vererbung, sondern nur mit der Entwicklung der moderner Methoden der genetischen Analyse Zu teilweise Genese Familie hemophagocytic Lymphohistiozytose (SGLG) dekodieren.

Die ersten Versuche, den genetischen Defekt zu lokalisieren, wurde in den frühen 90er Jahren auf Basis von Kopplungsanalyse von polymorphen Markern, die mit Genen, die an der Regulation der Aktivierung von T-Lymphozyten und Makrophagen hergestellt. Die Daten dieser Arbeit erlaubt aus der Liste von Kandidaten solche Gene wie STLA-4, Interleukin (IL) -10, CD80 / 86 auszuschließen. Im Jahr 1999 als ein Ergebnis der Analyse von Hunderten von polymorphen Markern in der Kupplung mehr als zwanzig Familien mit familiärem hemophagocytic Lymphohistiozytose hat zwei bedeutende Locus identifiziert: 9q21.3-22 und 10qHl-22. 9q21.3-22 Locus wurde in der Analyse der vier pakistanischen Familien, aber bei der Untersuchung von Patienten anderer Ethnien, die Beteiligung dieses Locus kartiert wurde nicht registriert, was einen möglichen „Gründer-Effekt“ bezeichnet; Kandidatengene, die in diesem Bereich lokalisiert sind, wurden bisher nicht identifiziert. Durch indirekt geschätzte Frequenz 9q21.3-22 assoziiertes Hämophagozytische Lymphohistiozytose ist nicht mehr als 10% aller Patienten Locus 10q21-22 hat in der Analyse von 17 Familien verschiedener ethnischer Herkunft identifiziert. Bei dem ersten Analyse keine der Gene in dieser Region, nicht offensichtlichen Kandidaten für eine führende Rolle bei der Entwicklung von hemophagocytic Lymphohistiozytose schien jedoch die direkte Sequenzanalyse des Perforin-Gens in 10q21 liegt, bei Patienten mit der 10q21-22-assoziierten Familie hemophagocytic Lymphohistiozytose enthüllt Nonsense- und Missense-Mutationen im zweiten und dritten Exon des Gens. Pathogenetische Rolle von Perforin-Mutation wurde durch das Fehlen von Proteinexpression in zytotoxischen Zellen von Patienten mit PRF1-HLH und einem starken Rückgang in ihrer zytotoxischen Aktivität bestätigt. Identifizierte 20 verschiedene Mutationen von Perforin, sind die meisten davon mit dem klassischen Phänotyp hemophagocytic Lymphohistiozytose assoziiert, aber es PRFL-HLH auf der Entwicklung der Kommunikation im Alter von 22 und 25 Jahren ein breites Spektrum an klinischen Manifestationen dieses genetischen Defektes anzeigt. Die Bedeutung der Auswahl dieser Mutation ist mit der Fähigkeit assoziiert einen möglichen Erkrankung im Zusammenhang Spender für allogene Knochenmarktransplantation (ähnlich tragische Fälle beschrieben), mit der Möglichkeit der pränatalen Diagnostik auszuschließen. Nach verschiedenen Schätzungen ist Perforin Mutationsrate bei Patienten mit hemophagocytic Lymphohistiozytose etwa 30%. Im Jahr 2003 zusätzlich zu Mutationen in Genen 1 Perforin (PRF1), die die Version von hemophagocytic Lymphohistiozytose genannt FHL2 bestimmen. Feldmann J. Et al. Mutationen wurden in Munc13-4 Genen (UNC13D), 10 Patienten mit Perforin-lozitivnym FHL beschrieben. Es wurde festgestellt, daß die 17q25-Locus umfasst Muncl3-4 Protein, ein Mitglied der Familie von Proteinen Munc13 und sein Mangel führt bei Exozytose von cytolytischen Granula zu einer Störung. Hämophagozytische Lymphohistiozytose, die diese Mutation sledstaiem wurde FHL3 genannt. Schließlich vor kurzem zusätzlich zu diesen Mutationen, verbunden mit zwei verschiedenen Familien hemophagocytic Lymphohistiozytose - FHL2 und FHL3, zur Stadt et al. Beschrieb einen anderen, verantwortlich für die nächste Variante der Krankheit - FHL4. Tatsache ist, dass bei der Analyse von Homozygoten in einer großen Familie von eng verwandten kurdischen identifiziert fünf Kindern mit hemophagocytic Lymphohistiozytose. Der involvierte Ort war 6q24, was als der "neue FHL-Ort" definiert wurde. Durch Screenen von Kandidatengen, haben Wissenschaftler eine homozygote Deletion in dem Gen 5BR Syntaxin 11 (Syntaxin 11) (STX11) identifiziert, in dem sie in der Lage waren, zu zeigen, dass das Protein Syntaxin 11 in Zellen mononuklernoy Anteil von Patienten mit homozygoter Deletion 5BR nicht anwesend ist. Zusätzlich zu dieser Familie wurden STH11 homozygote Mutationen in fünf anderen eng verwandten türkisch-kurdischen Familien gefunden. Basierend auf der Tatsache, dass in den letzten Jahren bei einigen Patienten mit hemophagocytic Lymphohistiozytose identifizierten Mutationen in Genen Munc13-4 und STH11, die Autoren glauben, dass eine Verletzung von Endo- und zhzotsitoza, unter Einbeziehung der jeweiligen Proteine Schlüssel sind in der Pathogenese und FHL3 FHU.

Somit umfasste die Vielzahl von Mutationen und Gene, gegeben in der Pathogenese der primären Hämophagozytische Lymphohistiozytose, sollte sie als genetisch heterogene Erkrankung in Betracht gezogen werden, wo der Defekt von verschiedenen Genen, was zur Bildung eines ähnlichen klinischen Phänotyp von denen einige identifiziert wurden, führen kann. Die klinischen Manifestationen von FHL2 sind am heterogensten, da sie von der Art der Mutationen des Perforingens abhängen. Homogener sind FHL3, die eine Folge der Mutationen des Gens hMunc13-4 sind, und FHL4, was eine Folge eines Syntax-11-Mangels ist. Vielleicht wird die Interpretation der molekularen Mechanismen der Entwicklung der primären hämophagozytischen Lymphogystyocytose helfen, die Rolle erblicher Faktoren bei der Entwicklung sekundärer hämophagozytischer Syndrome zu verstehen. In dieser Hinsicht sollte unserer Meinung nach die primäre, insbesondere die hämophagozytäre Lymphogystyocytose der Familie als Prototyp der lymphohistiozytären Erkrankungen betrachtet werden.

Das zentrale Element der Pathogenese von Hämophagozytische Lymphohistiozytose ist eine Störung Steuer Aktivierung und Proliferation von T-Zellen und Gewebsmakrophagen. Physiologische Entwicklung einer Immunantwort auf eine Infektion, die in den meisten Fällen „startet“ die Entwicklung einer klinisch manifesten hemophagocytic Lymphohistiozytose schränkt Aktivierung von Immunzellen als effiziente Tilgung der infektiösen Erreger. Molekulare Mechanismen der negativen Regulation der Immunantwort nur teilweise verstanden und umfassen Verfahren, wie beispielsweise die Aktivierung induzierten Tod von Effektorzellen, Anergie, Produkte immunsuppressiven Mediatoren. Studien bei Patienten mit primärem hemophagocytic Lymphohistiozytose zeigen die wichtige Rolle der Zell-Zytotoxizität in der negativen Regulation der Immunantwort. Unkontrollierte Aktivierung von T-Lymphozyten führt zur Überproduktion von Cytokinen, insbesondere Th1 Zytokinen: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alpha, und indirekt - auf die Aktivierung von Monozyten, Makrophagen und der Produktion von entzündungsfördernden Cytokinen IL1A, IL-b , TNF-alpha. Lymphohistiozytäre Infiltration von Organen und systemischer Wirkung hypercytokinemia führen zu Organschäden und die charakteristischen klinischen Manifestationen von hemophagocytic Lymphohistiozytose. Hypercytokinemia erklärt Hämophagozytische Lymphohistiozytose Manifestationen wie Fieber, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (Hemmung der Lipoproteinlipase) giperferritinemiya, Ödeme Syndrom, gemofagatsitoz. Die Hypozellularität des Knochenmarks ist in gewissem Umfang wahrscheinlich auch auf die Wirkung von Zytokinen zurückzuführen.

Unfähigkeit von NK-Zellen. Wespen schestvd ive zffe ktorkye zytotoxische Funktion ist ein universales Phänomen in primären Hämophagozytische Lymphohistiozytose und wird bei einigen Patienten mit Mutationen in dem Gen, Perforin verbunden - ein Hauptbestandteil von zytotoxischer Granula T- und NK-Zellen. Bei sekundären hämophagozytischen Syndromen kann ebenfalls eine Abnahme der Funktion von NK-Zellen festgestellt werden, aber dieser Defekt wird nicht bei allen Patienten entdeckt und ist fast nie vollständig.

Die Hyperaktivierung von T-Lymphozyten ist ein obligatorischer Befund in der primären hämophagozytischen Lymphogystyocytose. Aktivierungsmarker sind eine Erhöhung des Gehalts an aktivierten (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-Lymphozyten im peripheren Blut, eine hohe Menge an löslichem Rezeptor für IL-2 und eine Anzahl von Zytokinen im Serum.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],