Ursachen für einen erhöhten Bilirubinspiegel im Blut

Der Bilirubinspiegel im Blut ist in folgenden Situationen erhöht:

• Erhöhte Intensität der Erythrozytenhämolyse.
• Schädigung des Leberparenchyms mit Störung der Bilirubin-ausscheidenden Funktion.
• Verletzung des Gallenabflusses aus den Gallengängen in den Darm.
• Störungen in der Aktivität der Enzymverbindung, die die Biosynthese von Bilirubinglucuroniden gewährleistet.
• Beeinträchtigte hepatische Sekretion von konjugiertem (direktem) Bilirubin in die Galle.

Eine erhöhte Hämolyseintensität wird bei hämolytischen Anämien beobachtet. Hämolyse kann auch bei Vitamin-B12 Mangelanämien, Malaria, massiven Gewebeblutungen, Lungeninfarkten und dem Crush-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) verstärkt sein. Infolge der verstärkten Hämolyse wird in retikuloendothelialen Zellen verstärkt freies Bilirubin aus Hämoglobin gebildet. Gleichzeitig ist die Leber nicht in der Lage, so große Mengen an Bilirubinglucuroniden zu bilden, was zu einem Anstieg des freien Bilirubins (indirekt) im Blut und Gewebe führt. Selbst bei signifikanter Hämolyse ist die unkonjugierte Hyperbilirubinämie jedoch aufgrund der hohen Kapazität der Leber, Bilirubin zu konjugieren, meist unbedeutend (weniger als 68,4 μmol/l). Neben einem Anstieg des Bilirubins geht der hämolytische Ikterus mit einer erhöhten Ausscheidung von Urobilinogen im Urin und Kot einher, da es in großen Mengen im Darm gebildet wird.

Die häufigste Form der unkonjugierten Hyperbilirubinämie ist die physiologische Gelbsucht bei Neugeborenen. Zu den Ursachen dieser Gelbsucht zählen eine beschleunigte Hämolyse der roten Blutkörperchen und eine Unreife des Lebersystems für Absorption, Konjugation (verminderte Aktivität der Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase) und Sekretion von Bilirubin. Da sich im Blut angesammeltes Bilirubin in unkonjugiertem (freiem) Zustand befindet, kann es die Blut-Hirn-Schranke überwinden, wenn seine Konzentration im Blut die Albuminsättigung (34,2–42,75 µmol/l) überschreitet. Dies kann zu einer hyperbilirubinämischen Enzephalopathie führen. Am ersten Tag nach der Geburt steigt die Bilirubinkonzentration häufig auf 135 µmol/l an, bei Frühgeborenen kann sie 262 µmol/l erreichen. Zur Behandlung einer solchen Gelbsucht ist die Stimulation des Bilirubin-Konjugationssystems mit Phenobarbital wirksam.

Zu den unkonjugierten Hyperbilirubinämien gehört Gelbsucht, die durch die Wirkung von Arzneimitteln verursacht wird, die den Abbau (Hämolyse) der roten Blutkörperchen verstärken, beispielsweise Acetylsalicylsäure, Tetracyclin usw., sowie solche, die unter Beteiligung der Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase metabolisiert werden.

Bei parenchymatöser Gelbsucht werden Hepatozyten zerstört, die Ausscheidung von direktem (konjugiertem) Bilirubin in die Gallenkapillaren ist beeinträchtigt und es gelangt direkt ins Blut, wo sein Gehalt deutlich ansteigt. Darüber hinaus nimmt die Fähigkeit der Leberzellen ab, Bilirubinglucuronide zu synthetisieren, wodurch auch die Menge an indirektem Bilirubin ansteigt. Ein Anstieg der Konzentration von direktem Bilirubin im Blut führt aufgrund der Filtration durch die Membran der Nierenglomeruli zu seinem Auftreten im Urin. Indirektes Bilirubin gelangt trotz der erhöhten Konzentration im Blut nicht in den Urin. Eine Schädigung der Hepatozyten geht mit einer Verletzung ihrer Fähigkeit einher, aus dem Dünndarm absorbiertes Mesobilinogen (Urobilinogen) zu Di- und Tripyrrolen zu zerstören. Ein Anstieg des Urobilinogengehalts im Urin kann bereits in der präikterischen Phase beobachtet werden. Auf dem Höhepunkt der Virushepatitis ist eine Abnahme oder sogar ein Verschwinden von Urobilinogen im Urin möglich. Dies erklärt sich dadurch, dass eine zunehmende Stagnation der Galle in den Leberzellen zu einer Abnahme der Bilirubinausscheidung und folglich zu einer Abnahme der Urobilinogenbildung in den Gallenwegen führt. Später, wenn sich die Funktion der Leberzellen zu erholen beginnt, wird Galle in großen Mengen ausgeschieden, und Urobilinogen tritt wieder in großen Mengen auf, was in dieser Situation als günstiges prognostisches Zeichen gilt. Stercobilinogen gelangt in den systemischen Kreislauf und wird von den Nieren in Form von Urobilin mit dem Urin ausgeschieden.

Zu den Hauptursachen einer parenchymatösen Gelbsucht zählen akute und chronische Hepatitis, Leberzirrhose, toxische Substanzen (Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Paracetamol), massive Krebsausbreitung in der Leber, Alveolarechinokokken und multiple Leberabszesse.

Bei einer Virushepatitis korreliert der Grad der Bilirubinämie bis zu einem gewissen Grad mit der Schwere der Erkrankung. So überschreitet bei Hepatitis B der Bilirubingehalt bei einer leichten Form der Erkrankung 90 µmol/l (5 mg%) nicht, bei einer mittelschweren Form liegt er im Bereich von 90-170 µmol/l (5-10 mg%), bei einer schweren Form übersteigt er 170 µmol/l (über 10 mg%). Mit der Entwicklung eines Leberkomas kann der Bilirubinspiegel auf 300 µmol/l oder mehr ansteigen. Es ist zu beachten, dass der Grad des Bilirubinanstiegs im Blut nicht immer von der Schwere des pathologischen Prozesses abhängt, sondern auch mit der Geschwindigkeit der Entwicklung einer Virushepatitis und eines Leberversagens zusammenhängen kann.

Zu den unkonjugierten Formen der Hyperbilirubinämie zählen eine Reihe seltener Syndrome.

• Das Crigler-Najjar-Syndrom Typ I (angeborener nichthämolytischer Ikterus) ist mit einer Störung der Bilirubinkonjugation verbunden. Das Syndrom beruht auf einem erblichen Mangel des Enzyms Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase. Die Blutserumuntersuchung zeigt eine erhöhte Gesamtbilirubinkonzentration (über 42,75 μmol/l) aufgrund indirekter (freier) Bilirubinproduktion. Die Erkrankung verläuft in der Regel innerhalb der ersten 15 Monate tödlich; nur in sehr seltenen Fällen manifestiert sie sich im Jugendalter. Phenobarbital ist unwirksam, und Plasmapherese zeigt nur eine vorübergehende Wirkung. Eine Phototherapie kann die Bilirubinkonzentration im Blutserum um fast 50 % senken. Die wichtigste Behandlungsmethode ist eine Lebertransplantation, die in jungem Alter durchgeführt werden sollte, insbesondere wenn eine Phototherapie nicht möglich ist. Nach einer Organtransplantation normalisiert sich der Bilirubinstoffwechsel, die Hyperbilirubinämie verschwindet und die Prognose verbessert sich.
• Das Crigler-Najjar-Syndrom Typ II ist eine seltene Erbkrankheit, die durch einen weniger schweren Defekt im Bilirubin-Konjugationssystem verursacht wird. Es ist durch einen milderen Verlauf als Typ I gekennzeichnet. Die Bilirubinkonzentration im Blutserum überschreitet 42,75 μmol/l nicht, die gesamte Bilirubinakkumulation ist indirekt. Die Differenzierung zwischen Typ I und II des Crigler-Najjar-Syndroms ist möglich, indem die Wirksamkeit der Phenobarbitalbehandlung durch Bestimmung der Bilirubinfraktionen im Blutserum und des Gallenfarbstoffgehalts in der Galle beurteilt wird. Bei Typ II (im Gegensatz zu Typ I) sinken die Konzentrationen von Gesamt- und unkonjugiertem Bilirubin im Blutserum, während der Gehalt an Mono- und Diglucuroniden in der Galle steigt. Zu beachten ist, dass das Crigler-Najjar-Syndrom Typ II nicht immer gutartig verläuft und in manchen Fällen die Konzentration des Gesamtbilirubins im Blutserum über 450 μmol/L liegen kann, was eine Phototherapie in Kombination mit der Gabe von Phenobarbital erforderlich macht.
• Die Gilbert-Krankheit ist eine Erkrankung, die durch eine verminderte Absorption von Bilirubin durch Hepatozyten verursacht wird. Bei solchen Patienten ist die Aktivität der Uridindiphosphat-Glucuronyltransferasen reduziert. Die Gilbert-Krankheit manifestiert sich in einem periodischen Anstieg der Gesamtbilirubinkonzentration im Blut, der selten 50 μmol/l (17–85 μmol/l) überschreitet. Diese Erhöhungen sind oft mit körperlichem und emotionalem Stress sowie verschiedenen Krankheiten verbunden. Gleichzeitig gibt es keine Veränderungen anderer Indikatoren der Leberfunktion, es gibt keine klinischen Anzeichen einer Lebererkrankung. Bei der Diagnose dieses Syndroms sind spezielle diagnostische Tests von großer Bedeutung: ein Fastentest (ein Anstieg des Bilirubinspiegels während des Fastens), ein Phenobarbitaltest (die Einnahme von Phenobarbital, das konjugierende Enzyme der Leber induziert, führt zu einer Abnahme der Bilirubinkonzentration im Blut), mit Nikotinsäure (intravenöse Verabreichung von Nikotinsäure, die den osmotischen Widerstand der roten Blutkörperchen verringert und dadurch die Hämolyse stimuliert, führt zu einer Erhöhung der Bilirubinkonzentration). In der klinischen Praxis wurde in den letzten Jahren häufig eine leichte Hyperbilirubinämie festgestellt, die durch das Gilbert-Syndrom verursacht wurde - bei 2-5 % der untersuchten Personen.
• Das Dubin-Johnson-Syndrom, eine chronische idiopathische Gelbsucht, gehört zum parenchymatösen Typ der Gelbsucht (konjugierte Hyperbilirubinämie). Dieses autosomal-rezessive Syndrom basiert auf einer Störung der hepatischen Sekretion von konjugiertem (direktem) Bilirubin in die Galle (ein Defekt des ATP-abhängigen Transportsystems der Canaliculi). Die Erkrankung kann bei Kindern und Erwachsenen auftreten. Die Konzentration von Gesamt- und direktem Bilirubin im Blutserum ist über lange Zeit erhöht. Die Aktivität der alkalischen Phosphatase und der Gehalt an Gallensäuren bleiben im Normbereich. Beim Dubin-Johnson-Syndrom ist auch die Sekretion anderer konjugierter Substanzen (Östrogene und Indikatorsubstanzen) beeinträchtigt. Dies ist die Grundlage für die Diagnose dieses Syndroms mittels des Farbstoffs Sulfobromphthalein (Bromsulfalein-Test). Eine Unterbrechung der Sekretion von konjugiertem Sulfobromphthalein führt zu dessen Rückführung ins Blutplasma, wo ein sekundärer Konzentrationsanstieg beobachtet wird (120 Minuten nach Testbeginn ist die Konzentration von Sulfobromphthalein im Serum höher als nach 45 Minuten).
• Das Rotor-Syndrom ist eine Form der chronischen familiären Hyperbilirubinämie mit einem Anstieg der unkonjugierten Bilirubinfraktion. Das Syndrom beruht auf einer kombinierten Störung der Mechanismen der Glucuronidierung und des Transports von gebundenem Bilirubin durch die Zellmembran. Bei der Durchführung eines Bromsulphalein-Tests kommt es im Gegensatz zum Dubin-Johnson-Syndrom nicht zu einem sekundären Anstieg der Farbstoffkonzentration im Blut.

Bei obstruktiver Gelbsucht (konjugierte Hyperbilirubinämie) ist die Gallenausscheidung aufgrund einer Verstopfung des Gallengangs durch einen Stein oder Tumor, als Komplikation einer Hepatitis, bei primärer Leberzirrhose und bei Einnahme von Cholestase verursachenden Medikamenten beeinträchtigt. Erhöhter Druck in den Gallenkapillaren führt zu erhöhter Durchlässigkeit oder Störung ihrer Integrität und zum Eintritt von Bilirubin ins Blut. Da die Bilirubinkonzentration in der Galle 100-mal höher ist als im Blut und Bilirubin konjugiert ist, steigt die Konzentration von direktem (konjugiertem) Bilirubin im Blut stark an. Indirektes Bilirubin ist leicht erhöht. Mechanische Gelbsucht führt in der Regel zu einem Anstieg des Bilirubins im Blut (bis zu 800-1000 μmol/l). Der Gehalt an Sterkobilinogen im Stuhl nimmt stark ab, eine vollständige Obstruktion des Gallengangs geht mit einem vollständigen Fehlen von Gallenfarbstoffen im Stuhl einher. Überschreitet die Konzentration von konjugiertem (direktem) Bilirubin die Nierenschwelle (13-30 μmol/l), wird es mit dem Urin ausgeschieden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]