Ursachen und Pathogenese von Störungen der sexuellen Entwicklung

Angeborene Formen von Störungen der sexuellen Entwicklung lassen sich nach Ätiologie und Pathogenese in gonadale, extragonadale und extrafetale einteilen, wobei bei den ersten beiden ein großer Anteil auf genetische Pathologien zurückzuführen ist. Die wichtigsten genetischen Faktoren der Ätiologie angeborener Pathologien der sexuellen Entwicklung sind das Fehlen von Geschlechtschromosomen, deren übermäßige Anzahl oder deren morphologische Defekte, die als Folge von Störungen der meiotischen Teilung der Chromosomen (Oogenese und Spermiogenese) im Körper der Eltern oder im Falle eines Defekts bei der Teilung der befruchteten Eizelle (Zygote) in den ersten Stadien der Furchung auftreten können. Im letzteren Fall treten „Mosaik“-Varianten der Chromosomenpathologie auf. Bei einigen Patienten manifestieren sich genetische Defekte in Form autosomaler Genmutationen und werden durch Lichtmikroskopie der Chromosomen nicht erkannt. Bei gonadalen Formen ist die Gonadenmorphogenese gestört, was sowohl mit einer Pathologie der Anti-Müller-Aktivität der Hoden als auch mit der hormonellen (androgenen oder östrogenen) Funktion der Gonaden einhergeht. Extragonadale Faktoren von Störungen der sexuellen Entwicklung umfassen eine verminderte Gewebeempfindlichkeit gegenüber Androgenen, die mit dem Fehlen oder der unzureichenden Anzahl von Rezeptoren für diese verbunden sein kann, eine verminderte Aktivität und Enzymdefekte (insbesondere 5-Reduktase), die weniger aktive Formen von Androgenen in hochaktive umwandeln, sowie eine übermäßige Androgenproduktion durch die Nebennierenrinde. Pathogenetisch sind all diese Pathologieformen mit dem Vorhandensein eines Genungleichgewichts verbunden, das bei chromosomalen Pathologien auftritt.

Zu den extrafetalen Schädigungsfaktoren können gehören: die Einnahme jeglicher Medikamente durch die Mutter in der Frühschwangerschaft, insbesondere hormonelle Medikamente, die die Morphogenese des Fortpflanzungssystems stören, Strahlung, verschiedene Infektionen und Intoxikationen.

Pathologische Anatomie von Störungen der sexuellen Entwicklung. Die Gonadenagenesie umfasst zwei Varianten: das Shereshevsky-Turner-Syndrom und das „reine“ Gonadenagenesie-Syndrom.

Bei Patienten mit Shereshevsky-Turner-Syndrom gibt es drei Typen von Gonadenstrukturen, die dem Entwicklungsgrad der äußeren Geschlechtsorgane entsprechen.

Typ I: Bei Personen mit infantilen äußeren Genitalien finden sich Bindegewebsstränge anstelle der üblichen Eierstöcke. Die Gebärmutter ist rudimentär. Die Eileiter sind dünn, fadenförmig und weisen eine hypoplastische Schleimhaut auf.

Typ II: Patientinnen mit Anzeichen einer Maskulinisierung der äußeren Genitalien. Die Gonaden liegen ebenfalls an der üblichen Stelle der Ovarien. Äußerlich ähneln sie Strängen, histologisch bestehen sie jedoch aus einer der Ovarialrinde ähnlichen kortikalen Zone und einer medullären Zone, in der sich Ansammlungen von Epithelzellen – Analoga der Leydig-Zellen – befinden können. Elemente des Mesonephros sind oft in der Medulla erhalten. In der Nähe der Röhren finden sich manchmal Strukturen, die den Tubuli des Nebenhodens ähneln, d. h. es gibt unterentwickelte Ableitungen sowohl der Wolff- als auch der Müller-Gänge.

Gonaden der Typ-III-Struktur befinden sich ebenfalls in den Eierstöcken, sind jedoch größer als die Gonadenstränge und weisen deutlich unterscheidbare kortikale und medulläre Zonen auf. In der ersten Schicht finden sich in einigen Fällen Primordialfollikel, in anderen unterentwickelte Samenkanälchen ohne Lumen, ausgekleidet mit undifferenzierten Sertoli-Zellen und äußerst selten mit gleichgeschlechtlichen Zellen. In der zweiten Schicht können Elemente des Gonadennetzwerks und Cluster von Leydig-Zellen gefunden werden. Es gibt Derivate der Wolff- und Müller-Kanäle, wobei letztere überwiegen: Gebärmutter

Leydig-Zellen erscheinen pünktlich oder etwas früher, aber bereits ab dem Zeitpunkt ihrer Differenzierung wird eine diffuse oder noduläre Hyperplasie beobachtet. Morphologisch unterscheiden sie sich nicht von Leydig-Zellen gesunder Menschen, jedoch finden sich in ihnen keine Reinke-Kristalle, und Lipofuszin akkumuliert frühzeitig.

Gonadenstränge bei Patienten mit gemischter Hodendysgenesie sind unterschiedlich aufgebaut: In einigen Fällen bestehen sie aus grobem Bindegewebe, in anderen ähneln sie dem interstitiellen Gewebe der Ovarialrinde ohne Keimstrukturen. Bei einem kleinen Teil der Patienten ähnelt der Gonadenstrang dem interstitiellen Gewebe der Hodenrinde und enthält entweder Geschlechtsstränge oder einzelne Samenkanälchen ohne Gonozyten.

Die Drüsenzellen dysgenetischer Hoden zeichnen sich durch eine hohe Aktivität von Steroidogenese-Enzymen (NADP- und NAD-Tetrazoliumreduktasen, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, 3P-Oxysteroid-Dehydrogenase, Alkoholdehydrogenase) aus. Cholesterin und seine Ester finden sich im Zytoplasma der Leydig-Zellen. Wie in allen steroidproduzierenden Zellen besteht eine umgekehrte Beziehung zwischen der Aktivität der an Steroidogenese-Prozessen beteiligten Enzyme und dem Lipidgehalt.

Etwa ein Drittel aller Patienten jeden Alters entwickeln Tumoren in den Hoden und Keimdrüsensträngen, insbesondere intraperitoneal lokalisierte Tumoren, deren Quelle Keimzellen sind. Seltener bilden sie sich bei Personen mit ausgeprägter Maskulinisierung der äußeren Genitalien und werden zufällig als intraoperativer oder histologischer Befund entdeckt. Große Tumoren sind äußerst selten. Bei über 60 % der Patienten sind sie mikroskopisch klein. Bei dieser Pathologie treten zwei Arten von Keimzelltumoren auf: Gonadoblastome und Dysgerminome.

Bei der Mehrzahl der Patienten werden Gonadoblastome sowohl von Gonozyten als auch von Sertoli-Zellen gebildet. Maligne Varianten sind äußerst selten. Alle Gonadoblastome enthalten entweder hochdifferenzierte Leydig-Zellen oder deren Vorläufer. Einige Tumoren sind Dysgerminome; in der Hälfte der Fälle sind sie mit Gonadoblastomen unterschiedlicher Struktur kombiniert. Eine lymphatische Infiltration des Stromas ist für sie pathognomonisch. Maligne Varianten sind äußerst selten.

Klinefelter-Syndrom. Die Hoden sind stark verkleinert und machen manchmal 10 % des Hodenvolumens gesunder Männer entsprechenden Alters aus: Sie fühlen sich dicht an. Histologische Veränderungen sind spezifisch und reduzieren sich auf eine atrophische Degeneration des Tubulusapparates. Die Samenkanälchen sind klein, mit unreifen Sertoli-Zellen und ohne Keimzellen. Nur bei einigen von ihnen ist eine Spermatogenese zu beobachten, selten auch eine Spermiogenese. Ihr charakteristisches Merkmal ist eine Verdickung und Sklerose der Basalmembran mit allmählicher Obliteration der Hodenhöhle sowie eine Hyperplasie der Leydig-Zellen, die aufgrund der geringen Größe der Gonaden relativ ist. Die Anzahl dieser Zellen in der Gonade ist tatsächlich reduziert, gleichzeitig unterscheidet sich ihr Gesamtvolumen kaum von dem im Hoden eines gesunden Mannes; dies erklärt sich durch die Hypertrophie der Zellen und ihrer Kerne. Elektronenmikroskopisch lassen sich vier Typen von Leydig-Zellen unterscheiden:

• Typ I – unverändert, oft mit Reinke-Kristallen.
• Typ II – atypisch differenzierte kleine Zellen mit polymorphen Kernen und spärlichem Zytoplasma mit parakristallinen Einschlüssen; Lipidtröpfchen sind selten.
• Typ III – reichlich vakuolisierte Zellen, die eine große Anzahl von Lipidtröpfchen enthalten, aber arm an Zellorganellen sind.
• Typ IV – unreif, mit schlecht entwickelten Zellorganellen. Mehr als 50 % sind Leydig-Typ-II-Zellen, am seltensten sind Typ-IV-Zellen.

Ihre morphologischen Merkmale bestätigen die bestehenden Vorstellungen über die Funktionsstörung, obwohl es Hinweise darauf gibt, dass einige Zellen hyperfunktional sind. Mit zunehmendem Alter ist ihre fokale Hyperplasie so ausgeprägt, dass manchmal der Eindruck entsteht, es lägen Adenome vor. In der Endphase der Erkrankung degenerieren die Hoden und werden hyalinisiert.

Unvollständiges Maskulinisierungssyndrom. Die Gonaden liegen extraabdominal. Die Samenkanälchen sind groß, und häufig finden sich darin reproduktions- und differenzierungsfähige spermatogene Elemente, obwohl die Spermatogenese nie mit der Spermiogenese endet. Bei der androiden Form wird selten eine Hyperplasie der Leydig-Zellen beobachtet, die wie beim testikulären Feminisierungssyndrom (TFS) durch einen Defekt der 3β-Oxysteroid-Dehydrogenase gekennzeichnet ist. Offenbar sorgen eine ausreichende Anzahl von Leydig-Zellen und ihre hohe funktionelle Aktivität trotz der gestörten Biosynthese für eine ausreichende androgene Aktivität der Hoden. Nach unseren Daten bilden sich in den Gonaden dieser Patienten keine Tumoren.

Hodenfeminisierungssyndrom. Histologisch zeigen die Hoden eine Verdickung der Tunica albuginea sowie eine große Anzahl relativ großer Samenkanälchen mit verdickter und hyalinisierter Basalmembran. Ihr Epithel wird durch Sertoli-Zellen und Geschlechtszellen repräsentiert. Der Entwicklungsgrad der Sertoli-Zellen hängt von Anzahl und Zustand der Keimelemente ab: Bei relativ vielen Spermatogonien sind die Sertoli-Zellen überwiegend hochdifferenziert; in Abwesenheit von Gonozyten bilden sich Spermatiden nur sehr selten. Die glanduläre Komponente der Gonade wird durch typische, oft deutlich hyperplastische Leydig-Zellen repräsentiert. Das Zytoplasma dieser Zellen enthält häufig Lipofuszin. Bei der inkompletten Form des Syndroms liegt bei mehr als der Hälfte der Patienten eine Leydig-Zell-Hyperplasie vor. Die Zellen beider Varianten des Syndroms zeichnen sich durch eine hohe Aktivität von Enzymen aus, die die Prozesse der Steroidogenese gewährleisten: Alkoholdehydrogenase, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, NADP- und NAD-Tetrazoliumreduktasen. Die Aktivität des spezifischsten Enzyms für die Steroidogenese – der 3β-Oxysteroid-Dehydrogenase – ist jedoch stark reduziert, was offensichtlich auf eine Verletzung eines der frühen Stadien der Androgenbiosynthese hinweist. Es kann ein Defekt der 17-Ketosteroid-Reduktase festgestellt werden, dessen Fehlen zu einer Verletzung der Testosteronbildung führt. Elektronenmikroskopisch werden Leydig-Zellen als aktiv funktionierende Steroidproduzenten charakterisiert.

Tumoren in den Hoden treten nur bei der vollständigen STF auf. Ihre Quelle ist der Tubulusapparat. Das Anfangsstadium der Tumorentwicklung ist eine noduläre Hyperplasie der Samenkanälchen, die oft multifokal ist. In solchen Gonaden bilden sich Adenome vom Sertoliomtyp mit eigener Kapsel (tubuläre Adenome). Leydig-Zellen sind häufig in den Hyperplasieherden und in Adenomen lokalisiert. In einigen Fällen bilden sich Arrhenoblastome mit trabekulärer oder gemischter Struktur. Tumoren sind in der Regel gutartig, obwohl auch maligne Sertoliome und Gonadoblastome beschrieben wurden. Es besteht jedoch die Meinung, dass Tumoren bei STF als Hamartome klassifiziert werden sollten.

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