Chromoprotein-Stoffwechselstörung: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Störungen im Chromoproteinstoffwechsel betreffen sowohl exogene als auch endogene Pigmente. Endogene Pigmente (Chromoproteine) werden in drei Typen unterteilt: hämoglobinogene, proteinogene und lipidogene. Störungen bestehen in einer Abnahme oder Zunahme der unter normalen Bedingungen gebildeten Pigmentmenge oder im Auftreten von unter pathologischen Bedingungen gebildeten Pigmenten.

Man unterscheidet lokale und allgemeine Pigmentstörungen, primäre, meist genetisch bedingte und sekundäre, die mit verschiedenen pathologischen Prozessen einhergehen.

Hämoglobinogene Pigmentierungen entstehen durch das Auftreten von Hämoglobinderivaten im Gewebe. Hämoglobin besteht aus dem Protein Globin und einem prothetischen Teil – Häm, das auf einem mit Eisen assoziierten Protoporphyrinring basiert. Durch den physiologischen Abbau von Erythrozyten und Hämoglobin in mononukleären Phagozyten entstehen Pigmente: Ferritin, Hämosiderin und Bilirubin.

Ferritin ist ein Eisenprotein, das bis zu 23 % an Protein gebundenes Eisen enthält. Normalerweise kommt Ferritin in großen Mengen in Leber, Milz, Knochenmark und Lymphknoten vor, wo sein Stoffwechsel mit der Synthese von Hämosiderin, Hämoglobin und Cytochromen verbunden ist. Unter pathologischen Bedingungen kann die Ferritinmenge im Gewebe ansteigen, beispielsweise bei Hämosiderose.

Hämosiderin entsteht beim Abbau von Häm und ist ein Ferritinpolymer. Es ist ein kolloidales Eisenhydroxid, das mit Proteinen, Mukopolysacchariden und Zelllipiden assoziiert ist. Hämosiderin wird immer intrazellulär in Sideroblasten gebildet – mesenchymalen Zellen, in deren Siderosomen Hämosideringranula synthetisiert werden. Wenn Hämosiderin in der Interzellularsubstanz erscheint, wird es von Siderophagen phagozytiert. Das Vorhandensein von Hämosiderin in Geweben wird mittels der Perls-Reaktion bestimmt. Anhand der Ergebnisse dieser Reaktion kann Hämosiderin von Hämomelanin, Melanin und Lipofuszin unterschieden werden. Unter pathologischen Bedingungen wird eine übermäßige Bildung von Hämosiderin (Hämosiderose) beobachtet. Eine allgemeine Hämosiderose entwickelt sich mit intravaskulärer Zerstörung roter Blutkörperchen (intravaskuläre Hämolyse), mit Erkrankungen der hämatopoetischen Organe, Intoxikationen und einigen Infektionen (Grippe, Milzbrand, Pest). Eine lokale Hämosiderose entsteht durch eine extravaskuläre Zerstörung der roten Blutkörperchen (extravaskuläre Hämolyse), beispielsweise in den Herden kleiner und großer Blutungen.

In der Haut wird Hämosiderose häufig beobachtet (bei chronischer Kapillarerkrankung, chronischer Veneninsuffizienz usw.). Klinisch ist sie durch das Auftreten von punktförmigen Blutungen, Pigmentflecken und seltener Teleangiektasien, hauptsächlich an den unteren Extremitäten, gekennzeichnet.

Hämochromatose kann primär (idiopathisch) und sekundär sein. Die Veränderungen haben viel mit Hämosiderose gemeinsam. Primäre Hämochromatose ist eine Thesaurismose, die hauptsächlich autosomal-rezessiv vererbt wird und durch einen Defekt der Enzyme verursacht wird, die die Eisenaufnahme im Dünndarm sicherstellen. Eine erhöhte Aufnahme von Nahrungseisen führt zu seiner Anreicherung in großen Mengen in verschiedenen Organen und Geweben. Die klassische Symptomtrias umfasst Hautpigmentierung, Leberzirrhose und Diabetes mellitus. Die Möglichkeit einer vorherrschenden Herzschädigung ist angegeben. Die Haut hat eine bronzefarbene Farbe, die auf eine erhöhte Melaninmenge zurückzuführen ist, wobei die Pigmentierung an unbedeckten Körperteilen am stärksten ausgeprägt ist. Dasselbe Bild kann bei sekundärer Hämochromatose beobachtet werden. Histologisch wird ein erhöhter Melaningehalt in den Zellen der Basalschicht der Epidermis festgestellt, und in der Dermis - Hämosiderinablagerung in perivaskulären Elementen und um die Schweißdrüsen.

Porphyrine sind Vorläufer des Hämoglobins und enthalten kein Eisen. Sie kommen normalerweise in geringen Mengen (im Urin, Blut und Gewebe) vor und können die Lichtempfindlichkeit des Körpers erhöhen. Bei einer Störung des Porphyrinstoffwechsels kommt es zu Porphyrien, die durch eine Zunahme der Porphyrinmenge in Blut, Urin und Kot sowie eine starke Zunahme der Empfindlichkeit der Haut gegenüber ultravioletter Strahlung gekennzeichnet sind.

LC Harber und S. Bickar (1981) unterscheiden erythropoietische und hepatische Formen der Porphyrie. Zu den erythropoietischen Formen gehören die kongenitale erythropoietische Porphyrie Ponter und die erythropoietische Protoporphyrie, und zu den hepatischen Formen gehören die spätkutane Porphyrie, die gemischte Porphyrie, die hereditäre Koproporphyrie sowie die akute intermittierende Porphyrie, die ohne Hautveränderungen auftritt.

Die kongenitale erythropoetische Porphyrie von Gunther ist eine sehr seltene Form der Porphyrie, die autosomal-rezessiv vererbt wird und durch einen Defekt der Uroporphyrinogen-III-Co-Synthase verursacht wird, der zu einer übermäßigen Bildung von Uroporphyrinogen I führt. Charakteristisch ist eine hohe Lichtempfindlichkeit, die mit der photodynamischen Wirkung von Porphyrinen verbunden ist. Unmittelbar nach der Geburt treten Erytheme auf und unter dem Einfluss von Sonnenlicht bilden sich Blasen. Infektionen und Ulzerationen in den Läsionen führen zu schweren Deformationen von Gesicht und Händen sowie sklerodermieähnlichen Veränderungen. Hypertrichose, Eversion der Augenlider und Keratitis werden häufig gefunden. Die Zähne sind rot gefärbt.

Bei der histologischen Untersuchung der Haut sind subepidermale Blasen erkennbar, in den faserigen Substanzen sind fluoreszierende Ablagerungen zu erkennen.

Die erythropoetische Protoporphyrie ist weniger schwerwiegend, wird autosomal-dominant vererbt und beruht auf einem Defekt des Enzyms Ferrochelatase, der zur Ansammlung von Protoporphyrin im Knochenmark, in den Erythrozyten, im Blutplasma, in der Leber und in der Haut führt. Die Erkrankung manifestiert sich im Säuglings- oder Kleinkindalter, wenn Lichteinwirkung Brennen, Kribbeln, Schmerzen, Erytheme (vorwiegend im Gesicht und an den Händen), starke Ödeme, Purpura, Bläschenbildung und seltener Blasen verursacht. Mit der Zeit verdichtet sich die Haut, verfärbt sich rotbraun, und es treten narbige Veränderungen auf. Leberfunktionsstörungen bis hin zu einer rasch fortschreitenden schweren Dekompensation können auftreten.

Die histologische Untersuchung der Haut zeigt eine Verdickung der Epidermis. In der Dermis, insbesondere im oberen Bereich, finden sich Ablagerungen homogener, eosinophiler, PAS-positiver, diastaseresistenter Massen, die die Gefäße manschettenförmig umgeben, sowie kolbenförmige Erweiterungen der dermalen Papillen. Zahlreiche Gefäße mit engen Lumen erscheinen als breite, homogene Stränge. In ihren Wänden und subepidermalen Abschnitten finden sich schleimige Substanzen. Es finden sich Lipidablagerungen sowie neutrale Mukopolysaccharide und Glykosaminoglykane.

Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass hyaline Stränge aus mehrreihigen vaskulären Basalmembranen und feinfibrillärem Material bestehen, in dem einzelne Kollagenfibrillen unterschieden werden können. Untersuchungen von FG Schnait et al. (1975) zeigten, dass primär das Gefäßendothel geschädigt ist, bis hin zur Zerstörung von Endotheliozyten, und in den perivaskulären Bereichen befinden sich Erythrozyten und Zelldetritus, die an der Hyalinsynthese beteiligt sind.

Porphyria cutanea tarda ist eine meist nicht erbliche Form der Porphyrie, die hauptsächlich durch Leberschäden mit nachfolgender Störung des Porphyrinstoffwechsels verursacht wird. Der primäre Defekt ist ein Mangel an Uroporphyrinogen-III-Decarboxylase, der sich jedoch unter dem Einfluss ungünstiger, vor allem hepatotoxischer Faktoren (Alkohol, Blei, Schwermetalle, Arsen usw.) manifestiert. Es gibt Berichte über die Entwicklung von Porphyria cutanea tarda bei Patienten mit Nierenversagen, die mit Hämodialyse behandelt wurden, nach langfristiger Einnahme von Östrogenen, Tetracyclin, Antidiabetika, Tuberkulosemedikamenten und Sulfonamiden. Manchmal wird dieser Zustand bei Leberkrebs beobachtet. Laboruntersuchungen zeigen eine erhöhte Ausscheidung von Uroporphyrinen und (in geringerem Maße) Koproporphyrinen im Urin. Am häufigsten sind Männer im Alter von 40 bis 60 Jahren betroffen. Die wichtigsten klinischen Symptome sind die Bildung von Blasen und Narben nach Sonneneinstrahlung oder Verletzung. Hypertrichose wird häufig beobachtet. Es kann zu Hyperpigmentierung und sklerodermieähnlichen Veränderungen kommen. Eine Kombination von sklerodermieähnlichen und sklerovitiliginösen Manifestationen mit Augenläsionen wurde beschrieben. Die Blasen sind meist gespannt, ihr Inhalt serös, selten serös-hämorrhagisch. Öffnende Blasen verkrusten sich rasch mit serös-hämorrhagischen Krusten, nach deren Abstoßung oberflächliche Narben zurückbleiben. Epidermale Zysten in Form kleiner weißer Knötchen bilden sich häufig auf dem Handrücken. Hyperpigmentierte und depigmentierte Bereiche verleihen der Haut ein fleckiges Aussehen.

Die gemischte Porphyrie ist durch ähnliche Allgemeinsymptome (abdominelle Krisen, neuropsychiatrische Störungen) wie die akute intermittierende Porphyrie gekennzeichnet, und die Hauterscheinungen sind identisch mit denen der Porphyria cutanea tarda. Die Krankheit wird autosomal-dominant vererbt. Der primäre Defekt ist eine verminderte Aktivität des Enzyms Protoporphyrinogenoxidase. Es gibt Hinweise auf strukturelle Veränderungen der Ferrochelatase. Während der Anfälle sind Kopro- und Uroporphyrin, 5-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen im Urin erhöht, X-Porphyrinpeptide finden sich im Urin und Stuhl, was von diagnostischem Wert ist, sowie Proto- und Koproporphyrine im Stuhl. Anfälle werden durch Infektionen, Medikamente, insbesondere Barbiturate, Sulfamide, Griseofulvin, Tranquilizer und Östrogene ausgelöst.

Die hereditäre Koproporphyrie weist ein ähnliches klinisches Bild auf, unterscheidet sich jedoch im primären Defekt (Mangel an Koproporphyrinogenoxidase) und der Ausscheidung von Koproporphyrin im Urin und Stuhl.

Bei der sehr seltenen hepatoerythropoietischen Porphyrie ähneln die Laborwerte der Porphyrinstoffwechselstörung denen der Porphyria cutanea tarda, allerdings ist der Protoporphyrinspiegel in den Erythrozyten erhöht. Die Ursache der Porphyrinstoffwechselstörung ist noch nicht geklärt. EN Edler et al. (1981) stellten eine verminderte Aktivität der Uroporphyrinogen-Decarboxylase fest und vermuteten, dass Patienten mit hepatoerythropoietischer Porphyrie homozygot für das Gen sind, das im heterozygoten Zustand Porphyria cutanea tarda verursacht. Klinisch manifestiert sie sich durch Lichtempfindlichkeit in der frühen Kindheit, blasenbildende Hautausschläge, Narbenbildung mit Verstümmelungen, Hypertrichose und skoderodermaforme Veränderungen sowie anhaltende Dyschromie. Häufig treten Leberschäden und Anämie auf.

Die Pathomorphologie der Haut bei allen Porphyrietypen ist durch das Auftreten subepidermaler Blasen gekennzeichnet. Das Infiltrat unter der Blase besteht hauptsächlich aus schlecht differenzierten Fibroblasten. In der Dermis finden sich hyaline Ablagerungen, die denen in kolloidalem Milium ähneln. Bei der kongenitalen erythropoetischen Porphyrie findet sich Gunthers Hyalin im oberen Teil der Dermis und in verdickten Kapillarwänden, bei der erythropoetischen Protoporphyrie um die Kapillaren des oberen Drittels der Dermis. Histochemisch werden bei der späten kutanen Porphyrie PAS-positive, diastaseresistente Substanzen in den Gefäßwänden und Immunglobuline, hauptsächlich IgG, mittels Immunfluoreszenz nachgewiesen. Die Elektronenmikroskopie zeigte eine Verdoppelung der Basalmembran der Gefäße und das Vorhandensein von Massen zarter fibrillärer Substanz um sie herum. Daraus schlussfolgerten die Autoren, dass sich die primären Veränderungen der späten kutanen Porphyrie in den Kapillargefäßen der dermalen Papillen entwickeln. Neben Leberschäden durch exogene Substanzen spielen auch Störungen des Immunsystems eine Rolle bei der Histogenese der späten kutanen Porphyrie.

Hautveränderungen aufgrund von Stoffwechselstörungen der Aminosäuren werden bei Pellagra, Ochronose (Alkaptonurie), Phenylketonurie und Hypertyrosinämie beobachtet.

Pellagra entwickelt sich als Folge eines Mangels an Nikotinsäure und ihrer Vorstufe, der Aminosäure Tryptophan, endogenen oder exogenen Ursprungs (längerer Hunger oder schlechte Ernährung mit übermäßigen Kohlenhydraten, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, langfristige Einnahme von Medikamenten, insbesondere Antagonisten der Vitamine PP und B6). Pellagra manifestiert sich als ein Syndrom, das durch Dermatitis, Durchfall und Demenz gekennzeichnet ist. Hautveränderungen sind normalerweise das früheste Symptom, bei einem schwereren Krankheitsverlauf treten Magen-Darm-Störungen und psychische Störungen auf. Hautveränderungen sind an exponierten Körperteilen am stärksten ausgeprägt. Betroffen sind vor allem Handrücken, Handgelenke, Unterarme, Gesicht und Hinterkopfbereich des Halses, wo ein scharf begrenztes Erythem auftritt, manchmal bilden sich Blasen, später verdickt sich die Haut, verdickt sich, pigmentiert.

Pellagroide Phänomene werden bei Patienten mit Hartnup-Syndrom beobachtet, einer genetisch bedingten Störung des Tryptophanstoffwechsels, die autosomal-rezessiv vererbt wird. Neben Hautveränderungen treten Aminoazidurie, Stomatitis, Glossitis, Durchfall, zerebelläre Ataxie und seltener Augenerkrankungen (Nystagmus, Diplopie usw.) sowie psychische Störungen auf.

Pathomorphologie. Bei frischen Läsionen findet sich ein entzündliches Infiltrat im oberen Teil der Dermis, manchmal begleitet von der Bildung subepidermaler Blasen. Bei lang bestehenden Läsionen zeigen sich mäßige Akanthose, Hyperkeratose und fokale Parakeratose. Der Melaningehalt der Epidermiszellen ist erhöht. In manchen Fällen können Hyalinose und Fibrose der tiefen Dermis auftreten. Im Endstadium des Prozesses schwächen sich Hyperkeratose und Hyperpigmentierung ab, die Epidermis verkümmert, und es entwickelt sich eine Fibrose in der Dermis.

Ochronose (Alkaptonurie) wird autosomal-rezessiv vererbt und entsteht durch einen Defekt der Homogentisinsäureoxidase, der zur Ansammlung von Homogentisinsäuremetaboliten in verschiedenen Organen und Geweben (Gelenkknorpel, Ohren, Nase, Bänder, Sehnen, Lederhaut) führt. Klinisch zeigt sich eine Hyperpigmentierung, am stärksten ausgeprägt im Gesicht, in den Achselhöhlen und der Lederhaut, sowie fortschreitende Schäden vor allem der großen Gelenke und der Wirbelsäule.

Pathomorphologie. Große extrazelluläre Ablagerungen gelblich-braunen Pigments finden sich in der Dermis sowie in Makrophagen, Endotheliozyten, der Basalmembran und den Schweißdrüsen. Signifikante Veränderungen der Kollagenfasern werden durch die Hemmung der Lysyloxidase durch Homogentisinsäure beobachtet.

Phenylketonurie wird durch eine unzureichende Aktivität der Phenylalanin-4-Hydroxylase verursacht, die die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin blockiert. Die wichtigsten Veränderungen sind eine verminderte Pigmentierung von Haut, Haaren und Iris. Es können ekzem- und sklerale Veränderungen sowie atypische Dermatitis auftreten. Die schwerwiegendste Manifestation der Erkrankung ist geistige Behinderung. Histologische Veränderungen der Haut entsprechen den klinischen.

Tyrosinämie Typ II (Richner-Hanhart-Syndrom) wird autosomal-rezessiv vererbt. Die Erkrankung wird durch einen Mangel an hepatischer Tyrosinaminotransferase verursacht. Die Hauptsymptome sind palmoplantare, oberflächliche, begrenzte Keratosen, Keratitis und gelegentlich geistige Behinderung. W. Zaeski et al. (1973) beobachteten eine begrenzte epidermolytische Hyperkeratose.

Zu den proteinogenen Pigmenten gehören Melanin, Adrenochrom und enterochromaffines Zellpigment. Das häufigste Pigment, insbesondere in der Haut, ist Melanin. Es wird durch Tyrosinase aus Tyrosin gebildet. Melanin wird in Melanozyten der Haut, der Netzhaut, den Haarfollikeln und der Pia mater synthetisiert. Eine Störung der Melanogenese führt zu einer übermäßigen Melaninbildung oder zu einer signifikanten Abnahme seines Gehalts oder seinem vollständigen Verschwinden – Depigmentierung.

Lipidogene Pigmente (Lipopigmente) sind eine Gruppe von Fett-Protein-Pigmenten. Dazu gehören Lipofuszin, Hämofuszin, Ceroid und Lipochrome. Da alle diese Pigmente jedoch die gleichen physikalischen und chemischen Eigenschaften aufweisen, gelten sie als Varianten eines Pigments – Lipofuszin.

Lipofuszin ist ein Glykoprotein, in dem Fette, insbesondere Phospholipide, vorherrschen. Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass Lipofuszin aus Elektronenpartikelgranulaten besteht, die von einer dreikonturigen Membran umgeben sind, die myelinähnliche Strukturen und Ferritinmoleküle enthält. Lipofuszin wird in der Zelle in der Nähe des Zellkerns synthetisiert, wo primäre Granula des Propigments gebildet werden, die dann in den Golgi-Komplex gelangen. Diese Granula wandern in die peripheren Teile des Zellzytoplasmas und werden von Lysosomen absorbiert, in denen reifes Lipofuszin gebildet wird. Lipofuszin tritt in der Haut am häufigsten mit zunehmendem Alter auf: Es wird in Fibroblasten, Makrophagen, Gefäßen, Nervenformationen und fast allen Epidermiszellen nachgewiesen.

In Fibroblasten weist Lipofuszin eine einzigartige Struktur auf. Es besteht aus dichten Granula und Fetttröpfchen, zwischen denen schmale röhrenförmige Gebilde sichtbar sind, die möglicherweise Zisternen des endoplasmatischen Retikulums darstellen. Ihre Form und Größe sind variabel, und ihre Anzahl nimmt mit dem Alter zu. Einige Autoren assoziieren die Bildung von Lipofuszin-Granula mit der Beteiligung von Lysosomen an diesem Prozess. Lipofuszin reichert sich in Zellen bei starker Erschöpfung des Körpers (Kachexie) und im Alter (erworbene Lipofuszinose) an.

Zu den hereditären Lipofuszinosen zählen neuronale Lipofuszinosen – Thesaurismosen.

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