Spenderauswahl und Lebertransplantationschirurgie

Der Auswahlprozess für Lebertransplantationen ist standardisiert. Die Kriterien für eine „gute“ oder „schlechte“ Leber variieren jedoch von Klinik zu Klinik. Der steigende Bedarf an Lebertransplantationen hat dazu geführt, dass Spenderorgane verwendet werden, die zuvor möglicherweise als ungeeignet galten. Es gab jedoch keinen signifikanten Anstieg von Misserfolgen aufgrund schlechter Transplantatfunktion.

Die Einverständniserklärung wird von den Angehörigen des Spenders abgegeben. Das Alter des Spenders kann zwischen 2 Monaten und 55 Jahren liegen. Ein Leberspender ist eine Person, die ein Schädel-Hirn-Trauma erlitten hat, das zum Hirntod führte.

Sorgen Sie für eine ausreichende Herz-Kreislauf-Funktion und führen Sie eine künstliche Beatmung der Lunge durch, um die Atemfunktion sicherzustellen. Die Transplantation der Leber und anderer lebenswichtiger Organe von Spendern mit kontraktierendem Herzen minimiert die Ischämie, die bei normaler Körpertemperatur auftritt und das Ergebnis der Transplantation erheblich beeinflusst.

Der Spender sollte keine anderen Erkrankungen, einschließlich Diabetes und Fettleibigkeit, haben. Eine histologische Untersuchung sollte Fettveränderungen in der Leber ausschließen. Der Spender sollte keine länger anhaltende arterielle Hypotonie, Hypoxie oder Herzstillstand aufweisen.

Eine Lebertransplantation ohne Berücksichtigung der ABO-Blutgruppe kann zu schweren Abstoßungsreaktionen führen. Eine solche Leber kann im Notfall eingesetzt werden.

Schwieriger gestaltet sich die Spenderauswahl anhand des HLA-Systems. Es ist erwiesen, dass die Inkompatibilität einzelner HLA-Klasse-II-Antigene Vorteile bietet, insbesondere bei der Vorbeugung der Entwicklung des Gallengangsverschwindensyndroms.

Der Spender wird auf Marker der Virushepatitis B und C sowie Antikörper gegen CMV und HIV getestet.

Die Einzelheiten der Spender- und Empfängeroperation werden in zahlreichen Veröffentlichungen diskutiert. Nach der Leberentnahme wird sie durch Injektion von Ringer-Lösung über die Milzvene und zusätzlich 1000 ml der University of Wisconsin-Lösung über die Aorta und Pfortader gekühlt. Eine am distalen Ende der unteren Hohlvene eingeführte Kanüle sorgt für den venösen Abfluss. Nach der Exzision wird die gekühlte Leber zusätzlich über die Leberarterie und Pfortader mit 1000 ml der University of Wisconsin-Lösung gespült und in dieser Lösung in einem Plastikbeutel auf Eis in einem tragbaren Kühlschrank aufbewahrt. Dieses Standardverfahren hat die Lagerzeit der Spenderleber auf 11–20 Stunden verlängert, wodurch die Empfängeroperation „halbplanmäßig“ und zu einem günstigeren Zeitpunkt durchführbar wurde. Derselbe Chirurg kann die Operationen an Spender und Empfänger durchführen. Weitere Verbesserungen der Organkonservierung sind der Einsatz eines automatischen Perfusionsgeräts nach der Einlieferung der Leber in das Transplantationszentrum. Die Transplantatlebensfähigkeit kann mittels Kernspinresonanz beurteilt werden.

Bei der Auswahl einer Spenderleber ist es wichtig, dass diese in Größe und Form möglichst den anatomischen Merkmalen des Empfängers entspricht. Die Spenderleber sollte nicht größer und wenn möglich nicht kleiner als die des Empfängers sein. Manchmal wird einem großen Empfänger eine kleine Leber implantiert. Das Volumen der Spenderleber nimmt täglich um etwa 70 ml zu, bis sie eine Größe erreicht hat, die dem Körpergewicht, Alter und Geschlecht des Empfängers entspricht.

Operation am Empfänger

Die durchschnittliche Dauer einer Lebertransplantation beträgt 7,6 Stunden (4–15 Stunden). Durchschnittlich werden 17 (2–220) Einheiten Erythrozytenmasse transfundiert. Das zur Rückführung der Erythrozyten verwendete Gerät ermöglicht die Konservierung von etwa einem Drittel des in die Bauchhöhle fließenden Blutvolumens. Das Blut wird abgesaugt und die Erythrozyten nach wiederholtem Waschen und Resuspendieren dem Patienten injiziert.

Die anatomischen Strukturen der Lebertore sowie der Hohlvene oberhalb und unterhalb der Leber werden isoliert. Die isolierten Gefäße werden abgeklemmt, gekreuzt und anschließend die Leber entfernt.

Während der Implantation der Spenderleber muss der Blutfluss in den Milz- und Hohlvenensystemen unterbrochen werden. In der nichtinvasiven Phase verhindert ein venovenöser Shunt mit einer Pumpe Blutablagerungen in der unteren Körperhälfte und Ödeme der Bauchorgane. Kanülen werden in die untere Hohlvene (durch die Oberschenkelvene) und die Pfortader eingeführt, und das Blut fließt in die Schlüsselbeinvene ab.

Der venovenöse Bypass reduziert Blutungen, verlängert die zulässige Operationszeit und erleichtert die Durchführung.

Alle Gefäßanastomosen müssen abgeschlossen sein, bevor der Blutfluss in der implantierten Leber wiederhergestellt wird. Eine Pfortaderthrombose muss ausgeschlossen werden. Leberarterienanomalien sind häufig, daher sollten Spendergefäßtransplantate für deren Rekonstruktion verwendet werden.

Anastomosen werden üblicherweise in der folgenden Reihenfolge angelegt: suprahepatische Hohlvene, infrahepatische Hohlvene, Pfortader, Leberarterie, Gallengänge. Die Gallenrekonstruktion erfolgt üblicherweise durch eine Choledochocholedochoastomose an einem T-förmigen Drain. Bei erkranktem oder fehlendem Gallengang wird eine End-zu-Seit-Choledochojejunostomie mit der Roux-en-Y-Schlinge des Jejunums durchgeführt. Vor dem Vernähen der Bauchhöhle wartet der Chirurg in der Regel etwa eine Stunde, um verbleibende Blutungsquellen zu identifizieren und zu beseitigen.

Lebertransplantation (verkleinerte oder geteilte Leber)

Da es schwierig ist, kleine Spenderorgane zu erhalten, wird für pädiatrische Transplantationen mittlerweile eine partielle Leber eines erwachsenen Spenders verwendet. Diese Methode erzeugt zwei lebensfähige Transplantate aus einem einzigen Spenderorgan, wobei meist nur der linke Leberlappen oder das linke Seitensegment verwendet wird. Das Verhältnis von Empfänger- zu Spenderkörpergewicht sollte etwa 3:4 betragen. Bei 75 % der pädiatrischen Lebertransplantationen wird ein verkleinertes Spenderorgan eines erwachsenen Spenders verwendet.

Die Ergebnisse sind nicht so zufriedenstellend wie bei einer Vollorgantransplantation (die Einjahresüberlebensraten liegen bei 75 % bzw. 85 %). Es gibt zahlreiche Komplikationen, darunter erhöhten Blutverlust während der Operation und unzureichende Blutversorgung des Transplantats aufgrund einer Pfortaderhypoplasie. Transplantatverlust und Gallenkomplikationen treten bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen.

Lebertransplantation von einem lebenden verwandten Spender

Unter besonderen Umständen, meist bei Kindern, kann ein linkslateraler Leberabschnitt eines lebenden Spenders als Transplantat verwendet werden. Lebende Spender sind Blutsverwandte des Patienten, die freiwillig und nach erfolgter Aufklärung ihre Einwilligung zur Operation geben müssen. Dadurch kann ein Transplantat gewonnen werden, auch wenn kein Organ von einem Leichnam vorhanden ist. Diese Operation wird bei Empfängern mit einer terminalen Lebererkrankung oder in Ländern durchgeführt, in denen die Transplantation von Leichnam verboten ist. Dank der hohen Operationstechnik und Anästhesie sowie der intensivmedizinischen Betreuung liegt das Risiko für den Spender bei unter 1 %. Der Krankenhausaufenthalt beträgt durchschnittlich 11 Tage, und der Blutverlust beträgt nur 200–300 ml. In seltenen Fällen können während und nach der Operation Komplikationen wie Schäden an den Gallengängen und der Milz oder Abszessbildung auftreten.

Diese Operation wird hauptsächlich bei Kindern durchgeführt. Sie wurde bei primärer biliärer Zirrhose sowie bei FPN angewendet, wenn keine Möglichkeit bestand, dringend eine Leichenleber zu erhalten. Ein weiterer Nachteil der Operation ist der Zeitmangel für die präoperative Vorbereitung des Spenders, einschließlich der psychologischen Vorbereitung, und die Entnahme von Eigenblut.

Heterotope akzessorische Lebertransplantation

Bei der heterotopen Transplantation wird gesundes Gewebe aus einer Spenderleber in den Empfänger transplantiert, wobei dessen eigene Leber erhalten bleibt. Diese Operation kann bei FPN durchgeführt werden, wenn Hoffnung auf eine Regeneration der eigenen Leber des Empfängers besteht, sowie zur Behandlung bestimmter Stoffwechseldefekte.

In der Regel wird ein verkleinertes Transplantat verwendet. Der linke Lappen der Spenderleber wird entfernt, und die Gefäße des rechten Lappens werden mit der Pfortader und der Aorta des Empfängers anastomosiert. Die Spenderleber hypertrophiert, während die Leber des Empfängers verkümmert.

Sobald die Leberfunktion wiederhergestellt ist, wird die immunsuppressive Therapie beendet. Die zusätzliche Leber ist zu diesem Zeitpunkt verkümmert und kann entfernt werden.

Xenotransplantation

Eine Pavianlebertransplantation wurde bei einem HBV- und HIV-positiven Patienten mit terminaler Leberzirrhose durchgeführt. Die ersten Ergebnisse waren gut, doch der Patient starb 70 Tage später an einer Kombination aus bakteriellen, viralen und Pilzinfektionen. Ähnliche Operationen wurden in der Folgezeit aufgrund einer Reihe ungelöster Fragen, darunter ethischer Aspekte und des Tierschutzes, nicht mehr durchgeführt.

Lebertransplantation in der pädiatrischen Praxis

Das Durchschnittsalter der betroffenen Kinder beträgt etwa drei Jahre. Bei Kindern unter einem Jahr wurde bereits eine erfolgreiche Transplantation durchgeführt. Die größte Schwierigkeit liegt in der Spenderauswahl für Kinder. Hierfür werden Transplantatfragmente verwendet, die durch Verkleinerung oder Teilung der Leber eines erwachsenen Spenders gewonnen wurden.

Das Wachstum und die Lebensqualität der Kinder werden nach einer Lebertransplantation nicht beeinträchtigt.

Die geringe Größe der Gefäße und Gallengänge führt zu technischen Schwierigkeiten. Vor der Operation ist eine Untersuchung der anatomischen Merkmale des Patienten mittels CT oder vorzugsweise Magnetresonanztomographie erforderlich. Eine Leberarterienthrombose tritt in mindestens 17 % der Fälle auf. Retransplantationen sind häufig erforderlich. Auch die Inzidenz von Gallenkomplikationen ist hoch.

Bei Kindern unter 3 Jahren beträgt die Einjahresüberlebensrate 75,5 %. Die Nierenfunktion kann sich nach der Transplantation verschlechtern, was nicht nur auf die Anwendung von Ciclosporin zurückzuführen ist. Häufig treten infektiöse Komplikationen auf, insbesondere Windpocken, sowie Erkrankungen, die durch das EBV-Virus, Mykobakterien, Candida- Pilze und CMV verursacht werden.

Immunsuppression

In der Regel wird eine Mehrkomponententherapie angewendet, wobei die Wahl des Protokolls vom jeweiligen Transplantationszentrum bestimmt wird. Die meisten Kliniken verwenden eine Kombination aus Ciclosporin und Kortikosteroiden.

Cyclosporin kann präoperativ oral verabreicht werden. Ist eine orale Einnahme nicht möglich, wird es intravenös verabreicht. Die Gabe von Cyclosporin wird mit der intravenösen Gabe von Methylprednisolon kombiniert.

Nach der Transplantation wird Ciclosporin intravenös in mehreren Dosen verabreicht, wenn die orale Gabe nicht ausreicht. Methylprednisolon wird gleichzeitig intravenös verabreicht und bis zum Ende der ersten Woche auf 0,3 mg/kg/Tag reduziert. Wenn möglich, wird die Therapie oral fortgesetzt. Andere Transplantationszentren verwenden vor der Transplantation kein Ciclosporin, sondern Azathioprin zusammen mit Methylprednisolon. Die Behandlung mit Ciclosporin wird erst begonnen, wenn die Nierenfunktion ausreichend ist. Die Langzeiterhaltungstherapie erfolgt üblicherweise mit Ciclosporin in einer Dosis von 5–10 mg/kg/Tag.

Zu den Nebenwirkungen von Ciclosporin gehört Nephrotoxizität, die glomeruläre Filtration stabilisiert sich jedoch in der Regel nach einigen Monaten. Die Nephrotoxizität wird durch Medikamente wie Aminoglykoside verstärkt. Elektrolytstörungen umfassen Hyperkaliämie, Hyperurikämie und verminderte Magnesiumwerte im Serum. Hypertonie, Gewichtsverlust, Hirsutismus, Gingivahypertrophie und Diabetes mellitus können ebenfalls auftreten. Langfristig können lymphomaproliferative Erkrankungen auftreten. Es kann sich eine Cholestase entwickeln. Neurotoxizität umfasst psychische Störungen, Krampfanfälle, Tremor und Kopfschmerzen.

Die Konzentration von Cyclosporin und Tacrolimus im Blut kann sich bei gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimitteln verändern.

Ciclosporin ist ein teures Medikament; seine geringe therapeutische Breite erfordert eine sorgfältige Überwachung der Behandlung. Die tatsächliche Blutkonzentration sollte zunächst häufig und dann regelmäßig in bestimmten Abständen bestimmt werden. Die Dosis richtet sich nach der Nephrotoxizität des Medikaments. Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion erforderlich machen, bis hin zum Ersatz von Ciclosporin durch Azathioprin.

Tacrolimus (FK506) ist ein Makrolid-Antibiotikum mit ähnlicher Struktur wie Erythromycin. Dieses Medikament unterdrückt die Synthese von Interleukin-2 (IL-2) und die Expression des IL-2-Rezeptors stärker als Ciclosporin. Das Medikament wurde verwendet, um Patienten mit wiederholten Abstoßungskrisen der transplantierten Leber zu retten. In seiner Wirkung auf das Überleben der Empfänger und die Lebensfähigkeit der Transplantate ist es mit Ciclosporin vergleichbar. Tacrolimus verursacht seltener Episoden akuter und refraktärer Abstoßungen und die Notwendigkeit einer Kortikosteroidtherapie. Allerdings ist die Zahl der Nebenwirkungen, die einen Behandlungsabbruch erfordern, höher als bei Ciclosporin. Dazu gehören Nephrotoxizität, Diabetes mellitus, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Neurologische Komplikationen (Tremor und Kopfschmerzen) treten bei der Behandlung mit Tacrolimus häufiger auf als bei Ciclosporin. Die refraktäre Abstoßung bleibt die Hauptindikation für die Verschreibung von Tacrolimus.

Wechselwirkungen zwischen Cyclosporin (und Tacrolimus) und anderen Arzneimitteln

Erhöht die Konzentration von Cyclosporin

• Erythromycin
• Ketoconazol
• Kortikosteroide
• Metoclopramid
• Verapamil
• Diltiazem
• Tacrolimus

Reduziert die Konzentration von Cyclosporin

• Octreotid
• Phenobarbital
• Phenytoin
• Rifampicin
• Septrin (Bactrim)
• Omeprazol

Zu den Nebenwirkungen von Azathioprin zählen Knochenmarksuppression, Cholestase, Peliose, perisinusoidale Fibrose und venookklusive Erkrankung.

Zellmigration und Chimäre

Bei Empfängern von Spenderlebern wurden Spenderzellen identifiziert. Dieser Chimärismus kann das Immunsystem des Wirtes beeinträchtigen und eine Toleranz gegenüber Spendergewebe verursachen. Nach fünf Jahren kann die Immunsuppressivtherapie ohne Angst vor einer Transplantatabstoßung abgesetzt werden. Leider ist ein vollständiges Absetzen nur in etwa 20 % der Fälle möglich, und bei 55 % der Empfänger ist eine signifikante Dosisreduktion möglich. Bei Patienten, die aufgrund einer Autoimmunhepatitis eine Lebertransplantation erhalten haben, kann es bei einer Dosisreduktion des Immunsuppressivums zu einem Rückfall der Erkrankung kommen.

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