Sepsis bei Kindern

Bis heute ist die Sepsis bei Kindern die häufigste Todesursache im Krankenhaus bei pädiatrischen Patienten.

In den letzten 10 Jahren wurde die Definition der Sepsis bei Kindern wie bei Erwachsenen verwendet, mit unterschiedlichen kritischen SIRS-Grenzwerten. Mittlerweile ist bekannt, dass der Anteil der Kinder mit Begleiterkrankungen (einschließlich Immunerkrankungen) unter den erkrankten Kindern mit schwerer Sepsis den der Erwachsenen übersteigt.

Unter Sepsis versteht man heute eine systemische Entzündungsreaktion mit vermuteter oder nachgewiesener Infektion (bakteriellen, viralen, Pilz- oder Rickettsien-Ursprungs).

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Schwere Sepsis ist die vierthäufigste Todesursache bei Kindern unter einem Jahr und die zweithäufigste bei Kindern zwischen einem und 14 Jahren. 1995 wurden in den USA über 42.000 Fälle von bakterieller oder pilzbedingter Sepsis bei Kindern gemeldet, mit einer Sterblichkeitsrate von 10,3 % (d. h. etwa 4.300 Patienten, was 7 % der gesamten Kindersterblichkeit entspricht). Die Behandlungskosten für Sepsis bei Kindern in den USA betragen 1,97 Milliarden US-Dollar pro Jahr.

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Klassifikation der Sepsis

Systemisches Entzündungsreaktionssyndrom – das Vorhandensein von mindestens zwei der folgenden vier Kriterien, von denen eines eine abnormale Temperatur oder eine abnormale Anzahl weißer Blutkörperchen sein muss.

1. Kerntemperatur >38,5 °C oder <36,0 °C,
2. Tachykardie, definiert als eine durchschnittliche Herzfrequenz, die zwei Quadratabweichungen von der Altersnorm überschreitet (ohne äußere und schmerzhafte Reize, langfristige Medikamenteneinnahme) und länger als 30 Minuten anhält, bei Kindern unter 1 Jahr; Bradykardie, definiert als eine durchschnittliche Herzfrequenz unter dem 10. Altersperzentil (ohne äußere vagale Reize, Einnahme von Betablockern oder angeborene Herzfehler) und länger als 30 Minuten anhält,
3. mittlere Atemfrequenz, die zwei quadratische Abweichungen von der Altersnorm überschreitet, oder die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung bei akuten Erkrankungen, die nicht mit einer Vollnarkose oder neuromuskulären Erkrankungen verbunden sind,
4. die Anzahl der Leukozyten ist größer oder kleiner als die Altersnorm (keine sekundäre Leukopenie durch Chemotherapie) oder es liegen mehr als 10 % unreife Neutrophile vor.

Infektion – vermutet oder nachgewiesen (Bakterienkultur, histologische Bestätigung der Infektion oder positive PCR) durch pathogene Mikroorganismen oder klinische Syndrome mit hoher Infektionswahrscheinlichkeit. Als Infektionsnachweis gelten positive Befunde oder klinische Erklärungen in bildgebenden Verfahren oder Laboruntersuchungen (Leukozyten in sterilen Körperflüssigkeiten und -höhlen, petechialer oder purpurischer Ausschlag oder akute Purpura, Lungeninfiltrate im Röntgenbild, Darmperforation).

Sepsis – SIRS bei Vorliegen oder als Folge einer vermuteten oder nachgewiesenen Infektion.

Bei einer schweren Sepsis handelt es sich um eine Sepsis plus eines der folgenden Symptome: Funktionsstörung des Herz-Kreislauf-Systems (ARDS) oder zwei oder mehr Funktionsstörungen anderer Organe und Systeme (Atmung, Niere, Nerven, Hämatologie, Leber und Gallenwege).

Septischer Schock – Sepsis und Funktionsstörungen der Herz-Kreislauf-Organe.

Die Definition und Klassifizierung der pädiatrischen Sepsis basierte auf den SIRS-Kriterien, die in der klinischen ENHANCE-Studie mit rekombinantem humanem aktiviertem Protein C zur Behandlung schwerer Sepsis bei Kindern verwendet wurden. Die Experten berücksichtigten, dass Tachykardie und Tachypnoe bei Kindern unspezifische Symptome zahlreicher pathologischer Prozesse sind. Der Hauptunterschied in der Definition von SIRS zwischen Erwachsenen und Kindern besteht darin, dass zur Diagnose von SIRS bei Kindern entweder Veränderungen der Körpertemperatur oder der Leukozytenzahl erforderlich sind (eine Diagnose von SIRS bei Kindern kann nicht allein anhand von Dyspnoe und Tachykardie gestellt werden). Außerdem müssen einige Kriterien an das Alter des Kindes angepasst werden. So kann insbesondere Bradykardie bei Neugeborenen und Säuglingen ein Anzeichen von SIRS sein, während bei älteren Kindern eine unregelmäßige Herzfrequenz ein Zeichen für einen präterminalen Zustand ist. Auch Hypothermie (Körpertemperatur unter 36 °C) kann, insbesondere bei Säuglingen, auf eine schwere Infektion hinweisen.

Eine Körpertemperatur über 38,5 °C erhöht die Spezifität und beeinflusst die Art der Intensivbehandlung. Die Messung der Temperatur an der Zehe über temporalen oder axillären Zugang gilt als nicht ausreichend genau. Die zentrale Temperatur sollte über einen Rektal-, Blasen- oder zentralen Katheter (in der Pulmonalarterie) gemessen werden.

Bei Erwachsenen und Kleinkindern unterscheiden sich die diagnostischen Kriterien für einen septischen Schock erheblich. In der pädiatrischen Praxis wird Schock als Tachykardie (kann bei Hypothermie fehlen) mit Symptomen einer verminderten Durchblutung definiert (Abschwächung des peripheren Pulses im Vergleich zum zentralen, Veränderungen seiner Füllung, Verlängerung der Kapillarfüllungszeit auf 2 s oder mehr, marmorierte und kalte Extremitäten, verminderte Diurese). Es sollte daran erinnert werden, dass bei Kindern eine arterielle Hypotonie ein spätes Schockzeichen ist, eine Manifestation einer Dekompensation des Kreislaufsystems, d. h. ein Schock bei einem Kind kann lange vor dem Einsetzen einer arteriellen Hypotonie auftreten.

Es ist zu beachten, dass es für die oben genannten Punkte keine Beweisgrundlage gibt. Die bereitgestellten Informationen basieren daher auf Expertenmeinungen und Daten aus der medizinischen Literatur.

Die Altersmerkmale der Patienten müssen berücksichtigt werden, da die klinischen Unterschiede zwischen SIRS und Organversagen weitgehend von den physiologischen Veränderungen im Körper des Kindes während des Heranwachsens abhängen. Daher hängt die Definition einer Sepsis bei einem Kind sowohl vom biologischen als auch vom tatsächlichen Alter und von Labordaten ab. Unter Berücksichtigung der Charakteristika des Sepsisverlaufs werden sechs klinisch und physiologisch relevante Altersgruppen sowie diagnostische Schwellenwerte für SIRS-Symptome vorgeschlagen.

Altersgruppen von Kindern im Zusammenhang mit der Definition einer schweren Sepsis

Neugeborene	0-7 Lebenstage
Neugeborene	1 Woche - 1 Monat
Babys	1 Monat - 1 Jahr
Vorschulkinder	2-5 Jahre
Schulkinder	6-12 Jahre
Jugendliche	13-18 Jahre alt

Diese Altersgruppen wurden unter Berücksichtigung der Besonderheiten des möglichen Risikos invasiver Infektionen, der Altersspezifität, der Antibiotikatherapie und altersbedingter kardiorespiratorischer physiologischer Veränderungen bestimmt. Ein wichtiges Merkmal der Altersabstufung ist die Einteilung der Neugeborenen in zwei Gruppen bis 7 Tage und von 7 Tagen bis 1 Monat.

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Diagnostische Kriterien für Organfunktionsstörungen bei Kindern mit schwerer Sepsis

Herz-Kreislauf-Funktionsstörung – arterielle Hypotonie trotz intravenöser Flüssigkeitsgabe von 40 ml/kg über 2 Stunden (systolischer Blutdruck um zwei Quadratabweichungen vom altersspezifischen Normalwert gesunken) oder Bedarf an Vasopressoren zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks im Normbereich (Dopamin oder Dobutamin mehr als 5 µg/kg pro Minute oder eine beliebige Dosis Adrenalin oder Norepinephrin) oder zwei der folgenden fünf Symptome:

1. metabolische Azidose (Basendefizit über 5 mmol/l),
2. Laktatazidämie über 4 mmol/l,
3. Oligurie (Diurese <0,5 ml/kg pro Stunde, bei Neugeborenen <1 ml/kg pro Stunde),
4. Verlängerung der Kapillarfüllzeit um mehr als 5 s,
5. Haut-Rektal-Temperaturgradient über 3 °C.

Atemfunktionsstörung paO2/FiO2 <300 ohne zyanotische angeborene Herzerkrankung oder damit verbundene Lungenerkrankung, oder paCO2 >60 mmHg oder 20 mmHg über dem normalen paCO2, oder die Notwendigkeit von FiO2 >0,5 zur Aufrechterhaltung von SaO2 >92 % oder die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung.

Neurologische Funktionsstörung: Glasgow-Koma-Skala-Score < 11 Punkte oder akute Veränderung des mentalen Zustands mit einer Verringerung des Glasgow-Koma-Skala-Scores um 3 Punkte.

Hämatologische Dysfunktion - Thrombozytenzahl <80x10 ⁹ /l oder eine Abnahme um 50 % der höchsten Zahl in den letzten 3 Tagen (bei chronisch onkohämatologischen Patienten).

Nierenfunktionsstörung – der Plasmakreatininwert ist 2-mal höher als die Altersnorm oder hat sich gegenüber dem Ausgangswert um das Zweifache erhöht.

Leberfunktionsstörung:

• Gesamtbilirubinkonzentration >68,4 μmol/l (ausgenommen Neugeborene),
• Die ALT-Aktivität ist 2-mal höher als die Altersnorm

Die mikrobiologische Diagnostik der Sepsis umfasst die Untersuchung der wahrscheinlichen Infektionsquelle und des peripheren Blutes. Wird derselbe pathogene Mikroorganismus aus beiden Loci isoliert, gilt seine ätiologische Rolle als erwiesen. Werden verschiedene Erreger aus der Infektionsquelle und dem peripheren Blut isoliert, muss deren ätiologische Bedeutung jeweils beurteilt werden. Es ist zu beachten, dass eine Bakteriämie (das Vorhandensein eines Mikroorganismus im systemischen Blutkreislauf) kein pathognomonisches Zeichen einer Sepsis ist. Der Nachweis von Mikroorganismen ohne klinische und laborchemische Bestätigung eines SIRS sollte nicht als Sepsis, sondern als transiente Bakteriämie gewertet werden.

Bei der Isolierung typischer pathogener Mikroorganismen (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, Pilze) reicht ein positives Ergebnis zur Diagnosestellung aus. Bei der Isolierung von Hautsaprophyten sind zwei Blutkulturen erforderlich, um eine echte Bakteriämie zu bestätigen.

Einige Experten empfehlen eine frühzeitige, aggressive Behandlung pädiatrischer Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock, um die Mortalität in den nächsten fünf Jahren um 25 % zu senken. Eine umfassende Intensivtherapie bei pädiatrischer Sepsis sollte die Ursachenbekämpfung (in Zusammenarbeit mit Chirurgen), eine adäquate antibakterielle Therapie, eine begleitende Multikomponenten-Intensivtherapie und die Prävention assoziierter Organdysfunktionen umfassen.

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Behandlung von Sepsis bei Kindern

Antibakterielle Therapie

Der wichtigste Bestandteil der Intensivbehandlung bei Sepsis sind Antibiotika, da eine frühzeitige adäquate empirische antibakterielle Therapie der Sepsis dazu beiträgt, die Mortalität und die Häufigkeit ihrer Komplikationen zu reduzieren. Dementsprechend sollten Antibiotika gegen Sepsis unmittelbar nach der nosologischen Diagnose und vor Erhalt der Ergebnisse einer bakteriologischen Untersuchung verschrieben werden. Nach Erhalt der Ergebnisse einer bakteriologischen Untersuchung kann das Antibiotikatherapieschema unter Berücksichtigung der Empfindlichkeit der isolierten Mikroflora geändert werden.

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Antibiotikadosen (Einzeldosen) zur Sepsisbehandlung bei Kindern

Penicilline

Amoxicillin/Clavulanat	30 mg/kg Amoxicillin 2-mal täglich	30–40 mg/kg Amoxicillin 3-mal täglich
Ampicillin	50 mg/kg 3-mal täglich	50 mg/kg 4-mal täglich
Oxacillin	50 mg/kg 3-mal täglich	50 mg/kg 4-mal täglich
Ticarcillin/Clavulanat	80 mg/kg 2-mal täglich	80 mg/kg 3-mal täglich

Cefazoline der I-III-Generation ohne antipseudomonale Aktivität

Cefazalin	20 mg/kg 2-3 mal/Tag	30 mg/kg 3-mal täglich
Cefotaxim	50 mg/kg 3-mal täglich	30-50 mg/kg 3-mal täglich
Ceftriaxon	50 mg/kg 1-mal täglich	50-75 mg/kg 1-mal täglich
Cefuroxim	50 mg/kg 3-mal täglich	50 mg/kg 3-mal täglich
Cefazoline der I-III-Generation mit antipseudomonaler Aktivität
Cefepim	30 mg/kg 3-mal täglich	30 mg/kg 3-mal täglich
Cefoperazon	30 mg/kg 2-mal täglich	30 mg/kg 3-mal täglich
Ceftazidim	50 mg/kg 2-3 mal/Tag	50 mg/kg 3-mal täglich
Cefoperazon/Sulbactam	20 mg/kg Cefoperazon 2-mal täglich	20 mg/kg Cefoperazon 2-mal täglich

Carbapeneme

Meropenem	20 mg/kg 3-mal täglich	20 mg/kg 3-mal täglich
Imipenem/Cilastatin	| 15 mg/kg 4-mal täglich |	15 mg/kg 4-mal täglich

Aminoglykoside

Amikacin	7,5–10 mg/kg 1-mal täglich	10-15 mg/kg 1-mal täglich
Gentamicin	2–4 mg/kg 2-mal täglich	4 mg/kg 2-mal täglich
Netilmicin	4-6 mg/kg 1-mal täglich	5-7 mg/kg 1-mal täglich

Fluorchinolone

Ciprofloxacin

Nicht zutreffend

5-10 mg/kg 2-mal täglich

Medikamente mit antianaerober Wirkung

Metronidazol

3,5 mg/kg 2-mal täglich

7,5 mg/kg 2-mal täglich

Medikamente mit antistaphylokokken Wirkung

Vancomycin	20 mg/kg 2-mal täglich	20-30 mg/kg 2-mal täglich
Linezolid	10 mg/kg 2-mal täglich	10 mg/kg 2-mal täglich
Rifampicin	5 mg/kg 2-mal täglich	5 mg/kg 2-mal täglich
Fusidin	20 mg/kg 3-mal täglich	20 mg/kg 3-mal täglich

Medikamente mit antimykotischer Wirkung

Amphotericin B	0,25–1 mg/kg 1-mal täglich	0,25–1 mg/kg 1-mal täglich
Voriconazol	Keine Daten	8 mg/kg 2-mal am ersten Tag, dann 4 µg 2-mal täglich
Caspofungin	50 mg/m2 1-mal täglich	50 mg/m2 1-mal täglich
Fluconazol	10-15 mg/kg 1-mal täglich	10-15 mg/kg 1-mal täglich

Um eine ausreichende mikrobiologische Blutuntersuchung durchzuführen, müssen folgende Regeln beachtet werden:

• Blutproben sollten vor der Verschreibung von Antibiotika entnommen werden. Bei bereits bestehender antibakterieller Therapie sollte die Blutentnahme vor der Verabreichung des Medikaments erfolgen. Eine Blutentnahme auf dem Höhepunkt des Fiebers erhöht die Sensitivität der Methode nicht.
• Für die Untersuchung muss Blut aus einer peripheren Vene entnommen werden.
• Blut aus einem Venenkatheter sollte nur bei Verdacht auf eine katheterassoziierte Sepsis zur mikrobiologischen Untersuchung entnommen werden. In diesem Fall sollte eine gleichzeitige quantitative bakteriologische Untersuchung des Blutes aus einer intakten peripheren Vene und eines verdächtigen Katheters durchgeführt werden. Wird in beiden Proben derselbe Mikroorganismus isoliert und ist das quantitative Verhältnis der Bakterienzahlen der Katheter- und Venenproben gleich oder größer als 5, ist der Katheter höchstwahrscheinlich die Ursache der Sepsis und sollte entfernt werden.

Durch sorgfältige Vorbereitung der Haut an der Punktionsstelle der peripheren Vene, des Verschlusses der Flasche mit dem Medium und die Verwendung handelsüblicher Blutentnahmesysteme mit Adapter kann der Kontaminationsgrad der Proben auf 3 % oder weniger reduziert werden.

Die empirische Auswahl antibakterieller Medikamente bereits im ersten Behandlungsstadium bestimmt den Einsatz von Antibiotika mit einem ausreichend breiten Wirkungsspektrum, manchmal in Kombination, angesichts der langen Liste potenzieller Krankheitserreger mit unterschiedlicher Empfindlichkeit. Wenn die primäre Läsion in der Bauchhöhle und im Oropharynx lokalisiert ist, sollte auch die Beteiligung anaerober Mikroorganismen am Infektionsprozess vermutet werden. Ein weiterer Parameter, der das anfängliche empirische Therapieprogramm bei Sepsis bestimmt, ist der Schweregrad der Erkrankung. Schwere Sepsis mit MOF hat eine höhere Mortalitätsrate und terminalen septischen Schock, deshalb sollte die Anwendung des maximalen antibakteriellen Therapieschemas bei einem Kind mit schwerer Sepsis im frühesten Behandlungsstadium erfolgen. Aufgrund der Tatsache, dass der frühzeitige Einsatz einer angemessenen antibakteriellen Therapie das Sterberisiko senkt, sollte der Faktor Wirksamkeit des Antibiotikums wichtiger sein als dessen Kosten.

Darüber hinaus hängt die rationale Wahl des anfänglichen antibakteriellen Therapieschemas bei Sepsis nicht nur von der Lokalisierung der Infektionsquelle (dem Infektionsherd) ab, sondern auch von den Bedingungen des Infektionsvorkommens (ambulant erworben oder nosokomial). Es ist auch notwendig, nicht nur die Abdeckung aller potenziellen Krankheitserreger zu planen, sondern auch die Möglichkeit der Beteiligung multiresistenter Krankenhausstämme von Mikroorganismen (der sogenannten Problemmikroorganismen) am Infektionsprozess. Dazu gehören viele grampositive (Methicillin-resistente Staphylokokken, Penicillin-resistente Pneumokokken, multiresistente Enterokokken) und gramnegative (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.) Bakterien. In dieser Hinsicht ist das optimale empirische Therapieschema für schwere nosokomiale Sepsis die Verwendung von Carbapenemen (Meropenem, Imipenem) als Arzneimittel mit dem breitesten Wirkungsspektrum und der niedrigsten Resistenz unter den „Problemstämmen“ gramnegativer Bakterien. Bei der Verschreibung von Imipenem an ein Kind ist zu beachten, dass die zubereitete Lösung innerhalb von 1 Stunde verwendet werden muss, da sie sonst unbrauchbar wird (dh es ist nicht akzeptabel, dem Patienten das Arzneimittel innerhalb von 24 Stunden aus einer Flasche zu verabreichen). Darüber hinaus dringt Meropenem besser in das Hirngewebe ein und dient daher als Medikament der Wahl bei Sepsis vor dem Hintergrund einer Meningitis, während Imipenem mit eingeschränkter BBB-Permeabilität aufgrund der Wirkung der Cilastatin-Komponente Krampfanfälle auslösen kann.

Antibakterielle Therapie bei Sepsis mit unbekanntem primären Fokus

Bedingungen des Auftretens	Mittel der ersten Wahl	Alternative Medikamente
Sepsis im Gemeinschaftsumfeld	Amoxicillin/Clavulanat (Sulbactam) ± Aminoglykosid	Ciprofloxacin + Metronidazol
	Ampicillin/Sulbactam + Aminoglykosid
	Ceftriaxon ± Metronidazol
	Cefotaxim ± Metronidazol
Im Krankenhaus erworbene Sepsis ohne MODS	Cefepim ± Metronidazol	Meropenem
	Cefoperazon/Sulbactam	Imipenem
		Ceftazidim ± Metronidazol
		Ciprofloxacin + Metronidazol
Sepsis im Krankenhaus, Vorhandensein von MODS	Meropenem	Cefepim + Metronidazol
	Imipenem	Cefoperazon/Sulbactam
		Ciprofloxacin ± Metronidazol

Wenn die angegebenen Behandlungsschemata unwirksam sind, sollte geprüft werden, ob eine zusätzliche Gabe von Vancomycin oder Linezolid sowie systemischen Antimykotika (Fluconazol, Caspofungin, Voriconazol) ratsam ist.

Beim Nachweis eines ätiologisch bedeutsamen Mikroorganismus aus dem Blut oder der primären Infektionsquelle ist es möglich, eine etiotrope Therapie unter Berücksichtigung der Sensibilität durchzuführen, was die Wirksamkeit der Behandlung deutlich erhöht.

Empfehlungen zur etiotropen Therapie der Sepsis

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Grampositive Organismen
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Oxacillin	Amoxicillin/Clavulanat
	Cefazolin	Cefuroxim
OH
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis	Vancomycin	Rifampicin + Cotrimoxazol (Ciprofloxacin)
	Linezolid
OP		Fusidin + Cotrimoxazol (Ciprofloxacin)
Ampicillin	Vancomycin
Benzylpenicillin	Cefotaxim
	Ceftriaxon
Cefotaxim	Ampicillin
Ceftriaxon	Benzylpenicillin
Cefepim	Vancomycin
	Meropenem
	Imipenem
Ampicillin + Gentamicin	Vancomycin ± Gentamicin
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Vancomycin + Gentamicin
Gramnegative Organismen
E coli,	Amoxicillin/Clavulanat	Meropenem
P mirabilis	Cefotaxim	Imipenem
	Ceftriaxon	Cefepim
		Ciprofloxacin
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacin
P vulgaris	Imipenem	Cefepim
		Cefoperazon/Sulbactam
		Cefotaxim
		Ceftriaxon
		Ciprofloxacin
Enterobacter spp	Meropenem	Amikacin
Citrobacter spp	Imipenem	Cefotaxim
Serratia spp	Cefepim	Ceftriaxon
		Ciprofloxacin
Acinetobacter spp	Meropenem	Ampicillin/Sulbactam
	Imipenem	Ceftazidim + Amikacin
	Cefoperazon/Sulbactam	Ciprofloxacin + Amikacin
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazon/Sulbactam + Amikacin
	Ceftazidim + Amikacin	Ciprofloxacin ± Amikacin
	Cefepim + Amikacin	Imipenem
Meropenem	Ceftazidim
Ciprofloxacin	Cefoperazon
	Cotrimoxazol
Stenotrophomonas maltophilia	Cotrimoxazol	Ticarcillin/Clavulanat
Candida spp	Fluconazol	Voriconazol
	Caspofungin	Amphotericin B

Anaerobe Mikroorganismen sind nicht bei allen Formen der Sepsis klinisch relevant, vor allem aber, wenn der primäre Fokus in der Bauchhöhle (meist Bacteroides spp.) oder im Weichteilgewebe (Clostridium spp. usw.) lokalisiert ist. In diesen Fällen empfiehlt sich die Verschreibung antibakterieller Therapieschemata mit antianaerober Wirkung. Geschützte ß-Lactame und Carbapeneme weisen eine hohe Aktivität gegen anaerobe Mikroorganismen auf und können als Monotherapie eingesetzt werden. Cephalosporine, Aminoglykoside und Fluorchinolone (außer Moxifloxacin) haben keine klinisch signifikante Aktivität gegen Anaerobier und sollten daher mit Metronidazol kombiniert werden.

Die Pilzsepsis gilt als die schwerste Form der Erkrankung mit einer Sterblichkeitsrate von über 50 %. In der Intensivmedizin wird Pilzsepsis meist als Candidämie oder akute disseminierte Candidose bezeichnet. Candidämie ist der einmalige Nachweis von Candida spp. in einer Blutkultur, die bei einer Körpertemperatur von über 38 °C oder bei Vorliegen anderer SIRS-Symptome durchgeführt wird. Unter akuter disseminierter Candidose versteht man die Kombination von Candidämie mit mykologischen oder histologischen Anzeichen einer tiefen Gewebeschädigung oder den Nachweis von Candida spp. an zwei oder mehr normalerweise sterilen Stellen im Körper.

Leider beschränken sich die Behandlungsmöglichkeiten der Pilzsepsis derzeit auf vier Medikamente: Amphotericin B, Caspofungin, Fluconazol und Voriconazol. Bei der Wahl eines Antimykotikums ist es wichtig, die Gattung Candida zu kennen, da einige von ihnen (C. glabrata, C. krusei, C. paraAPSilosis) meist resistent gegen Azole sind, aber empfindlich gegenüber Amphotericin B und Caspofungin bleiben, das für den Makroorganismus deutlich weniger toxisch ist. Darüber hinaus ist zu bedenken, dass die ungerechtfertigt häufige Anwendung von Fluconazol zur Vorbeugung einer Pilz-Superinfektion zur Selektion von C. albicans-Stämmen führt, die ebenfalls resistent gegen Azole, aber meist empfindlich gegen Caspofungin sind.

Es sollte daran erinnert werden, dass die Verwendung einer antibakteriellen Therapie nicht die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Verabreichung von Antimykotika zur Verhinderung einer Pilz-Superinfektion bedeutet. Die Verwendung von Antimykotika zur primären Prävention einer invasiven Candidiasis wird nur für Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung dieser Komplikation (Frühgeburt, Immunsuppression, wiederholte Darmperforation) empfohlen.

Bei der Wahl eines antibakteriellen Therapieschemas sollte auch die Leber- und Nierenfunktion berücksichtigt werden. Bei akutem Nierenversagen sind Aminoglykoside und Vancomycin kontraindiziert, eine Anpassung der Fluconazol-Dosis ist erforderlich, und bei akutem Nierenversagen und Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen werden Ceftriaxon, Metronidazol und Amphotericin B nicht angewendet.

Kriterien für die Angemessenheit einer antibakteriellen Therapie bei Sepsis:

• Positive Dynamik der wichtigsten Organsymptome der Infektion.
• Keine Anzeichen von SIRS.
• Normalisierung der Magen-Darm-Funktion.
• Normalisierung der Leukozytenzahl im Blut und der Leukozytenformel.
• Negative Blutkultur.

Das Fortbestehen nur eines einzigen Anzeichens einer bakteriellen Infektion (Fieber oder Leukozytose) stellt keine absolute Indikation zur Fortsetzung der Antibiotikatherapie dar. Isoliertes subfebriles Fieber (maximale Tagestemperatur innerhalb von 37,9 °C) ohne Schüttelfrost und Veränderungen im Blutbild ist in der Regel keine Indikation zur Fortsetzung der Antibiotikatherapie, ebenso wie das Fortbestehen einer mäßigen Leukozytose (9-12x10 ⁹ /l) ohne Linksverschiebung und andere Anzeichen einer bakteriellen Infektion.

Wenn innerhalb von 5–7 Tagen keine stabile klinische und laborchemische Reaktion auf eine adäquate antibakterielle Therapie erfolgt, sind zusätzliche Untersuchungen (Ultraschall, CT, MRT usw.) erforderlich, um nach Komplikationen oder einem Infektionsherd anderer Lokalisation zu suchen. Darüber hinaus ist zu beachten, dass bei Sepsis vor dem Hintergrund von Osteomyelitis, Endokarditis und eitriger Meningitis eine längere antibakterielle Therapiedauer erforderlich ist, da es schwierig ist, wirksame Arzneimittelkonzentrationen in den oben genannten Organen zu erreichen. Bei Infektionen durch S. aureus werden in der Regel längere Antibiotikatherapien (2–3 Wochen) empfohlen.

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Infusions-Transfusionstherapie der Sepsis

Die intensive Infusionstherapie gilt als Erstbehandlung bei Sepsis. Ihre Ziele sind der Ausgleich des zirkulierenden Blutvolumendefizits und die Wiederherstellung einer ausreichenden Gewebedurchblutung, die Senkung der Plasmakonzentration toxischer Metaboliten und proinflammatorischer Zytokine sowie die Normalisierung homöostatischer Störungen.

Bei systemischer Hypotonie ist eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr von 40 ml/kg über 2 Stunden erforderlich. Anschließend sollte das Kind die für sein Alter maximal zulässige tägliche Flüssigkeitsmenge erhalten, gegebenenfalls vor dem Hintergrund einer Diuretikatherapie.

Derzeit gibt es keine klaren Empfehlungen zur Wahl des Infusionsmediums bei Sepsis im Kindesalter. Sowohl Kristalloide (balancierte Kochsalzlösungen, isotonische Natriumchloridlösung, 5%ige Glucoselösung) als auch Kolloide (Albumin, Hydroxyethylstärkelösungen) können verwendet werden. Kristalloide Lösungen beeinträchtigen die Hämostase nicht und verursachen keine anaphylaktoiden Reaktionen. Kolloide zirkulieren hingegen vor dem Hintergrund des Kreislauflecksyndroms länger im Gefäßbett und erhöhen den CCP stärker. Generell ist die Erfahrung mit der Anwendung synthetischer Kolloide bei Kindern (insbesondere Neugeborenen) deutlich geringer als bei erwachsenen Patienten. Daher gelten bei Neugeborenen und Kindern im ersten Lebensjahr mit Hypovolämie Kristalloide in Kombination mit Albuminlösungen (10–20 ml/kg) als Mittel der Wahl. Bei älteren Kindern unterscheidet sich die Zusammensetzung des Infusionsprogramms nicht von der bei Erwachsenen und hängt vom Grad der Hypovolämie, dem Vorhandensein und der Phase der disseminierten intravaskulären Ischämie (DIC), dem Vorhandensein peripherer Ödeme und der Albuminkonzentration im Blut ab. Bei pH-Werten > 7,25 sollten Soda- oder Trometamol (Trisamin)-Lösungen nicht verabreicht werden.

Es ist zu beachten, dass bei schwerem ARDS intravenös verabreichtes Albumin in das Lungeninterstitium eindringt und den Gasaustausch verschlechtern kann. Aus diesem Grund ist es bei schwerem ARF erforderlich, eine Testdosis von 5 ml/kg Albumin zu verabreichen und die Infusion zu unterbrechen, um den Gasaustausch zu beurteilen; wenn innerhalb von 30 Minuten keine Verschlechterung der Sauerstoffsättigung eintritt, kann die restliche Albuminmenge verabreicht werden. Die Transfusion von FFP und Kryopräzipitat ist nur bei klinischen Anzeichen einer DIC angezeigt. Was die Transfusion von Erythrozyten betrifft, gibt es keine eindeutigen Empfehlungen für deren Einsatz bei pädiatrischer Sepsis. Die meisten Experten empfehlen, den Hämoglobinwert bei Sepsis bei 100 g/l zu halten. Eine zwingende Voraussetzung für die Transfusion von FFP und Spendererythrozyten ist die Verwendung von Leukozytenfiltern, da Spenderleukozyten eine führende Rolle bei der Verschlechterung der Manifestationen von SIRS und ARDS spielen.

Inotrope und vasoaktive Therapie der Sepsis

Wenn nach intravenöser Verabreichung von 40 ml/kg Flüssigkeit für 2 Stunden oder Erreichen eines zentralvenösen Drucks von 10–12 mmHg der Blutdruck unter der Altersnorm bleibt, muss mit einer Infusion von Katecholaminen (Dopamin, Dobutamin, Adrenalin, Noradrenalin) begonnen werden. Da ein Swan-Ganz-Katheter und die Thermodilutionsmethode zur Messung des CO bei Kindern nicht verwendet werden können, muss man sich bei der Auswahl eines Katecholamins an den Daten der Echokardiographie orientieren. Wenn die LVEF auf 40 % oder weniger sinkt, muss mit einer Infusion von Dopamin oder Dobutamin in einer Dosis von 5–10 µg/(kg × min) begonnen werden. Eine kombinierte Infusion von Dopamin und Dobutamin ist möglich, wenn eine Monotherapie mit einem von ihnen in einer Dosis von 10 µg/(kg × min) nicht zu einer hämodynamischen Stabilisierung führt. Wenn eine systemische Hypotonie vor dem Hintergrund einer normalen LVEF (mehr als 40 %) beobachtet wird, sind Noradrenalin oder Adrenalin (in einer Dosis von 0,02 µg/kg pro Minute und höher – bis ein akzeptabler Blutdruckwert erreicht ist) die Medikamente der Wahl. Eine Adrenalininfusion ist auch bei abnehmender LVEF angezeigt, wenn die Gabe einer Kombination aus Dopamin und Dobutamin [in einer Dosis von jeweils mindestens 10 µg/(kg × min)] nicht ausreicht, um einen stabilen Blutkreislauf aufrechtzuerhalten.

Es ist wichtig zu bedenken, dass das Frank-Starling-Gesetz bei kleinen Kindern nicht funktioniert und die einzige Möglichkeit, ein verringertes Herzzeitvolumen zu kompensieren, eine hohe Herzfrequenz ist. In dieser Hinsicht ist es unmöglich, Tachykardie bei einem Kind zu bekämpfen, und Antiarrhythmika sind bei niedrigem Herzzeitvolumen kontraindiziert.

Ernährungsunterstützung

Die Entwicklung einer Multiplen Sklerose bei Sepsis geht in der Regel mit einem Hypermetabolismus einher. Autokannibalismus (Deckung des Energiebedarfs auf Kosten des Materials der eigenen Zellen) führt zu einer Verschlimmerung der Manifestationen der Multiplen Sklerose. In dieser Hinsicht spielt eine ausreichende Ernährungsunterstützung bei Sepsis die gleiche wichtige Rolle wie die Antibiotikatherapie. Die Wahl der Methode der Ernährungsunterstützung hängt vom Grad des Nährstoffmangels und der gastrointestinalen Dysfunktion ab – orale enterale Ernährung, Sondenernährung, parenterale Ernährung, Mischernährung.

Die enterale Ernährung sollte möglichst früh begonnen werden – innerhalb der ersten 24–36 Stunden nach der Aufnahme des Kindes auf die Intensivstation. Als Ausgangsmischung für die enterale Ernährung ist die Verwendung semi-elementarer enteraler Säuglingsnahrungen erforderlich, gefolgt von (vor dem Hintergrund der Normalisierung der Magen-Darm-Funktion) einer Umstellung auf angepasste Standardmilchnahrungen. Das Ausgangsvolumen einer einzelnen Fütterung beträgt 3–4 ml/kg, gefolgt von einer schrittweisen Erhöhung auf die Altersnorm innerhalb von 2–3 Tagen.

Eine parenterale Ernährung bei Sepsis ist dann angezeigt, wenn eine vollständige enterale Ernährung nicht möglich ist. Sie unterscheidet sich nicht von anderen Erkrankungen. Zu beachten ist lediglich, dass in der akuten Phase die für das jeweilige Alter minimale Energiemenge zugeführt werden muss und in der Phase des stabilen Hypermetabolismus die maximale Energiemenge zugeführt wird. Es gibt Hinweise darauf, dass die Anreicherung sowohl der enteralen als auch der parenteralen Ernährung mit Glutamin (Dipeptiven) bei Sepsis dazu beiträgt, die Krankenhausmortalität und -morbidität zu senken.

Kontraindikationen für jede Nahrungsergänzung:

• Refraktärer Schock (Hypotonie aufgrund der Infusion von Adrenalin oder Norepinephrin in einer Dosis von mehr als 0,1 µg/kg pro Minute).
• Unkontrollierte arterielle Hypoxämie.
• Dekompensierte metabolische Azidose.
• Nicht korrigierte Hypovolämie.

Aktiviertes Protein C

Die Einführung von aktiviertem Protein C (Zigris), basierend auf Daten aus Multicenterstudien (PROWESS, ENHANCE), stellt einen bedeutenden Durchbruch in der Behandlung schwerer Sepsis bei Erwachsenen dar. Die Studie zur Wirksamkeit von aktiviertem Protein C bei Kindern (RESOLVE) war zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Leitlinie noch nicht abgeschlossen. Dennoch erlauben die vorliegenden vorläufigen Daten eine Empfehlung zur Verabreichung bei schwerer Sepsis mit MOF und bei Kindern.

Indikationen für die Anwendung von aktiviertem Protein C bei Kindern sind das Vorliegen eines akuten respiratorischen Versagens oder eines akuten respiratorischen Versagens vor dem Hintergrund einer Sepsis. Unter einer kardiovaskulären Dysfunktion, die auf die Verabreichung von aktiviertem Protein C angewendet wird, versteht man die Notwendigkeit einer Infusion von >5 µg/kg pro Minute Dopamin oder Dobutamin oder Adrenalin/Noradrenalin/Phenylephrin in beliebiger Dosierung, trotz der Verabreichung von 40 ml/kg Flüssigkeit über 2 Stunden. Unter einer respiratorischen Dysfunktion versteht man die Notwendigkeit einer invasiven mechanischen Beatmung vor dem Hintergrund einer Sepsis. Eine Besonderheit der Anwendung von aktiviertem Protein C ist seine Verabreichung innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der oben genannten Indikationen. Laut der ENHANCE-Studie war die Mortalität in der Gruppe der Patienten, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Organdysfunktion mit der Infusion von aktiviertem Protein C begannen, geringer als in der Gruppe mit späterem Infusionsbeginn. Das Medikament wird intravenös über 24 Stunden in einer Dosis von 24 µg/kg pro Stunde verabreicht.

Bei diagnostischen und therapeutischen invasiven Eingriffen ist eine Unterbrechung der Medikamenteninfusion erforderlich. Die Überwachung der Gerinnungsparameter kann helfen, Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko zu identifizieren, dient jedoch nicht als Grundlage für eine Anpassung der Medikamentendosis. OPN und HD gelten nicht als Kontraindikation für die Behandlung mit aktiviertem Protein C, während eine Dosisanpassung vor dem Hintergrund extrakorporaler Entgiftungsmethoden unter systemischer Heparinisierung nicht angezeigt ist.

Unterbrechungen der Infusion von aktiviertem Protein C während invasiver Eingriffe – empfohlene Maßnahmen

"Kleine" Eingriffe
Katheterisierung der Arteria radialis oder femoralis	Unterbrechen Sie die Infusion 2 Stunden vor dem Eingriff und setzen Sie sie sofort nach dem Eingriff fort, wenn keine Blutung auftritt.
Katheterisierung der Oberschenkelvene
Intubation oder Trachealkanülenwechsel (falls kein Notfall)
Invasivere Verfahren
Einführen eines zentralen Venenkatheters oder Swan-Ganz-Katheters (in die Vena subclavia oder Vena jugularis)	Unterbrechen Sie die Infusion 2 Stunden vor dem Eingriff und setzen Sie sie 2 Stunden nach dem Eingriff fort, wenn keine Blutung auftritt.
Lumbalpunktion
Thoraxdrainage bzw. Thorakozentese Parazentese Perkutane Drainage Nephrostomie Gastroskopie (Biopsie möglich) Operative Wundversorgung (Dekubitus, infizierte Wunde, Verbandwechsel im offenen Bauchraum etc.)
"Große" Verfahren
Operation (Laparotomie, Thorakotomie, erweiterte chirurgische Wundbehandlung etc.)	Unterbrechen Sie die Infusion 2 Stunden vor dem Eingriff und setzen Sie sie 12 Stunden nach Abschluss fort.
Epiduralkatheter	Verwenden Sie Drotrecogin alfa (aktiviert) nicht während der Epiduralkatheterisierung und beginnen Sie die Infusion des Arzneimittels nicht 12 Stunden nach der Katheterentfernung

Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von aRS

Kontraindikationen

Vorsichtsmaßnahmen

Aktive innere Blutungen Kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) aufgetretener hämorrhagischer Schlaganfall Kürzlich (innerhalb der letzten 2 Monate) durchgeführte Gehirn- oder Rückenmarksoperation oder schwere Kopfverletzung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert Trauma mit erhöhtem Risiko lebensbedrohlicher Blutungen (z. B. Leberschädigung, Milzverletzung oder komplizierte Beckenfraktur) Patienten mit Epiduralkatheter Patienten mit intrakraniellen Tumoren oder einer durch eine Hirnhernie bestätigten Hirnzerstörung

Heparin in einer Dosis von >15 U/kg pro Stunde International Normalized Ratio (INR) >3 Thrombozytenzahl <30.000/ mm3, auch wenn die Zahl nach Thrombozytentransfusionen ansteigt (USA). Dies ist eine Kontraindikation gemäß den Kriterien der Europäischen Arzneimittelagentur. Kürzlich aufgetretene gastrointestinale Blutungen (innerhalb der letzten 6 Wochen) Kürzlich (innerhalb von 3 Tagen) verabreichte Thrombolysetherapie Kürzliche (<7 Tage) Verabreichung von oralen Antikoagulanzien oder Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren Kürzliche (<7 Tage) Einnahme von Aspirin >650 mg/Tag oder anderen Thrombozytenhemmern Kürzlich aufgetretener (<3 Monate) ischämischer Schlaganfall Intrakranielle arteriovenöse Malformation Geschichte der hämorrhagischen Diathese Chronisches schweres Leberversagen Jede andere Erkrankung, bei der Blutungen ein erhebliches Risiko darstellen oder die aufgrund ihrer Lokalisation besonders schwer zu behandeln wäre

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Glukokortikoide

Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung hoher Dosen von Glukokortikoiden (insbesondere Methylprednisolon, Betamethason) bei septischem Schock die Mortalität nicht senkt, sondern mit einer Zunahme eitrig-septischer Komplikationen einhergeht. Das einzige heute zur Einbeziehung in die komplexe Therapie der Sepsis empfohlene Glukokortikoid ist Hydrocortison in einer Dosis von 3 mg/kg pro Tag (in 3-4 Injektionen). Die Indikationen dafür sind recht eng gefasst:

• Katecholamin-refraktärer septischer Schock,
• schwere Sepsis aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz (Plasma-Cortisolkonzentration unter 55 nmol/l bei Neugeborenen und unter 83 nmol/l bei älteren Kindern).

Immunglobuline

Die Anwendung intravenöser Immunglobuline im Rahmen der Immunersatztherapie bei schwerer Sepsis ist derzeit die einzige bewährte Methode zur Immunkorrektur. Die besten Ergebnisse wurden mit der Einführung einer Kombination aus und (Pentaglobin) erzielt. Das Medikament wird drei Tage lang mit 5 ml/kg verabreicht. Bei septischem Schock können am ersten Tag 10 ml/kg und am folgenden Tag 5 ml/kg verabreicht werden.

Antikoagulanzien

Zur Vorbeugung thromboembolischer Komplikationen bei Patienten mit Sepsis ist die Gabe von Natriumheparin (200 U/kg pro Tag) erforderlich. Bei Thrombozytopenie sollten niedermolekulare Heparine bevorzugt werden. Prävention der Bildung von Stressgeschwüren im Magen-Darm-Trakt.

Wie bei erwachsenen Patienten ist es auch bei älteren Kindern (über 1 Jahr) notwendig, die Bildung von Stressgeschwüren im Gastroduodenalbereich zu verhindern. Das Mittel der Wahl ist der Protonenpumpenhemmer Omeprazol. Bei schwerer Sepsis oder septischem Schock wird es intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg (maximal 40 mg) einmal täglich verabreicht.

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Glykämische Kontrolle

Die in einer Kohorte erwachsener Patienten erhobenen Daten, dass die Mortalität bei Sepsis durch die glykämische Kontrolle mit Insulin (Aufrechterhaltung der Plasmaglukosekonzentration auf einem Niveau von 4,4–6,1 mmol/l) gesenkt wird, lassen sich nicht auf Kleinkinder (und dementsprechend auf Personen mit geringem Körpergewicht) übertragen. Der Grund dafür sind die technischen Schwierigkeiten bei der genauen Dosierung und Verabreichung von Insulin bei Kindern mit einem Gewicht von weniger als 10 kg. Bei diesen Patienten ist das Risiko einer Hyperglykämie, die in eine Hypoglykämie übergeht, extrem hoch.

Auf dieser Grundlage sollte bei Kindern mit einem Körpergewicht von 15 kg oder mehr wahrscheinlich eine Blutzuckerkontrolle (Aufrechterhaltung des Plasmaglukosespiegels mit Insulin im Bereich von 4,5–6,1 mmol/l) durchgeführt werden.

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