Tuberkuloseprävention (BCG-Impfung)

Tuberkulose ist ein soziales und medizinisches Problem. Um Tuberkulose vorzubeugen, werden daher eine Reihe sozialer und medizinischer Maßnahmen ergriffen.

Sozial orientierte Maßnahmen beseitigen (oder minimieren) soziale Risikofaktoren, die zur Ausbreitung von Infektionen beitragen.

Medizinische Präventionsmaßnahmen sollen das Infektionsrisiko gesunder Menschen verringern, die Ausbreitung von Tuberkulose-Infektionen begrenzen (Anti-Epidemie-Arbeit, rechtzeitige Erkennung und Behandlung von Patienten) sowie Tuberkulose vorbeugen (Impfung, Chemoprophylaxe). Sie wirken sich auf alle Glieder des Epidemieprozesses aus – die Quelle von Mycobacterium tuberculosis, die Bedingungen der Ausbreitung und Übertragung der Infektion sowie die Anfälligkeit des Menschen für Krankheitserreger.

Dieser Ansatz ermöglicht es uns, verschiedene Präventionsmaßnahmen zu koordinieren und zwischen sozialer, sanitärer und spezifischer Tuberkuloseprävention zu unterscheiden.

Die spezifische Tuberkuloseprävention zielt darauf ab, die Widerstandsfähigkeit des Körpers gegen den Tuberkulose-Erreger zu erhöhen und konzentriert sich auf eine bestimmte Person, die anfällig für Angriffe durch Mykobakterien ist. Die Widerstandsfähigkeit eines gesunden Menschen gegen eine Tuberkulose-Infektion kann durch Immunisierung – Impfung – erhöht werden. Eine weitere Möglichkeit, die Widerstandsfähigkeit des Körpers gegen Krankheitserreger zu erhöhen, ist die Verwendung von Chemotherapeutika, die sich nachteilig auf Mykobakterien auswirken.

Um die Schwere der Tuberkulose einzudämmen, haben internationale Gesundheitsbehörden den Nachweis und die Immunisierung gegen Tuberkulose als wichtigste Bestandteile des Tuberkulose-Kontrollprogramms identifiziert. Die BCG-Impfung ist in vielen Ländern anerkannt. Sie ist in 64 Ländern vorgeschrieben und in 118 Ländern offiziell empfohlen. Diese Impfung wurde bereits rund 2 Milliarden Menschen aller Altersgruppen verabreicht und ist in den meisten Ländern nach wie vor die wichtigste Form der Tuberkuloseprävention. Sie verhindert die Entwicklung schwerer Formen der Erkrankung, die mit der hämatogenen Ausbreitung von Mykobakterien einhergehen.

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Tuberkulose-Prävention: BCG-Impfung

Die Massenimpfung gegen Tuberkulose bei Neugeborenen erfolgt mit zwei Präparaten: dem Tuberkulose-Impfstoff (BCG) und dem Tuberkulose-Impfstoff zur sanften Grundimmunisierung (BCG-M). Die Impfstoffe BCG und BCG-M sind lebende Mykobakterien des Impfstoffstamms BCG-1, lyophilisiert in einer 1,5%igen Natriumglutamatlösung. Der BCG-M-Impfstoff ist ein Präparat mit einem halbierten Gewichtsanteil an BCG-Mykobakterien in der Impfdosis, hauptsächlich aufgrund abgetöteter Zellen.

Lebende Mykobakterien des Stammes BCG-1, die sich im Körper der geimpften Person vermehren, tragen zur Entwicklung einer langfristigen spezifischen Immunität gegen Tuberkulose bei. Impfinduzierte Immunität

BCG wird etwa 6 Wochen nach der Immunisierung gebildet. Der Schutzmechanismus nach der Impfung gegen Tuberkulose besteht in der Unterdrückung der hämatogenen Ausbreitung von Bakterien vom Ort der Primärinfektion, wodurch das Risiko einer Erkrankung und einer Reaktivierung des Prozesses verringert wird. Der inländische BCG-Substamm (BCG-1 Russland) nimmt unter anderen Substämmen mit hoher Immunogenität eine durchschnittliche Position hinsichtlich der Restvirulenz ein. Dies bedeutet, dass der aus dem inländischen Substamm hergestellte Impfstoff trotz hoher Schutzeigenschaften eine geringe Reaktogenität aufweist und nicht mehr als 0,06 % der Fälle von Lymphadenitis nach der Impfung verursacht.

Die wichtigsten Thesen, nach denen die Impfstoffpräparate BCG und BCG-M kontrolliert werden

• Spezifische Unbedenklichkeit. Der avirulente russische Stamm BCG-1 verfügt wie andere Unterstämme über eine stabile Restvirulenz, die ausreicht, um die Vermehrung von BCG-Mykobakterien im Körper der geimpften Person zu gewährleisten. Die Überprüfung des Präparats anhand dieses Tests gewährleistet jedoch eine ständige Überwachung, dass keine Tendenz zur Erhöhung der Virulenz des Stammes vorliegt und ein versehentlicher Eintritt eines virulenten Mykobakterienstamms in die Produktion verhindert wird.
• Fehlen fremder Mikroflora. Die Produktionstechnologie des BCG-Impfstoffs sieht keine Verwendung von Konservierungsmitteln vor, daher muss die Möglichkeit einer Kontamination des Arzneimittels besonders sorgfältig überwacht werden.
• Gesamtkeimzahl. Dieser Test ist ein wichtiger Indikator für die Qualität des Präparats. Eine unzureichende Keimzahl kann zu einer geringen Tuberkulose-Immunität führen, während eine zu hohe Keimzahl zu unerwünschten Komplikationen nach der Impfung führen kann.
• Die Anzahl lebensfähiger Bakterien im Präparat (spezifische Aktivität des Impfstoffs). Eine Verringerung der Anzahl lebensfähiger Individuen im Präparat führt zu einer Verletzung des Verhältnisses zwischen lebenden und abgetöteten Bakterien, was zu einer unzureichenden Schutzwirkung des Impfstoffs führt. Eine Erhöhung der Anzahl lebensfähiger Zellen kann zu einer Zunahme der Komplikationen bei der Verabreichung des Impfstoffs führen.
• Dispersion. Der BCG-Impfstoff liegt nach der Auflösung als grobdisperse Suspension vor. Der Gehalt an einer großen Anzahl bakterieller Konglomerate kann jedoch bei geimpften Personen eine übermäßige lokale Reaktion und Lymphadenitis hervorrufen. Daher sollte der Dispersionsindex mindestens 1,5 betragen.
• Thermische Stabilität. Der BCG-Impfstoff ist thermisch sehr stabil. Bei 28-tägiger Lagerung im Thermostat bleiben mindestens 30 % der lebensfähigen BCG-Individuen erhalten. Mit diesem Test können wir bestätigen, dass der Impfstoff bei korrekter Lagerung seine ursprüngliche Lebensfähigkeit über das gesamte auf dem Etikett angegebene Verfallsdatum behält.
• Löslichkeit: Wenn der Ampulle Lösungsmittel hinzugefügt wird, sollte sich der Impfstoff innerhalb von 1 Minute auflösen.
• Verfügbarkeit von Vakuum. Der Impfstoff befindet sich in einer Ampulle unter Vakuum. Gemäß der Gebrauchsanweisung des Arzneimittels muss das Personal, das die Impfung durchführt, die Unversehrtheit der Ampulle und den Zustand der Tablette überprüfen und in der Lage sein, die Ampulle korrekt zu öffnen.

Die nationale Kontrollbehörde – das Staatliche Forschungsinstitut für Standardisierung und Kontrolle medizinischer und biologischer Präparate, benannt nach LA Tarasevich (FSBI GISK) – kontrolliert jede Impfstoffserie durch Einzeltests sowie selektiv etwa 10 % der Serien durch Gesamttests. All dies soll die hohe Qualität der inländischen BCG- und BCG-M-Impfstoffe sicherstellen.

Freisetzungsform: in vakuumversiegelten Ampullen mit 0,5 oder 1,0 mg BCG (10 bzw. 20 Dosen) und 0,5 mg BCG-M (20 Dosen), komplett mit einem Lösungsmittel (0,9%ige Natriumchloridlösung) von 1,0 bzw. 2,0 ml pro Ampulle für den BCG-Impfstoff und 2,0 ml pro Ampulle für den BCG-M-Impfstoff. Eine Packung enthält 5 Ampullen BCG- oder BCG-M-Impfstoff und 5 Ampullen Lösungsmittel (5 Sets). Das Arzneimittel sollte bei einer Temperatur von nicht mehr als 8 ^° C gelagert werden. Die Haltbarkeit von BCG-Impfstoffen beträgt 2 Jahre und die von BCG-M 1 Jahr.

Die Impfdosis des BCG-Impfstoffs enthält 0,05 mg des Wirkstoffs (500.000–1.500.000 lebensfähige Bakterien) in 0,1 ml Lösungsmittel. Die Impfdosis des BCG-M-Impfstoffs enthält 0,025 mg des Wirkstoffs (500.000–750.000 lebensfähige Bakterien).

BCG-Impfung: Indikationen

Die Grundimmunisierung erfolgt bei gesunden, termingerecht geborenen Neugeborenen am 3.-7. Lebenstag.

Kinder im Alter von 7 bis 14 Jahren, die im Mantoux-Test mit 2 TE negativ reagieren, müssen erneut geimpft werden.

Die erste Auffrischungsimpfung bei Geburtsgeimpften erfolgt im Alter von 7 Jahren (Erstklässler).

Die zweite Wiederholungsimpfung von Kindern erfolgt im Alter von 14 Jahren (für Schüler der 9. Klasse und Jugendliche in weiterführenden Fachschulen im ersten Studienjahr).

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Indikationen für die Anwendung von BCG-M-Impfstoffen:

• im Entbindungsheim, einen Tag vor der Entlassung nach Hause - Frühgeborene mit einem Gewicht von 2000–2500 g nach Wiederherstellung des ursprünglichen Körpergewichts;
• in Abteilungen zur Pflege von Frühgeborenen vor der Entlassung aus dem Krankenhaus - Kinder mit einem Gewicht von 2300 g oder mehr;
• in Kinderkliniken - Kinder, die aufgrund medizinischer Kontraindikationen nicht im Entbindungsheim geimpft wurden und aufgrund der Beseitigung von Kontraindikationen einer Impfung unterliegen;
• in Gebieten mit einer zufriedenstellenden epidemiologischen Situation in Bezug auf Tuberkulose – alle Neugeborenen; in Gebieten mit einer Tuberkulose-Inzidenz von bis zu 80 pro 100.000 Einwohner, auf Beschluss der örtlichen Gesundheitsbehörden – alle Neugeborenen.

BCG-Impfung: Kontraindikationen

Kontraindikationen für die BCG- und BCG-M-Impfung bei Neugeborenen:

• Frühgeburtlichkeit weniger als 2500 g bei BCG und weniger als 2000 g bei BCG-M;
• akute Erkrankungen:
  • intrauterine Infektion;
  • eitrig-septische Erkrankungen;
  • hämolytische Erkrankung des Neugeborenen, mittelschwer bis schwer;
  • schwere Schädigung des Nervensystems mit ausgeprägten neurologischen Symptomen;
  • generalisierte Hautläsionen;
• primäre Immunschwäche;
• bösartige Neubildungen;
• bei anderen Kindern in der Familie festgestellte generalisierte BCG-Infektion;
• HIV-Infektion:
  • bei einem Kind mit klinischen Manifestationen von Folgeerkrankungen;
  • bei der Mutter des Neugeborenen, wenn sie während der Schwangerschaft keine antiretrovirale Therapie erhalten hat.

Kinder, die im Entbindungsheim von Impfungen abgelenkt werden, erhalten 1-6 Monate nach der Genesung eine sanfte Impfung mit BCG-M. Wenn Immunsuppressiva und Strahlentherapie verschrieben werden, erfolgt die Impfung 12 Monate nach Behandlungsende.

Für die Wiederholungsimpfung bei Kindern und Jugendlichen gibt es eine Reihe von Kontraindikationen und Einschränkungen.

Personen, die vorübergehend von Impfungen befreit sind, sollten unter Beobachtung gestellt und registriert und nach vollständiger Genesung oder Beseitigung der Kontraindikationen geimpft werden. In jedem Einzelfall, der nicht in dieser Liste aufgeführt ist, wird die Impfung gegen Tuberkulose mit Zustimmung des jeweiligen Facharztes durchgeführt.

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BCG-Impftechnik

Die Impfung gegen Tuberkulose wird von speziell geschultem medizinischem Personal der Entbindungsklinik, der Frühgeborenenstation, der Kinderklinik oder der Sanitäts- und Geburtshilfestation durchgeführt.

Die Impfung Neugeborener erfolgt morgens in einem speziell dafür vorgesehenen Raum nach Untersuchung der Kinder durch einen Kinderarzt. Impfungen zu Hause sind verboten. In Polikliniken erfolgt die Auswahl der zu impfenden Kinder vorab durch einen Arzt (Sanitäter) mit obligatorischer Thermometrie am Impftag unter Berücksichtigung medizinischer Kontraindikationen und Anamnesedaten sowie obligatorischer klinischer Blut- und Urinuntersuchungen. Um eine Kontamination zu vermeiden, ist es nicht akzeptabel, die Tuberkulose-Impfung am selben Tag mit anderen parenteralen Eingriffen, einschließlich Blutentnahmen, zu kombinieren. Die Nichteinhaltung der Impfvorschriften erhöht das Risiko von Komplikationen nach der Impfung. Kinder, die in den ersten Lebenstagen nicht geimpft wurden, werden in den ersten zwei Monaten in einer Kinderpoliklinik oder einer anderen Präventionseinrichtung ohne vorherige Tuberkulindiagnostik geimpft. Kinder über 2 Monate benötigen vor der Immunisierung einen vorläufigen Mantoux-Test mit 2 TE. Kinder mit negativer Reaktion auf Tuberkulin werden geimpft (bei völliger Abwesenheit von Infiltrat, Hyperämie oder bei Vorliegen einer Stichreaktion bis zu 1 mm). Der Abstand zwischen Mantoux-Test und Impfung sollte mindestens 3 Tage (Tag der Aufzeichnung der Reaktion auf den Mantoux-Test) und nicht mehr als 2 Wochen betragen. Andere vorbeugende Impfungen können im Abstand von mindestens 1 Monat vor oder nach der Tuberkulose-Impfung durchgeführt werden.

Der BCG-Impfstoff wird intradermal in einer Dosis von 0,05 mg in 0,1 ml Lösungsmittel verabreicht, der BCG-M-Impfstoff in einer Dosis von 0,025 mg in 0,1 ml Lösungsmittel. Ampullen mit dem Impfstoff werden vor dem Öffnen sorgfältig geprüft.

Das Medikament sollte in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

• wenn auf der Ampulle kein Etikett vorhanden ist oder sie falsch befüllt ist;
• wenn das Ablaufdatum überschritten ist;
• wenn die Ampulle Risse oder Kerben aufweist;
• wenn sich die physikalischen Eigenschaften ändern (Faltenbildung der Tablette, Farbänderung usw.);
• wenn sich im verdünnten Präparat Fremdeinschlüsse oder unzerbrechliche Flocken befinden.

Der Trockenimpfstoff wird unmittelbar vor Gebrauch mit einer dem Impfstoff beigefügten sterilen 0,9%igen Natriumchloridlösung verdünnt. Das Lösungsmittel muss transparent, farblos und frei von Fremdverunreinigungen sein. Da sich der Impfstoff in der Ampulle unter Vakuum befindet, wischen Sie zunächst Hals und Kopf der Ampulle mit Alkohol ab, feilen Sie das Glas und brechen Sie die Versiegelung (Kopf) vorsichtig mit einer Pinzette ab. Erst danach können Sie den Ampullenhals feilen und abbrechen und das gefeilte Ende in eine sterile Mullbinde wickeln.

Die benötigte Menge 0,9%iger Natriumchloridlösung wird mit einer sterilen Spritze mit langer Nadel in die Ampulle mit dem Impfstoff überführt. Der Impfstoff sollte sich nach zwei- bis dreimaligem Schütteln innerhalb von 1 Minute vollständig auflösen. Sedimentation oder Bildung von Flocken, die sich beim Schütteln nicht auflösen, ist nicht akzeptabel. Der verdünnte Impfstoff muss vor Sonnenlicht und Tageslicht geschützt (schwarzer Papierzylinder) und sofort nach der Verdünnung verwendet werden. Zur Immunisierung wird für jedes Kind eine separate sterile Einwegspritze mit einem Fassungsvermögen von 1,0 ml mit dicht sitzenden Kolben und dünnen Nadeln (Nr. 0415) mit kurzem Schnitt verwendet. Vor jedem Set muss der Impfstoff 2-3 Mal gründlich mit einer Spritze gemischt werden.

Für eine Impfung werden 0,2 ml (2 Dosen) des verdünnten Impfstoffs mit einer sterilen Spritze aufgezogen, dann werden 0,1 ml des Impfstoffs durch die Nadel in ein Wattestäbchen abgegeben, um die Luft zu verdrängen und den Spritzenkolben auf die gewünschte Markierung zu bringen - 0,1 ml. Es ist nicht akzeptabel, den Impfstoff in die Luft oder die Schutzkappe der Nadel freizusetzen, da dies zu einer Kontamination der Umgebung und der Hände des medizinischen Personals mit lebenden Mykobakterien führt.

Der Impfstoff wird streng intradermal am Rand des oberen und mittleren Drittels der Außenfläche der linken Schulter verabreicht, nachdem die Haut zuvor mit einer 70%igen Ethylalkohollösung behandelt wurde. Die Nadel wird mit dem Schnitt nach oben in die oberflächliche Hautschicht eingeführt. Zuerst wird eine kleine Menge des Impfstoffs verabreicht, um sicherzustellen, dass die Nadel präzise intradermal eingeführt wurde, und dann die gesamte Dosis des Arzneimittels (insgesamt 0,1 ml). Die subkutane Verabreichung des Arzneimittels ist nicht akzeptabel, da dies zur Bildung eines kalten Abszesses führt. Bei richtiger Injektionstechnik bildet sich eine mindestens 7–8 mm große weißliche Papel, die normalerweise nach 15–20 Minuten verschwindet. Das Anlegen eines Verbandes oder die Behandlung der Injektionsstelle mit Jod oder anderen Desinfektionslösungen ist verboten.

Im Impfraum wird der Impfstoff verdünnt und im Kühlschrank (unter Verschluss) aufbewahrt. Personen, die nicht an der BCG- und BCG-M-Immunisierung beteiligt sind, ist der Zutritt zum Impfraum nicht gestattet. Nach jeder Injektion werden die Spritze mit der Nadel und die Wattestäbchen in einer Desinfektionslösung (5%ige Chloraminlösung) eingeweicht und anschließend zentral vernichtet.

In Ausnahmefällen kann der verdünnte Impfstoff unter strengen Sterilitätsbedingungen und Schutz vor Sonnen- und Tageslicht für 2 Stunden verwendet werden. Nicht verwendeter Impfstoff wird durch Auskochen oder Einlegen in eine Desinfektionslösung (5%ige Chloraminlösung) zerstört.

BCG-Impfung: Reaktion auf die Impfstoffverabreichung

An der Stelle der intradermalen Verabreichung der BCG- und BCG-M-Impfstoffe entwickelt sich eine spezifische Reaktion in Form eines Infiltrats mit einem Durchmesser von 5–10 mm mit einem kleinen Knoten in der Mitte und der Bildung einer pockenartigen Kruste. In einigen Fällen tritt eine Pustel auf. Manchmal tritt im Zentrum des Infiltrats eine kleine Nekrose mit leichtem serösem Ausfluss auf.

Bei Neugeborenen tritt nach 4–6 Wochen eine normale Impfreaktion auf. Bei erneut geimpften Kindern entwickelt sich nach 1–2 Wochen eine lokale Impfreaktion. Die Reaktionsstelle sollte vor mechanischer Reizung geschützt werden, insbesondere bei Wasserbehandlungen. Die Reaktionsstelle darf nicht verbunden oder behandelt werden. Eltern sollten diesbezüglich gewarnt werden. Die Reaktion kann sich innerhalb von 2–3 Monaten, manchmal sogar länger, zurückbilden. Bei 90–95 % der geimpften Kinder bildet sich an der Impfstelle eine oberflächliche Narbe mit einem Durchmesser von bis zu 10 mm. Geimpfte Kinder werden von Ärzten und Pflegepersonal des allgemeinen Gesundheitsnetzes überwacht, die die Impfreaktion 1, 3 und 12 Monate nach der Impfung überprüfen und ihre Größe sowie die Art der lokalen Veränderungen (Papel, Pustel mit Krustenbildung, mit oder ohne Ausfluss, Narbe, Pigmentierung usw.) dokumentieren sollten.

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BCG-Impfung: Perspektiven für die Entwicklung neuer Tuberkulose-Impfstoffe

Der klassische Tuberkuloseimpfstoff BCG, der auch heute noch in vielen Ländern verwendet wird, ist ein abgeschwächter Lebendimpfstoff von M. bovis. Bei der Verabreichung von BCG wird das Immunsystem mit einem äußerst komplexen Satz von Antigenen konfrontiert, was sowohl seine Vor- als auch seine Nachteile bestimmt. Einerseits sind Ganzzellimpfstoffe sehr oft immunogen und enthalten ihre eigenen, in die Membranen integrierten immunstimulierenden Moleküle. Darüber hinaus gewährleistet eine große Anzahl präsentierter Epitope die Wirksamkeit des Arzneimittels bei der Impfung einer genetisch heterogenen Population. Andererseits konkurrieren zahlreiche Antigene in solchen Impfstoffen um präsentierende Zellen, und immundominante Antigene induzieren nicht immer maximalen Schutz oder ihre Expression ist vorübergehend. Darüber hinaus besteht immer die Möglichkeit, dass eine komplexe Mischung immunsuppressive Elemente oder Moleküle enthält.

Das umgekehrte Problemspektrum ergibt sich bei der Verwendung von Untereinheitenimpfstoffen. Einerseits kann die Anzahl der Antigene in einem Impfstoff auf eine begrenzte Anzahl von Molekülen reduziert werden, die für die Induktion einer schützenden Immunität wichtig sind und vom Erreger ständig exprimiert werden. Andererseits führt die einfache Struktur von Proteinuntereinheiten oft zu einer Abnahme ihrer Immunogenität, was den Einsatz starker Immunstimulanzien oder Adjuvantien in Impfstoffen erforderlich macht und dadurch das Risiko von Impfnebenwirkungen deutlich erhöht. Die begrenzte Anzahl potenzieller T-Zell-Epitope erfordert eine sorgfältige Prüfung der Impfstoffkomponenten auf ihre Fähigkeit, eine Reaktion in einer heterogenen Population auszulösen.

Eine Alternative zu Untereinheitenimpfstoffen stellen in gewisser Weise die sogenannten DNA-Impfstoffe dar, die anstelle eines mikrobiellen Antigens eine Polynukleotidsequenz verwenden, die ein mikrobielles Antigen kodiert. Zu den Vorteilen dieses Impfstofftyps zählen die vergleichsweise hohe Sicherheit, die einfache und kostengünstige Herstellung und Verabreichung (die sogenannte „genetische Waffe“ ermöglicht den Verzicht auf eine Spritze zur Impfung) sowie die Stabilität im Körper. Die Nachteile sind jedoch teilweise bei Untereinheitenimpfstoffen üblich – schwache Immunogenität und eine begrenzte Anzahl antigener Determinanten.

Unter den Hauptrichtungen der Suche nach neuen Ganzzellimpfstoffen scheinen die folgenden am weitesten entwickelt zu sein.

1. Modifizierte BCG-Impfstoffe. Unter den vielen Hypothesen, die das Versagen des BCG-Impfstoffs beim Schutz der erwachsenen Bevölkerung vor Tuberkulose erklären, lassen sich drei auf immunologischen Daten basierende Hypothesen unterscheiden:
   • BCG fehlen wichtige „schützende“ Antigene; tatsächlich wurden im Genom des virulenten M. bovis und in klinischen Isolaten von M. tuberculosis mindestens zwei Gencluster (RD1, RD2) identifiziert, die in BCG fehlen;
   • BCG enthält „suppressive“ Antigene, die die Entwicklung eines Schutzes verhindern. So haben die Mitarbeiter des Zentralen Forschungsinstituts für Tuberkulose der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften in enger Zusammenarbeit mit der Gruppe von Professor D. Young von der Royal Medical University (London) anhand eines Maustuberkulose-Modells gezeigt, dass die Einführung eines Gens eines Proteins mit einem Molekulargewicht von 19 kDa, das bei M. tuberculosis und BCG üblich ist, bei schnell wachsenden Mykobakterienstämmen aber fehlt, in M. vaccae oder M. smegmatis zu einer Abschwächung der Impfstoffwirksamkeit dieser Mykobakterien führt.
   • BCG ist nicht in der Lage, die für den Schutz erforderliche „richtige“ Kombination von T-Lymphozyten-Subpopulationen (sowohl CD4 ^+- als auch CD8 ⁺ -T-Zellen) zu stimulieren. Es stimuliert überwiegend CD4 ⁺ -T-Zellen.
2. Lebendimpfstoffstämme von M. tuberculosis. Die Ideologie dieses Ansatzes basiert auf der Annahme, dass die Antigenzusammensetzung des Impfstoffstamms der Zusammensetzung des Erregers möglichst genau entsprechen sollte. So erzeugt der mutierte M. tuberculosis-Stamm H37Rv (mc23026), dem das lysA-Gen fehlt und der daher ohne exogene Lysinquelle nicht wachsen kann, in einem Modell an keimfreien C57BL/6-Mäusen einen mit BCG vergleichbaren Schutz.
3. Lebendimpfstoffe nicht-mykobakteriellen Ursprungs. Das Potenzial von Vektoren wie Vacciniaviren, aroA-Viren, Salmonellenmutanten und einigen anderen wird aktiv erforscht.
4. Natürlich abgeschwächte Mykobakterien. Die Möglichkeiten der Verwendung einer Reihe natürlich abgeschwächter Umweltmykobakterien wie M. vaccae, M. microti und M. habana als therapeutische oder prophylaktische Impfstoffe werden untersucht.

In Übereinstimmung mit dem oben Gesagten wird eine Strategie zur Entwicklung neuer BCG-basierter Impfstoffe entwickelt. Zunächst werden Versuche unternommen, das BCG-Genom mit M. tuberculosis-Genen aus den Regionen RD1 oder RD2 zu ergänzen. Dabei muss jedoch die Möglichkeit einer Wiederherstellung der Virulenz des Impfstamms berücksichtigt werden. Zweitens ist es möglich, die „suppressiven“ Sequenzen aus dem BCG-Genom zu entfernen und so sogenannte Knockout-Stämme für dieses Gen zu erzeugen. Drittens werden Methoden entwickelt, um die „starre“ Verteilung der vom BCG-Impfstoff an bestimmte Zellstrukturen abgegebenen Antigene zu überwinden, indem ein rekombinanter Impfstoff entwickelt wird, der die Gene von Proteinen – Cytolysinen – exprimiert. Eine interessante Idee in dieser Hinsicht wurde von K. Demangel et al. (1998) umgesetzt, die BCG-beladene dendritische Zellen verwendeten, um Mäuse gegen Tuberkulose zu immunisieren.

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Untereinheitenimpfstoffe gegen Tuberkulose

Der derzeit vielversprechendste Ansatz zur Entwicklung neuer Tuberkulose-Untereinheitenimpfstoffe ist die Verwendung sezernierter Mykobakterienproteine (mit Adjuvantien), was mit der höheren Wirksamkeit von Lebendimpfstoffen im Vergleich zu abgetöteten Impfstoffen in Zusammenhang steht. Studien dieser Art lieferten ermutigende Ergebnisse. So gelang es durch das Screening immundominanter Epitope mykobakterieller Proteine mit T-Zellen gesunder PPD-positiver Spender, eine Reihe schützender Antigene zu isolieren. Die Kombination dieser Epitope zu einem Polyprotein ermöglichte die Entwicklung eines vielversprechenden Impfstoffs, der nun an Primaten getestet wird.

DNA-Impfstoffe gegen Tuberkulose

Für die genetische oder Polynukleotid-Impfung wird eine zirkuläre doppelsträngige DNA eines bakteriellen Plasmids verwendet, in der die Expression des gewünschten (integrierten) Gens unter der Kontrolle eines starken viralen Promotors steht. Ermutigende Ergebnisse wurden bei der Untersuchung von DNA-Impfstoffen auf Basis des Ag85-Komplexes (drei mykobakterielle Proteine mit einem Molekulargewicht von 30–32 kDa) erzielt. Es wird versucht, die Immunogenität von DNA-Impfstoffen durch die Kombination von Antigensequenzen und Genen, die die Immunantwort modulieren, in einem Molekül zu erhöhen.

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Konjugierte synthetische Impfstoffe gegen Tuberkulose

Impfstoffe dieser Art basieren auf der Verwendung synthetischer Immunogene (Verstärkung der Immunantwort) und schützender Antigene von Krankheitserregern (einschließlich Mykobakterien). Solche (relativ erfolgreichen) Versuche wurden bereits unternommen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Suche nach einem neuen Tuberkulose-Impfstoff mehr als eine Generation begeisterter Forscher zur Verzweiflung getrieben hat. Die Bedeutung des Problems für die öffentliche Gesundheit sowie die Entwicklung neuer genetischer Werkzeuge erlauben es uns jedoch nicht, seine Lösung lange hinauszuzögern.

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