Mycosis fungoides

Mycosis fungoides ist ein niedriggradiges T-Zell-Lymphom.

Charakteristisch für diese Erkrankung ist die primäre Hautläsion, die lange Zeit ohne Beeinträchtigung der Lymphknoten und inneren Organe verläuft. Letztere sind vor allem im Endstadium der Erkrankung betroffen.

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Pathomorphologie der Mycosis fungoides

Im Frühstadium der Mycosis fungoides (erythematös) ähnelt das histologische Bild in vielen Fällen dem einer subakuten oder chronischen Dermatitis und eines Ekzems. Es treten Akanthose, Hyperkeratose mit Abschälung, kleinherdige Parakeratose, fokale Spongiose in der Dornschicht, manchmal mit Bildung subkornealer Bläschen, Lymphozytenexozytose und kleinherdige hydropnische Dystrophie der Zellen der Basalschicht auf. In der Dermis finden sich kleine, hauptsächlich perivaskuläre Lymphozyteninfiltrate mit einer Beimischung von Histiozyten, einer kleinen Anzahl von Plasmazellen und Eosinophilen. Bei näherer Betrachtung finden sich im Infiltrat Lymphozyten mit cerebriformen Kernen (Sézary- oder Lutzner-Zellen), wenn auch in geringer Menge.

Im Plaque-Stadium weist die Epidermis üblicherweise eine ausgeprägte Akanthose und für diese Krankheit charakteristische Potrier-Mikroabeszesse in ihren verschiedenen Schichten auf. Sowohl in der Epidermis als auch im Epithel der Haarfollikel findet sich eine Exozytose mononukleärer Zellen mit Ansammlung von muninöser Substanz in letzterem. Das Proliferat ist meist streifenförmig, manchmal diffus lokalisiert. Ausgeprägter Epidermotropismus geht mit hydropischer Dystrophie der Zellen der Basalschicht und einem Verlust der Klarheit der Basalmembranzone einher. Die subepidermale Dermis ist ödematös mit Anzeichen einer Proliferation postkapillärer Venolen. Oft erstreckt sich die Proliferation auf tiefere Teile der Dermis. Es ist polymorpher Natur und besteht hauptsächlich aus kleinen und mittelgroßen Lymphozyten, teilweise mit zerebriformen Kernen, Immunoblasten und Histiozyten, darunter lymphoplasmazytoide Zellen und Plasmazellen mit einer Beimischung eosinophiler Granulozyten. Einzelne binukleäre große Zellen vom Hodgkin-Typ können ebenfalls beobachtet werden. Lymphozyten mit charakteristischen zerebriformen Kernen kommen einzeln oder in Gruppen vor. Immunoblasten sind größere Zellen mit massivem basophilem Zytoplasma, runden Kernen und einem zentral gelegenen Nukleolus. Die enzymchemische Analyse zeigte mononukleäre Phagozyten mit monozytären und histiozytären Eigenschaften im Infiltrat, und die immunzytochemische Analyse ergab eine signifikante Anzahl von Zellen mit T-Lymphozytenmarkern – CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T-Zell-Rezeptor alpha-beta+, was es uns ermöglicht, Mycosis fungoides als T-Helferlymphom der Haut zu betrachten. In der Praxis werden jedoch gelegentlich T-Suppressor-Varianten (CD4-, CD8+) oder (CD4-, CD8-) gefunden.

Im Tumorstadium der Erkrankung wird ein diffuses Infiltrat über die gesamte Dicke der Dermis beobachtet, an dem auch das subkutane Fettgewebe beteiligt ist. Das Proliferat kann in die Epidermis eindringen und deren Atrophie, Zerstörung und Ulzeration verursachen. Die Zusammensetzung des Proliferats korreliert direkt mit dem Grad der Tumorprogression und infolgedessen mit der Schwere des Verlaufs der Mycosis fungoides. So enthält sie bei einem längeren und relativ gutartigen Verlauf eine große Zahl von Fibroblasten, obwohl es auch viele atypische Lymphozyten gibt, unter denen sich Riesenzellen befinden, die Berezovsky-Sternberg-Zellen ähneln und so eine Ähnlichkeit mit der Lymphogranulomatose hervorrufen. Bei einem schnellen und schweren Verlauf entwickelt sich ein monomorphes Infiltrat, das hauptsächlich aus Zellen wie Immunoblasten, Lymphoblasten und großen anaplastischen Formen besteht.

Die erythrodermische Form der Hallopeau-Besnier-Krankheit ähnelt einer generalisierten esfoliativen Dermatitis. Das histologische Bild ähnelt dem erythematösen Stadium der klassischen Mycosis fungoides, ist jedoch ausgeprägter. Es zeigen sich eine signifikante Akanthose, eine ausgedehnte und dichte Proliferation mit einer großen Anzahl von Lymphozyten mit zerebriformen Kernen. Eine ausgeprägte Proliferation postkapillärer Venolen ist zu beobachten.

Die Form des Vidal-Broca-Desmébles ist recht selten und klinisch durch das Auftreten von Tumorknoten auf unveränderter Haut ohne vorherige erythematöse oder plaqueartige Stadien gekennzeichnet. In diesem Fall wird die Diagnose erst nach histologischer Untersuchung gestellt. Die Veränderungen ähneln denen bei der malignen Form des Tumorstadiums der Mycosis fungoides.

Histogenese

Die Zellen, die bei Mycosis fungoides das Proliferat bilden, sind T-Lymphozyten mit unterschiedlichem Differenzierungsgrad, von der Stammzelle bis zum reifen Lymphozyten mit T-Helfer-Phänotyp. Im Spätstadium der Mycosis fungoides können einige dieser Zellen ihren T-Helfer-Charakter verlieren und einen unreifen Phänotyp annehmen.

Die proliferative Aktivität von Lymphozyten steht in direktem Zusammenhang mit der Beteiligung der Epidermis an diesem Prozess. Das Epithelgewebe der Haut ist ein aktiv funktionierendes System, das eine Reihe unabhängiger immunologischer Funktionen erfüllt und gleichzeitig in enger und für die Immunantwort notwendiger Interaktion mit anderen immunkompetenten Strukturen der Haut, einschließlich Lymphozyten, steht. Keratinozyten können Antennensignale wahrnehmen, eine Immunantwort einleiten, die Prozesse der Aktivierung, Proliferation und Differenzierung von T-Lymphozyten beeinflussen und funktionell mit anderen Hautzellen interagieren. Die lymphoepitheliale Interaktion erfolgt durch den direkten Kontakt von Keratinozyten und Lymphozyten unter Verwendung komplementärer Immunstrukturen auf der Oberfläche des Zytoplasmas und Zytokinen, von denen einige von Epidermiszellen produziert werden. Eine wichtige Rolle in diesen Prozessen spielt die Expression von immunassoziativen HLA-DR-Antigenen, interzellulären Adhäsionsmolekülen - Integrinen bE 7, abhängig von der Produktion von Gamma-Interferon. Es wurde ein direkter Zusammenhang zwischen dem Gamma-Interferon-Spiegel und der Schwere der klinischen Manifestationen bei MLC festgestellt. Der zweite wichtige Faktor, der die lymphoepitheliale Interaktion reguliert, ist das System der Zytokine und Wachstumsfaktoren. Der Faktor, der die Sekretion einer Kaskade von Zytokinen auslöst, die an Entzündungs- und Proliferationsprozessen in der Haut beteiligt sind, ist der Tumornekrosefaktor. Letzterer stimuliert insbesondere die Produktion von IL-1, das in seinen Eigenschaften mit dem epidermalen Thymozyten-aktivierenden Faktor identisch ist, für den Prozess der extrathymischen Differenzierung von T-Lymphozyten in der Haut verantwortlich ist und Chemotaxis gegenüber Lymphozyten besitzt, wodurch deren Migration zu den Läsionen in der Haut erleichtert wird, was sich in den morphologischen Phänomenen der Exozytose und Potrier-Mikroabszessen widerspiegelt. IL-6 hat einen ähnlichen Schwerpunkt.

IL-1 stimuliert die Produktion von IL-2, einem T-Zell-Proliferationsfaktor. Eine intensive Expression von IL-2 auf den Membranen proliferierender Lymphozyten (CD25) kann als sicherer Indikator für die Transformation eines weniger malignen Prozesses in einen maligneren dienen. Neben IL-2 wirkt auch IL-4 stimulierend; seine Produzenten sind neben Th2-Lymphozyten maligne klonale Lymphozyten, und seine Produktion ist mit Gammopathien und einem Anstieg des Gehalts an eosinophilen Granulozyten in den Läsionen verbunden. Im Verlauf des Prozesses in der Haut bildet sich ein dynamisches Gleichgewicht zwischen der gegenseitigen Beeinflussung klonaler Lymphozyten und dem Antitumor-Überwachungssystem, das letztlich den Verlauf des pathologischen Prozesses bestimmt. Zytotoxische Lymphozyten, natürliche Killerzellen und Hautmakrophagen sind in das immunologische Überwachungssystem einbezogen. Unter letzteren spielen die Langerhans-Zellen eine wichtige Rolle, da sie die T-Lymphozyten antigenspezifisch aktivieren, differenzieren und proliferieren sowie zytotoxische Lymphozyten stimulieren. Makrophagenähnliche dendritische Zellen mit dem Phänotyp CDla und CD36 sind auch an der Antitumorüberwachung beteiligt und aktivieren reaktive T-Lymphozyten. In frühen Stadien wird das Zytokinprofil durch reaktive Thl-Lymphozyten bestimmt, die Tumornekrosefaktor, IL-2 und Gamma-Interferon synthetisieren. Mit zunehmender Anzahl von Tumor-Th2-Lymphozyten steigt die Produktion von IL-4 und IL-10, die eine hemmende Wirkung auf Thl-Lymphozyten und natürliche Killerzellen haben und so zur Tumorprogression beitragen. Dies kann auch durch eine verringerte Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber dem transformierenden Wachstumsfaktor b erleichtert werden, der eine hemmende Wirkung auf ihre Proliferation hat. Das Tumorstadium der Mycosis fungoides ist durch eine ausgeprägte Expression von IL-10 durch klonale Zellen und eine geringe Expression von γ-Interferon gekennzeichnet.

Die maligne Proliferation beruht also auf einer Störung der extrathymischen Differenzierung von T-Lymphozyten unter dem Einfluss protoonkogener Faktoren, insbesondere modifizierter Retroviren HTLV-I, mit bestimmten Störungen der immunzellulären Interaktionen, die durch die Expression spezifischer Rezeptoren, Adhäsionsmoleküle und Zytokine vermittelt werden.

Symptome einer Mycosis fungoides

Mycosis fungoides ist seltener als das Hodgkin-Lymphom und andere Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms. Mycosis fungoides beginnt schleichend und äußert sich oft in einem chronischen, juckenden Hautausschlag, der schwer zu diagnostizieren ist. Lokal beginnend, kann sich die Erkrankung ausbreiten und den Großteil der Haut befallen. Die Läsionen ähneln Plaques, können sich aber als Knötchen oder Geschwüre manifestieren. In der Folge entwickeln sich systemische Schäden an Lymphknoten, Leber, Milz und Lunge, und es treten systemische klinische Manifestationen auf, darunter Fieber, Nachtschweiß und unerklärlicher Gewichtsverlust.

Granulomatöses „schlaffes“ Hautsyndrom

In der EORTC-Klassifikation wird es in die Kategorie der Mycosis fungoides-Varianten eingeordnet. Es handelt sich um eine sehr seltene Form des T-Zell-Lymphoms, bei der die Proliferation klonaler Lymphozyten mit einer ausgeprägten Degeneration der Kollagenfasern einhergeht. Klinisch bilden sich massive infiltrierte Formationen überschüssiger Haut ohne Elastizität in großen Falten.

Die Pathomorphologie ist gekennzeichnet durch dichte, diffuse Proliferationen kleiner und großer Lymphozyten mit zerebriformen Kernen und das Vorhandensein von riesigen mehrkernigen Zellen mit Makrophagen-Phänotyp (CD68 und CD14). Die Elastica-Färbung zeigt ein nahezu vollständiges Fehlen elastischer Fasern. Die Prognose dieser Lymphomform ist unbekannt, es wurden jedoch Beobachtungen ihrer Transformation in eine Lymphogranulomatose beschrieben.

Formen der Mycosis fungoides

Es gibt drei Formen der Mycosis fungoides: die klassische Form Alibert-Bazin, die erythrodermische Form Hallopeau-Besnier, die d'emble-Form Vidal-Broca und die leukämische Variante, die als Sézary-Syndrom bezeichnet wird.

Die klassische Form von Aliber-Bazin wird klinisch und histologisch in drei Stadien unterteilt: Erythematös, Plaque und Tumor, obwohl gleichzeitig morphologische Elemente vorhanden sein können, die für das eine oder andere Stadium charakteristisch sind.

Im erythematösen Stadium wird ein Polymorphismus von Hautausschlägen beobachtet, der verschiedenen Dermatosen ähnelt (Ekzem, Psoriasis, Parapsoriasis, seborrhoische Dermatitis, Neurodermitis und Erythrodermie unterschiedlicher Herkunft). Es gibt verstreute oder ineinander übergehende erythematöse sowie erythematös-squamöse, rötlich-bläuliche, stark juckende Herde.

Das Plaquestadium ist durch das Vorhandensein mehrerer, scharf abgegrenzter, infiltrierter Plaques unterschiedlicher Größe und Dichte gekennzeichnet, mit einer chagrinartigen Oberfläche, dunkelroter oder bläulicher Farbe, oft in der Mitte eingesunken, mit der Bildung ringförmiger und beim Verschmelzen polyzyklischer Figuren. Bei der Regression treten poikilodermische Veränderungen auf.

Im dritten Stadium treten neben den oben aufgeführten Elementen Knoten von tiefroter Farbe mit bläulichem Schimmer auf, die sich schnell auflösen und tiefe ulzerative Läsionen bilden.

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Diagnose von Mycosis fungoides

Die Diagnose basiert auf einer Hautbiopsie, die Histologie kann jedoch im Frühstadium aufgrund fehlender Lymphomzellen fraglich sein. Die malignen Zellen sind reife T-Zellen (T4, T11, T12). Mikroabszesse sind charakteristisch und können in der Epidermis auftreten. In einigen Fällen wird eine leukämische Phase, das sogenannte Sézary-Syndrom, nachgewiesen, die durch das Auftreten maligner T-Zellen mit gewundenen Kernen im peripheren Blut gekennzeichnet ist.

Die Stadieneinteilung der Mycosis fungoides erfolgt mittels CT und Knochenmarkbiopsie, um das Ausmaß der Läsion zu beurteilen. Bei Verdacht auf eine Beteiligung innerer Organe kann eine PET durchgeführt werden.

Die Differentialdiagnose der Mycosis fungoides im Frühstadium ist sehr schwierig, es gibt keine eindeutigen Kriterien. Hier überwiegt ein breites Spektrum unspezifischer Veränderungen, die bei Kontaktdermatitis, Noirodermatitis, Parapsoriasis, Psoriasis und Erythrodermie auftreten. Potrier-Mikroabszesse, die auch bei Kontaktdermatitis, Lichen simplex chronicus und verschiedenen anderen Formen von Hautlymphomen beobachtet werden können, sind nicht immer pathognomonisch. Bei Polymorphismus des Proliferats im Tumorstadium ist eine Differenzierung von der Lymphogranulomatose und bei monomorphem Proliferat von Lymphomen eines anderen Typs erforderlich. In diesen Fällen müssen klinische Daten berücksichtigt werden.

Veränderungen der Lymphknoten bei Mycosis fungoides sind recht häufig. Ihre Vergrößerung ist ein frühes Anzeichen einer Mycosis fungoides. Laut LL Kalamkaryan (1967) wird eine Vergrößerung der Lymphknoten im Stadium I der Erkrankung in 78 % der Fälle beobachtet, im Stadium II jedoch in 84 %, im Stadium III in 97 % und bei der erythrodermischen Form in 100 %. Im Stadium I entwickelt sich bei ihnen ein Bild unspezifischer reaktiver Veränderungen – die sogenannte dermatopathische Lymphadenitis, die durch die Ausdehnung der parakortikalen Zone gekennzeichnet ist, wo sich zwischen den Lymphozyten Makrophagen befinden, die Melanin und Lipide in ihrem Zytoplasma enthalten. Im Stadium II der Erkrankung werden in der parakortikalen Zone fokale Infiltrate festgestellt, eine erhöhte Anzahl von Lymphozyten, auch solche mit cerebriformen Kernen. Es finden sich zahlreiche retikuläre Zellen, Plasma- und Gewebebasophile sowie eosinophile Granulozyten. Pathologische Mitosen treten auf. Im Tumorstadium finden sich nur kleine Bereiche mit erhaltener Lymphknotenstruktur (B-Zone), während die parakortikale Zone vollständig mit atypischen Lymphozyten mit zerebriformen Kernen und Histiozyten gefüllt ist. Gelegentlich finden sich mehrkernige Sternberg-Reed-Zellen.

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Behandlung von Mycosis fungoides

Hochwirksam sind die beschleunigte Elektronenstrahltherapie, die die Energie in den äußeren 5–10 mm des Gewebes absorbiert, und die lokale Stickstofflost-Behandlung. Phototherapie und lokale Glukokortikoide können zur gezielten Behandlung von Plaques eingesetzt werden. Eine systemische Therapie mit Alkylanzien und Folat-Antagonisten führt zu einer vorübergehenden Tumorregression. Diese Methoden werden jedoch nach Versagen anderer Therapien, nach einem Rückfall oder bei Patienten mit nachgewiesenen extranodalen und/oder extrakutanen Läsionen eingesetzt.

Die extrakorporale Phototherapie in Kombination mit Chemosensibilisatoren zeigt eine moderate Wirksamkeit. Vielversprechend hinsichtlich der Wirksamkeit sind die Adenosindeaminasehemmer Fludarabin und 2-Chlordesoxyadenosin.

Prognose bei Mycosis fungoides

Bei den meisten Patienten wird die Krankheit nach dem 50. Lebensjahr diagnostiziert. Die durchschnittliche Lebenserwartung nach der Diagnose beträgt auch ohne Behandlung etwa 7–10 Jahre. Die Überlebensrate der Patienten hängt vom Stadium ab, in dem die Krankheit erkannt wird. Patienten, die im Stadium IA der Krankheit eine Therapie erhalten haben, haben eine ähnliche Lebenserwartung wie Menschen gleichen Alters, Geschlechts und gleicher Herkunft, die nicht an Mycosis fungoides leiden. Patienten, die im Stadium IIB der Krankheit behandelt wurden, haben eine Überlebensrate von etwa 3 Jahren. Patienten mit Mycosis fungoides, die im Stadium III der Krankheit behandelt werden, haben eine durchschnittliche Überlebensrate von 4–6 Jahren, und im Stadium IVA oder IVB (extranodale Läsionen) beträgt die Überlebensrate nicht mehr als 1,5 Jahre.