Physiologische Wirkungen der Schilddrüsenhormone und der Mechanismus ihrer Wirkung

Schilddrüsenhormone haben ein breites Wirkungsspektrum, aber vor allem wirken sie sich auf den Zellkern aus. Sie können die Prozesse in den Mitochondrien und in der Zellmembran direkt beeinflussen.

Bei Säugetieren und Menschen sind Schilddrüsenhormone besonders wichtig für die Entwicklung des zentralen Nervensystems und für das Wachstum des Körpers als Ganzes.

Es ist bekannt, auf die Rate des Sauerstoffverbrauchs (kalorien Geneffekt) im ganzen Körper, sowie die einzelnen Geweben und subzellulären Fraktionen Wirkung dieser Hormone stimulieren. Wesentliche Rolle in dem Mechanismus der physiologischen kalorien Geneffekt von T ₄ und T ₃ kann die Stimulation der Synthese solcher Enzymproteine spielt, die bei ihrem Betrieb verwenden , um die Energie von Adenosintriphosphat (ATP), beispielsweise empfindlichen Membran Natrium-Kalium-ATPase oubainu dass die Akkumulation von intrazellulären Natriumionen verhindert. Schilddrüsenhormone in Kombination mit Adrenalin und Insulin können zelluläre Aufnahme von Calcium und die Erhöhung ihrer Konzentration an zyklischer Adenosinmonophosphorsäure (cAMP) sowie Aminosäuren und Zucker Transport über die Zellmembran direkt erhöhen.

Eine besondere Rolle spielen Schilddrüsenhormone bei der Regulierung der Funktion des Herz-Kreislauf-Systems. Tachykardie mit Thyreotoxikose und Bradykardie mit Hypothyreose sind charakteristische Anzeichen einer Schilddrüsenstörung. Diese (wie viele andere) Manifestationen von Schilddrüsenerkrankungen werden seit langem einem Anstieg des Sympathikotonus unter dem Einfluss von Schilddrüsenhormonen zugeschrieben. Es wurde jedoch nun nachgewiesen, dass eine übermäßige Menge der letzteren im Körper zu einer Verringerung der Synthese von Epinephrin und Noradrenalin in den Nebennieren und zu einer Abnahme der Konzentration von Katecholaminen im Blut führt. Bei Hypothyreose erhöht sich die Konzentration von Katecholaminen. Daten über die Verlangsamung des Katecholamin-Abbaus bei erhöhten Schilddrüsenhormonspiegeln im Körper wurden nicht bestätigt. Sehr wahrscheinlich, aufgrund der direkten Wirkung der Schilddrüsenhormone (ohne Beteiligung adrenerger Mechanismen) auf das Gewebe, ändert sich die Empfindlichkeit des letzteren gegenüber Katecholaminen und Mediatoren parasympathischer Einflüsse. In der Tat, mit Hypothyreose, wird eine Zunahme der Anzahl der Beta-Adrenorezeptoren in einer Reihe von Geweben (einschließlich des Herzens) beschrieben.

Die Mechanismen der Penetration von Schilddrüsenhormonen in Zellen wurden nicht ausreichend untersucht. Unabhängig davon, ob hier passive Diffusion oder aktiver Transport stattfindet, dringen diese Hormone schnell in Zielzellen ein. Bindungsstellen für T ₃ und T ₄ zu finden sind nicht nur im Zytoplasma, die Mitochondrien und der Zellkern, sondern auch auf der Zellmembran, aber es ist in der Kernchromatin von Zellen enthält Bereiche , die die Kriterien der Hormonrezeptoren am besten entsprechen. Die Affinität der entsprechenden Proteine für verschiedene T ₄ -Analoga ist üblicherweise proportional zur biologischen Aktivität der letzteren. Der Grad der Verwendung solcher Stellen ist in einigen Fällen proportional zum Ausmaß der zellulären Reaktion auf das Hormon. Die Bindung der Schilddrüsenhormone (hauptsächlich Ts) durch in den Kern Nicht-Histon - Chromatin - Proteine , deren Molekulargewicht nach der Solubilisierung von etwa 50.000 Dalton. Für die Kernmaßnahmen der Schilddrüsenhormone, aller Wahrscheinlichkeit nach keine vorherige Interaktion mit Proteinen der Cytosol, wie für die Steroidhormone beschrieben. Konzentration von nukleären Rezeptoren in der Regel besonders groß in Geweben zu Schilddrüsenhormon (Vorderlappen der Hypophyse, Leber) empfindlich sind bekannt und sehr niedrig in der Milz und den Hoden, die nicht T berichtet zu reagieren ₄ und T ₃.

Nach Wechselwirkung mit Rezeptoren des Schilddrüsenhormons ausreichend schnell Polymeraseaktivität erhöht Chromatin RNA und erhöht die Bildung von hochmolekularen RNA. Es wird gezeigt , dass, zusätzlich zu verallgemeinerte Effekt auf dem Genom, Ts selektiv die Synthese von RNA codierend die Herstellung spezifischer Proteine, wie alpha2-Makroglobulin in der Leber - Wachstumshormon in der Hypophyse - Zellen und möglicherweise mitochondriale Enzym alpha-Glycerophosphat - Dehydrogenase und zytoplasmatischen malic enzyme stimulieren . Bei physiologischen Konzentrationen von Hormonkernrezeptoren von mehr als 90% gebunden T ₃, während T4 in einem Komplex mit Rezeptoren in sehr geringen Mengen ist. Dies rechtfertigt die Darstellung als das Prohormon T4 und T ₃ als ein echtes Schilddrüsenhormon.

Regulation der Sekretion. T ₄ und T ₃ können nicht nur von der TTG der Hypophyse abhängen, sondern auch von anderen Faktoren, insbesondere der Konzentration von Iodid. Der Hauptregulator der Schilddrüsenaktivität ist jedoch immer noch TSH, dessen Sekretion unter doppelter Kontrolle steht: von der Seite des hypothalamischen TGH und peripheren Schilddrüsenhormonen. Wenn die Konzentration der letzteren zunimmt, wird die Reaktion von TSH zu TRH unterdrückt. Die Sekretion von TSH wird nicht nur durch T ₃ und T ₄ gehemmt , sondern auch durch hypothalamische Faktoren - Somatostatin und Dopamin. Das Zusammenspiel all dieser Faktoren bestimmt die sehr feine physiologische Regulation der Schilddrüsenfunktion entsprechend den sich verändernden Bedürfnissen des Organismus.

TSH ist ein Glycopeptid mit einem Molekulargewicht von 28.000 Dalton. Es besteht aus 2 Peptidketten (Untereinheiten), die durch nicht-kovalente Kräfte verbunden sind und 15% Kohlenhydrate enthalten; Die Alpha-Untereinheit von TSH unterscheidet sich nicht von der anderer Polypeptidhormone (LH, FSH, Choriongonadotropin). Die biologische Aktivität und Spezifität von TSH beruht auf seiner Beta-Untereinheit, die separat von der Hypophyse der Schilddrüse synthetisiert und anschließend an die Alpha-Untereinheit gebunden wird. Diese Wechselwirkung tritt ziemlich schnell nach der Synthese auf, da die sekretorischen Granula in Thyrotrophen im Grunde genommen ein fertiges Hormon enthalten. Jedoch kann eine kleine Anzahl von einzelnen Untereinheiten unter dem Einfluss von TRH in einem Nichtgleichgewichtsverhältnis freigesetzt werden.

Hypophysen - TSH - Sekretion ist sehr empfindlich auf Veränderungen in der Konzentration von T ₄ und T ₃ im Serum. Eine Verringerung oder Erhöhung dieser Konzentration um 15 bis 20% führt zu reziproken Verschiebungen der Sekretion von TSH und seiner Reaktion auf exogenes TRH. Aktivität T ₄ 5-deiodinase in der Hypophyse ist besonders hoch, so Serum T ₄ darin transformiert in T ₃ stärker als in anderen Organen. Dies ist wahrscheinlich , warum Reduktion von T ₃ (während normale Konzentration von T Aufrechterhaltung ₄ im Serum), der Registrant in schweren netireoidnyh Erkrankungen selten zu einem erhöhten Sekretion von TSH führt. Schilddrüsenhormone reduzieren die Anzahl der TGH-Rezeptoren in der Hypophyse und ihre hemmende Wirkung auf die TSH-Sekretion wird durch Proteinsynthesehemmer nur teilweise blockiert. Maximale Hemmung der TSH - Sekretion stattfindet , lange nachdem die maximale Konzentration an T ₄ und T ₃ im Serum. Umgekehrt führt ein starker Abfall des Schilddrüsenhormonspiegels nach Entfernung der Schilddrüse dazu, dass das Basalsekret von TSH und seine Reaktion auf TRH nur wenige Monate oder sogar später wiederhergestellt werden. Dies muss bei der Beurteilung der Hypophysen-Schilddrüsen-Achse bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen berücksichtigt werden.

Hypothalamische Sekretion Stimulator TTG - tireoliberin (Tripeptid piroglyutamilgistidilprolinamid) - ist in der höchsten Konzentration in der Eminentia mediana und der bogenförmigen Kern. Es ist jedoch in anderen Teilen des Gehirns, sowie im Magen-Darm-Trakt und Pankreas Inselchen, wo seine Funktion kaum verstanden. Wie andere Peptidhormone interagiert TRH mit den Membranrezeptoren von Hypophysenzellen. Ihre Anzahl sinkt nicht nur unter dem Einfluss von Schilddrüsenhormonen, sondern auch mit einer Erhöhung des Spiegels der TRH selbst ("sinkende Regulierung"). Exogenes TGH stimuliert die Sekretion nicht nur von TSH, sondern auch von Prolaktin und bei einigen Patienten mit Akromegalie und chronischer Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion - und der Bildung von Wachstumshormon. Die Rolle von TRH bei der physiologischen Regulierung der Sekretion dieser Hormone ist jedoch nicht erwiesen. Die Halbwertszeit von exogenem TRH in menschlichem Serum ist sehr gering - 4-5 Minuten. Schilddrüsenhormone beeinflussen wahrscheinlich seine Sekretion nicht, aber das Problem der Regulierung letzterer bleibt praktisch unerforscht.

Zusätzlich zu der genannten Hemmwirkung von Somatostatin und Dopamin-Sekretion von TSH, wird es durch eine Reihe von Steroidhormonen moduliert. Somit erhöhen Östrogene und orale Kontrazeptiva, die Reaktion auf TTG TRH (ggf. Durch die Anzahl der Rezeptoren auf der Membran TRH Hypophysenvorderlappen Zellen erhöht wird), die Bremswirkung der dopaminergen Arzneimitteln und Schilddrüsenhormone zu begrenzen. Pharmakologische Dosen von Glucocorticoiden reduzieren basalen TSH-Sekretion, seine Reaktion auf TRH und Erhöhung ihrer Ebene in den Abendstunden des Tages. Allerdings ist die physiologische Bedeutung dieser Modulatoren TSH-Sekretion nicht bekannt.

Im System der Schilddrüsenfunktionsregulation nehmen die Thyrotrophen des Hypophysenvorderlappens daher den zentralen Platz ein und sezernieren TSH. Letzteres steuert die meisten Stoffwechselvorgänge im Schilddrüsenparenchym. Seine hauptsächliche akute Wirkung wird auf die Stimulierung der Produktion und Sekretion von Schilddrüsenhormonen und auf chronische Hypertrophie und Hyperplasie der Schilddrüse reduziert.

Spezifisch für die Alpha-Untereinheit der TSH-Rezeptoren sind auf der Oberfläche der thyrotoxischen Membran vorhanden. Nach der Wechselwirkung des Hormons entfaltet sich mit ihnen eine mehr oder weniger standardisierte Reaktionsfolge für die Polypeptidhormone. Der Hormon-Rezeptor-Komplex aktiviert die Adenylatcyclase, die sich auf der inneren Oberfläche der Zellmembran befindet. Das Protein, das die Guanylnucleotide bindet, spielt aller Wahrscheinlichkeit nach eine Rolle bei der Wechselwirkung zwischen dem Hormonrezeptorkomplex und dem Enzym. Determinante stimulatorischen Rezeptor Einfluss Cyclase kann das (3-Untereinheit-tsa Hormon sein. Viele TTG Effekte offenbar durch die Bildung von cAMP aus ATP durch die Wirkung von Adenylatcyclase vermittelt. Obwohl wieder eingeführt TTG an Rezeptoren binden Thyreozyten weiterhin, Schilddrüse für einer bestimmten Periode ist refraktär gegenüber wiederholter Verabreichung des Hormons. Der Mechanismus dieser Autoregulation der Reaktion von cAMP auf TSH ist unbekannt.

Gebildet durch die Wirkung von TSH cAMP wirkt mit cytosolischen cAMP-bindender Untereinheit von Proteinkinasen, die zu ihrer Trennung von den katalytischen Untereinheiten und Aktivierung der letzteren, das heißt. E. Bei der Phosphorylierung von mehreren Proteinsubstraten, die ihre Aktivität verändern und damit den Stoffwechsel aller Zellen. In der Schilddrüse vorhanden und Phosphoprotein Phosphatase, den Zustand der entsprechenden Proteine wiederherstellen. Chronische Wirkung von TSH führt zu einer Erhöhung des Volumens und der Höhe des Schilddrüsenepithels; dann nimmt auch die Anzahl der Follikelzellen zu, wodurch sie in den kolloidalen Raum vordringen. In der Kultur von Thyreozyten fördert TSH die Bildung von mikrofunktionellen Strukturen.

TSH reduziert zunächst die Iodid-konzentrierende Fähigkeit der Schilddrüse, wahrscheinlich aufgrund von cAMP-vermittelter Zunahme der Membranpermeabilität, die mit der Membrandepolarisation einhergeht. Die chronische Wirkung von TSH erhöht jedoch dramatisch die Absorption von Iodid, das offensichtlich indirekt durch die Verstärkung der Synthese der Trägermoleküle beeinflusst wird. Große Jodiddosen hemmen nicht nur den Transport und die Organisation der letzteren, sondern reduzieren auch die Reaktion von cAMP auf TSH, obwohl sie seine Wirkung auf die Proteinsynthese in der Schilddrüse nicht verändern.

TTG stimuliert direkt die Synthese und Iodierung von Thyroglobulin. Unter der Wirkung von TSH schnell erhöht und dramatisch den Sauerstoffverbrauch der Schilddrüse, die nicht wahrscheinlich ist so viel mit einer Zunahme der Aktivität der oxidierenden Enzyme, aber mit der Verfügbarkeit adenindifosfornoy Säure zu erhöhen - ADP. TTG erhöht sich die Gesamthöhe der Pyridin in Schilddrüsengewebe, beschleunigt die Schaltung und Phospholipidsynthese darin, erhöht sich die Aktivität der Phospholipase Ag, die die Menge an Vorläufer von Prostaglandinen beeinflußt - Arachidonsäure.

Katecholamine stimuliert die Aktivität der Adenylatcyclase und Proteinkinase Schilddrüse, aber ihre spezifische Wirkung (Stimulation der Bildung von kolloidalen Tröpfchen und Sekretion von T ₄ und T ₃ ) nur an einem reduziertes Gehalt TTG Hintergrund evident. Neben der Wirkung auf Thyreozyten beeinflussen Katecholamine Blutfluß in der Schilddrüse und verändern den Austausch der Schilddrüsenhormone an der Peripherie, die wiederum ihre sekretorische Funktion beeinflussen.

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