Physiologische Wirkungen von Schilddrüsenhormonen und ihr Wirkmechanismus

Schilddrüsenhormone haben ein breites Wirkungsspektrum, ihr Einfluss ist jedoch im Zellkern am größten. Sie können direkt auf Prozesse in den Mitochondrien sowie in der Zellmembran einwirken.

Bei Säugetieren und Menschen sind Schilddrüsenhormone besonders wichtig für die Entwicklung des zentralen Nervensystems und für das Wachstum des gesamten Organismus.

Der stimulierende Effekt dieser Hormone auf den Sauerstoffverbrauch (kalorienergetische Wirkung) des gesamten Organismus sowie einzelner Gewebe und subzellulärer Fraktionen ist seit langem bekannt. Eine bedeutende Rolle im Mechanismus der physiologischen kalorienergenen Wirkung von T4 _und T3 _kann die Stimulation der Synthese solcher enzymatischen Proteine spielen, die für ihre Funktion die Energie von Adenosintriphosphat (ATP) nutzen, beispielsweise die gegenüber Ouabain empfindliche Membran-Natrium-Kalium-ATPase, die die intrazelluläre Ansammlung von Natriumionen verhindert. Schilddrüsenhormone können in Kombination mit Adrenalin und Insulin die Kalziumaufnahme der Zellen direkt steigern und die Konzentration der zyklischen Adenosinmonophosphorsäure (cAMP) in den Zellen sowie den Transport von Aminosäuren und Zuckern durch die Zellmembran erhöhen.

Schilddrüsenhormone spielen eine besondere Rolle bei der Regulierung des Herz-Kreislauf-Systems. Tachykardie bei Thyreotoxikose und Bradykardie bei Hypothyreose sind charakteristische Anzeichen von Schilddrüsenfunktionsstörungen. Diese (sowie viele andere) Manifestationen von Schilddrüsenerkrankungen wurden lange Zeit auf einen Anstieg des sympathischen Tonus unter dem Einfluss von Schilddrüsenhormonen zurückgeführt. Inzwischen ist jedoch erwiesen, dass ein Überschuss dieser Hormone im Körper zu einer verminderten Adrenalin- und Noradrenalinsynthese in den Nebennieren und einer verminderten Katecholaminkonzentration im Blut führt. Bei Hypothyreose steigt die Katecholaminkonzentration an. Daten zur Verlangsamung des Katecholaminabbaus bei Überschuss an Schilddrüsenhormonen im Körper konnten ebenfalls nicht bestätigt werden. Höchstwahrscheinlich verändert sich aufgrund der direkten (ohne Beteiligung adrenerger Mechanismen) Wirkung der Schilddrüsenhormone auf das Gewebe dessen Empfindlichkeit gegenüber Katecholaminen und Mediatoren parasympathischer Einflüsse. Tatsächlich wurde bei Hypothyreose eine Zunahme der Anzahl beta-adrenerger Rezeptoren in einer Reihe von Geweben (einschließlich des Herzens) beschrieben.

Die Mechanismen der Aufnahme von Schilddrüsenhormonen in Zellen sind noch nicht ausreichend erforscht. Unabhängig davon, ob passive Diffusion oder aktiver Transport stattfindet, dringen diese Hormone relativ schnell in die Zielzellen ein. Bindungsstellen für T3 _und T4 _finden sich nicht nur im Zytoplasma, den Mitochondrien und dem Zellkern, sondern auch auf der Zellmembran; jedoch ist es das Kernchromatin der Zellen, das die Kriterien für Hormonrezeptoren am besten erfüllt. Die Affinität der entsprechenden Proteine zu verschiedenen T4-Analoga _ist üblicherweise proportional zu deren biologischer Aktivität. Der Belegungsgrad solcher Stellen ist in manchen Fällen proportional zum Ausmaß der zellulären Reaktion auf das Hormon. Die Bindung von Schilddrüsenhormonen (vor allem T3) im Zellkern erfolgt durch Nicht-Histon-Chromatinproteine, deren Molekulargewicht nach Solubilisierung etwa 50.000 Dalton beträgt. Die nukleäre Wirkung von Schilddrüsenhormonen erfordert wahrscheinlich keine vorherige Interaktion mit zytosolischen Proteinen, wie dies für Steroidhormone beschrieben wird. Die Konzentration der Kernrezeptoren ist normalerweise besonders hoch in Geweben, die bekanntermaßen empfindlich auf Schilddrüsenhormone reagieren (Hypophyse, Leber), und sehr niedrig in Milz und Hoden, die Berichten zufolge nicht auf _T4 und _T3 reagieren.

Nach der Interaktion von Schilddrüsenhormonen mit Chromatinrezeptoren steigt die RNA-Polymeraseaktivität ziemlich schnell an und die Bildung hochmolekularer RNA nimmt zu. Es hat sich gezeigt, dass T3 neben seiner allgemeinen Wirkung auf das Genom selektiv die Synthese von RNA stimulieren kann, die für die Bildung spezifischer Proteine kodiert, zum Beispiel Alpha-2-Makroglobulin in der Leber, Wachstumshormon in Hypophysen und möglicherweise das mitochondriale Enzym Alpha-Glycerophosphat-Dehydrogenase und das zytoplasmatische Malatenzym. Bei physiologischen Hormonkonzentrationen sind Kernrezeptoren zu über 90 % an T3 gebunden _, während T4 in sehr geringen Mengen in Komplexen mit Rezeptoren vorhanden ist. Dies rechtfertigt die Ansicht, dass T4 ein Prohormon und T3 ein echtes Schilddrüsenhormon _ist.

Regulierung der Sekretion. T4 _und T3 _können nicht nur vom hypophysären TSH, sondern auch von anderen Faktoren, insbesondere der Jodkonzentration, abhängen. Der Hauptregulator der Schilddrüsenaktivität ist jedoch nach wie vor TSH, dessen Sekretion einer doppelten Kontrolle unterliegt: dem hypothalamischen TRH und den peripheren Schilddrüsenhormonen. Bei einer Erhöhung der Konzentration der letzteren wird die Reaktion von TSH auf TRH unterdrückt. Die TSH-Sekretion wird nicht nur durch T3 _und T4 gehemmt _, sondern auch durch hypothalamische Faktoren - Somatostatin und Dopamin. Das Zusammenspiel all dieser Faktoren bestimmt die sehr feine physiologische Regulierung der Schilddrüsenfunktion entsprechend den sich ändernden Bedürfnissen des Körpers.

TSH ist ein Glykopeptid mit einem Molekulargewicht von 28.000 Dalton. Es besteht aus zwei Peptidketten (Untereinheiten), die durch nichtkovalente Kräfte verknüpft sind, und enthält 15 % Kohlenhydrate; die Alpha-Untereinheit von TSH unterscheidet sich nicht von der anderer Polypeptidhormone (LH, FSH, humanes Choriongonadotropin). Die biologische Aktivität und Spezifität von TSH werden durch seine Beta-Untereinheit bestimmt, die von hypophysären Thyreotrophen separat synthetisiert wird und sich anschließend mit der Alpha-Untereinheit verbindet. Diese Interaktion erfolgt relativ schnell nach der Synthese, da die sekretorischen Granula in Thyreotrophen hauptsächlich das fertige Hormon enthalten. Eine kleine Anzahl einzelner Untereinheiten kann jedoch unter Einwirkung von TRH in einem Nichtgleichgewichtsverhältnis freigesetzt werden.

Die TSH-Sekretion der Hypophyse reagiert sehr empfindlich auf Veränderungen der T4- und T3-Konzentrationen im Serum. Schon eine Abnahme oder Zunahme dieser Konzentration um 15–20 % führt zu wechselseitigen Verschiebungen der TSH-Sekretion und ihrer Reaktion auf exogenes TRH. Die Aktivität der T4-5 Dejodinase _inder Hypophyse ist besonders hoch, sodass Serum-T4 dort aktiver in T3 umgewandelt _wirdals in anderen Organen. Dies ist wahrscheinlich der Grund, warum eine Abnahme des T3-Spiegels ₍ bei Aufrechterhaltung einer normalen T4-Konzentration _im Serum), die bei schweren nicht-thyreoidalen Erkrankungen festgestellt wird, selten zu einer Zunahme der TSH-Sekretion führt. Schilddrüsenhormone reduzieren die Zahl der TRH-Rezeptoren in der Hypophyse, und ihre hemmende Wirkung auf die TSH-Sekretion wird durch Proteinsynthesehemmer nur teilweise blockiert. Die maximale Hemmung der TSH-Sekretion tritt lange Zeit nach Erreichen der maximalen T4- _und T3- Konzentrationen _im Serum ein. Umgekehrt führt ein starker Abfall des Schilddrüsenhormonspiegels nach einer Thyreoidektomie dazu, dass sich die basale TSH-Sekretion und ihre Reaktion auf TRH erst nach mehreren Monaten oder sogar noch später wiederherstellen. Dies sollte bei der Beurteilung des Zustands der Hypophysen-Schilddrüsen-Achse bei Patienten, die sich einer Schilddrüsenerkrankung unterziehen, berücksichtigt werden.

Der hypothalamische Stimulator der TSH-Sekretion, Thyroliberin (Tripeptid Pyroglutamylhistidylprolinamid), kommt in der höchsten Konzentration in der Eminentia mediana und im Nucleus arcuatus vor. Es kommt jedoch auch in anderen Bereichen des Gehirns sowie im Gastrointestinaltrakt und den Pankreasinseln vor, wo seine Funktion noch wenig erforscht ist. Wie andere Peptidhormone interagiert TRH mit Membranrezeptoren von Hypophysen. Ihre Zahl nimmt nicht nur unter dem Einfluss von Schilddrüsenhormonen ab, sondern auch bei einem Anstieg des TRH-Spiegels selbst („Herunterregulierung“). Exogenes TRH stimuliert nicht nur die Sekretion von TSH, sondern auch von Prolaktin und bei einigen Patienten mit Akromegalie und chronischer Leber- und Nierenfunktionsstörung die Bildung von Wachstumshormonen. Die Rolle von TRH bei der physiologischen Regulierung der Sekretion dieser Hormone ist jedoch nicht geklärt. Die Halbwertszeit von exogenem TRH im menschlichen Serum ist sehr kurz – 4–5 Minuten. Schilddrüsenhormone haben wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Sekretion, das Problem der Regulierung ist jedoch praktisch unerforscht.

Zusätzlich zu der oben erwähnten hemmenden Wirkung von Somatostatin und Dopamin auf die TSH-Sekretion wird diese durch eine Reihe von Steroidhormonen moduliert. So verstärken Östrogene und orale Kontrazeptiva die Reaktion von TSH auf TRH (möglicherweise aufgrund einer Zunahme der TRH-Rezeptoren auf der Membran der Hypophysenvorderlappenzellen) und schränken die hemmende Wirkung von dopaminergen Wirkstoffen und Schilddrüsenhormonen ein. Pharmakologische Dosen von Glukokortikoiden reduzieren die basale TSH-Sekretion, seine Reaktion auf TRH und den Anstieg seines Spiegels in den Abendstunden. Die physiologische Bedeutung all dieser Modulatoren der TSH-Sekretion ist jedoch unbekannt.

Im System der Regulierung der Schilddrüsenfunktion nehmen die Thyreotrophe der Hypophyse, die TSH sezernieren, den zentralen Platz ein. Letzteres steuert die meisten Stoffwechselprozesse im Schilddrüsenparenchym. Seine akute Hauptwirkung reduziert sich auf die Stimulierung der Produktion und Sekretion von Schilddrüsenhormonen, und die chronische Wirkung reduziert sich auf Hypertrophie und Hyperplasie der Schilddrüse.

Auf der Oberfläche der Schilddrüsenmembran befinden sich Rezeptoren, die spezifisch für die Alpha-Untereinheit von TSH sind. Nach der Interaktion des Hormons mit ihnen läuft eine mehr oder weniger standardmäßige Reaktionssequenz für Polypeptidhormone ab. Der Hormon-Rezeptor-Komplex aktiviert die Adenylatcyclase, die sich auf der Innenseite der Zellmembran befindet. Das Guaninnukleotid-bindende Protein spielt höchstwahrscheinlich eine koppelnde Rolle bei der Interaktion zwischen dem Hormon-Rezeptor-Komplex und dem Enzym. Der Faktor, der die stimulierende Wirkung des Rezeptors auf die Cyclase bestimmt, könnte die β-Untereinheit des Hormons sein. Viele Wirkungen von TSH werden offenbar durch die Bildung von cAMP aus ATP unter Einwirkung der Adenylatcyclase vermittelt. Obwohl erneut verabreichtes TSH weiterhin an Schilddrüsenrezeptoren bindet, ist die Schilddrüse für einen bestimmten Zeitraum refraktär gegenüber wiederholten Hormongaben. Der Mechanismus dieser Autoregulation der cAMP-Reaktion auf TSH ist unbekannt.

Das unter Einwirkung von TSH gebildete cAMP interagiert im Zytosol mit den cAMP-bindenden Untereinheiten von Proteinkinasen, was zu deren Abspaltung von den katalytischen Untereinheiten und deren Aktivierung führt, d. h. zur Phosphorylierung einer Reihe von Proteinsubstraten, was deren Aktivität und damit den Stoffwechsel der gesamten Zelle verändert. Die Schilddrüse enthält außerdem Phosphoproteinphosphatasen, die den Zustand der entsprechenden Proteine wiederherstellen. Die chronische Wirkung von TSH führt zu einer Zunahme von Volumen und Höhe des Schilddrüsenepithels; dann nimmt auch die Zahl der Follikelzellen zu, was deren Vorwölbung in den Kolloidraum verursacht. In der Kultur von Thyreozyten fördert TSH die Bildung mikrofollikulärer Strukturen.

TSH reduziert zunächst die Jodkonzentrationskapazität der Schilddrüse, wahrscheinlich aufgrund der cAMP-vermittelten Erhöhung der Membranpermeabilität, die mit der Membrandepolarisation einhergeht. Chronische TSH-Wirkung erhöht jedoch die Jodaufnahme stark, was offenbar indirekt durch eine erhöhte Synthese von Trägermolekülen beeinflusst wird. Hohe Joddosen hemmen nicht nur deren Transport und Organisation, sondern reduzieren auch die cAMP-Reaktion auf TSH, ändern jedoch nichts an dessen Wirkung auf die Proteinsynthese in der Schilddrüse.

TSH stimuliert direkt die Synthese und Jodierung von Thyreoglobulin. Unter dem Einfluss von TSH steigt der Sauerstoffverbrauch der Schilddrüse schnell und stark an, was wahrscheinlich weniger mit einer erhöhten Aktivität oxidativer Enzyme als vielmehr mit einer erhöhten Verfügbarkeit von Adenindiphosphorsäure (ADP) zusammenhängt. TSH erhöht den Gesamtspiegel an Pyridinnukleotiden im Schilddrüsengewebe, beschleunigt die Zirkulation und Synthese von Phospholipiden darin und erhöht die Aktivität der Phospholipase A1, was die Menge der Vorstufe von Prostaglandinen - Arachidonsäure - beeinflusst.

Katecholamine stimulieren die Aktivität der Schilddrüsenadenylatcyclase und der Proteinkinasen, aber ihre spezifischen Wirkungen (Stimulation der Bildung kolloidaler Tröpfchen und der Sekretion von T4 _und T3 ₎ zeigen sich nur vor dem Hintergrund reduzierter TSH-Spiegel deutlich. Neben ihrer Wirkung auf die Schilddrüsenzellen beeinflussen Katecholamine den Blutfluss in der Schilddrüse und verändern den Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone in der Peripherie, was wiederum deren Sekretionsfunktion beeinträchtigen kann.

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