Phenylketonurie

Phenylketonurie ist ein klinisches Syndrom geistiger Behinderung mit kognitiven und Verhaltensstörungen, das durch erhöhte Phenylalaninwerte im Blut verursacht wird. Die Hauptursache ist eine mangelhafte Phenylalaninhydroxylase-Aktivität. Die Diagnose basiert auf dem Nachweis hoher Phenylalaninwerte und normaler oder niedriger Tyrosinwerte. Die Behandlung besteht in der lebenslangen Einhaltung einer phenylalaninarmen Diät. Bei rechtzeitiger Diagnose ist die Prognose ausgezeichnet.

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Was verursacht Phenylketonurie?

Phenylketonurie tritt am häufigsten bei Weißen auf und ist bei aschkenasischen Juden, Chinesen und Schwarzen relativ selten. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv; die Inzidenz beträgt bei Weißen etwa 1/10.000 Geburten.

Überschüssiges Phenylalanin aus der Nahrung (d. h. Phenylalanin, das nicht für die Proteinsynthese verwendet wird) wird normalerweise durch die Phenylalaninhydroxylase in Tyrosin umgewandelt; Tetrahydrobiopterin (BH4) ist ein essentieller Kofaktor dieser Reaktion. Ist die Phenylalaninhydroxylase aufgrund einer oder mehrerer Mutationen mangelhaft oder fehlt, akkumuliert Phenylalanin aus der Nahrung; das von erhöhten Phenylalaninspiegeln betroffene Organ ist aufgrund der gestörten Myelinisierung das Gehirn. Ein Teil des überschüssigen Phenylalanins wird in Phenylketone umgewandelt, die über den Urin ausgeschieden werden, daher der Name Phenylketonurie. Der Grad des Enzymmangels und damit die Schwere der Hyperphenylalaninämie variiert je nach Mutation bei Patienten.

Symptome einer Phenylketonurie

Die meisten Kinder kommen normal zur Welt, entwickeln aber aufgrund der allmählichen Anreicherung von Phenylalanin über mehrere Monate hinweg langsam Symptome einer Phenylketonurie. Kennzeichen einer unbehandelten Phenylketonurie ist eine schwere geistige Behinderung. Die Kinder zeigen zudem starke Hyperaktivität, Gangstörungen und Psychosen sowie einen unangenehmen, muffigen Körpergeruch aufgrund der Ausscheidung von Phenylessigsäure (einem Abbauprodukt von Phenylalanin) über Urin und Schweiß. Patienten haben zudem tendenziell hellere Haut, Haare und Augen als gesunde Familienmitglieder, und manche entwickeln einen Ausschlag, der einem kindlichen Ekzem ähnelt.

Formen der Phenylketonurie

Obwohl fast alle Fälle (98–99 %) der Phenylketonurie auf einen Mangel an Phenylalaninhydroxylase zurückzuführen sind, kann sich Phenylalanin auch anreichern, wenn BH4 aufgrund eines Mangels an Dehydrobeptorin-Synthetase nicht synthetisiert oder aufgrund eines Mangels an Dihydropteridin-Reduktase nicht regeneriert wird. Da BH4 zudem ein Kofaktor der Tyrosinhydroxylase ist, die an der Synthese von Dopamin und Serotonin beteiligt ist, beeinträchtigt ein BH4-Mangel die Neurotransmittersynthese und verursacht neurologische Symptome, die unabhängig von der Phenylalanin-Akkumulation auftreten.

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Diagnose von Phenylketonurie

In den USA und vielen entwickelten Ländern werden alle Neugeborenen 24 bis 48 Stunden nach der Geburt mithilfe einer von mehreren Blutuntersuchungsmethoden auf Phenylketonurie untersucht. Bei abnormalen Ergebnissen wird die Diagnose durch eine direkte Messung des Phenylalaninspiegels bestätigt. Bei klassischer Phenylketonurie haben Patienten oft Phenylalaninspiegel von über 20 mg/dl (1,2 μmol/l). Bei partiellem Mangel liegen die Phenylalaninspiegel normalerweise unter 8–10 mg/dl, wenn der Säugling normal ernährt wird (Werte über 6 mg/dl weisen auf einen Behandlungsbedarf hin). Die Differentialdiagnose bei klassischer Phenylketonurie erfordert einen Test der Phenylalaninhydroxylase-Aktivität in der Leber, der Werte von 5–15 % des Normalwerts zeigt, oder eine Mutationsanalyse, die leichte Mutationen im Gen identifiziert. Ein BH4-Mangel unterscheidet sich von anderen Formen der PKU durch erhöhte Biopterin- oder Neopterinspiegel im Urin, Blut oder der Zerebrospinalflüssigkeit oder durch alle diese Stoffe. Die Erkennung dieser Form ist wichtig, da die Standardbehandlung von PKU in diesen Fällen keine Hirnschäden verhindern kann.

Bei Kindern aus Familien mit positiver Familienanamnese kann eine Phenylketonurie pränatal durch einen direkten Mutationstest nach einer Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese nachgewiesen werden.

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Behandlung von Phenylketonurie

Die Behandlung besteht in einer lebenslangen Einschränkung der Phenylalaninzufuhr. Alle natürlichen Proteine enthalten etwa 4 % Phenylalanin, daher sollte die Ernährung eiweißarme Lebensmittel (z. B. Obst, Gemüse, bestimmte Getreidesorten), phenylalaninfreie Proteinhydrolysate und phenylalaninfreie Aminosäuremischungen umfassen. Beispiele für kommerzielle phenylalaninfreie Produkte sind XPhe-Produkte (XP Analog für Säuglinge, XP Maxamaid für Kinder von 1 bis 8 Jahren, XP Maxamum für Kinder über 8 Jahre); Phenex I und II; PhenilFree I und II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (verschiedene); Loflex; PlexylO. Eine geringe Menge Phenylalanin wird für Wachstum und Stoffwechsel benötigt; diese wird durch abgemessene Mengen natürlichen Proteins in Form von Milch oder eiweißarmen Produkten ergänzt.

Eine regelmäßige Überwachung des Phenylalaninspiegels im Blut ist notwendig; der empfohlene Wert liegt bei 2–4 mg/dl (120–240 μmol/l) für Kinder unter 12 Jahren und bei 2–10 mg/dl (120–600 μmol/l) für Kinder über 12 Jahren. Um eine gute Prognose für das Kind zu gewährleisten, sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter bereits vor der Schwangerschaft mit der Ernährungsplanung und -behandlung begonnen werden.

Bei Kindern mit BH4-Mangel umfasst die Behandlung zusätzlich Tetrahydrobiopterin 1–5 mg/kg oral dreimal täglich; Levodopa, Carbidopa und 5OH-Tryptophan sowie Folsäure 10–20 mg oral einmal täglich bei Dihydropteridinreduktasemangel. Die Behandlungsziele und -ansätze sind jedoch dieselben wie bei Phenylketonurie.

Wie ist die Prognose bei Phenylketonurie?

Bei adäquater Behandlung in den ersten Lebenstagen entwickelt sich keine Phenylketonurie. Eine Behandlung der Phenylketonurie, die nach 2–3 Jahren begonnen wird, kann möglicherweise nur zur Kontrolle schwerer Hyperaktivität und hartnäckiger Anfälle wirksam sein. Kinder von Müttern mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie (d. h. mit hohem Phenylalaninspiegel) während der Schwangerschaft haben ein hohes Risiko für Mikrozephalie und Entwicklungsverzögerungen.