Neurofibromatose: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Neurofibromatose (Morbus Recklinghausen), - eine Erbkrankheit Malformation Ekto- und mesodermalen Strukturen gekennzeichnet, in erster Linie der Haut, Nerven und Knochen Systeme mit einem erhöhten Risiko maligner Tumoren.

Die Neurofibromatose ist eine relativ häufige, hochgradig retentive, autosomal-dominant vererbte, variable Ausdrucksform, eine Erkrankung, die zur Gruppe der Phakomatosen gehört. Eine hohe Frequenz (fast die Hälfte der Fälle) neuer Mutationen ist nachgewiesen. Nach der Klassifikation von VM Riccardi (I982) werden sieben Krankheitstypen unterschieden. Am häufigsten (85% aller Fälle) ist Typ I (syn: klassische Neurofibromatose, periphere Neurofibromatose, Recklinghausens Krankheit), der Genlocus ist 17q 11.2. Genetische Unabhängigkeit von Typ II (zentrale Neurofibromatose, bilaterales Neurinom der Hörnerven) und der Genort - 22qll-13.1, ist nachgewiesen.

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Ursachen und Pathogenese der Neurofibromatose

Die Recklinghausen-Krankheit ist eine autosomal-dominante Erkrankung, der Genlocus ist 17q 11.2. Die Krankheit wird durch spontane Mutation des Gens verursacht. Das Fehlen einer Neurofibromatose als Folge einer Genmutation kann zum Beginn des Tumorprozesses beitragen. Die meisten Fälle sind das Ergebnis neuer Mutationen, die meist väterlichen Ursprungs sind.

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Pathomorphologie der Neurofibromatose

Neurofibrome befinden sich in der Dermis und im oberen Teil des Unterhautgewebes, haben keine Kapsel, bestehen aus spindelförmigen und rundlichen Zellen. Die meisten Tumoren haben viele Gewebsbasophile. Das Stroma bildet einen wesentlichen Teil des Tumors. Sie besteht aus locker angeordneten Kollagenfasern, deren Bündel ineinander greifen, in verschiedene Richtungen gehen, mit Eosin blass sind, und auch mit dünnwandigen Gefäßen. Perivaskulär gelegene Gewebsbasophile und Makrophagen. Immunomorphologische Studien haben gezeigt, dass das Stroma von den Kollagentypen I und III dominiert wird. Das Vorhandensein einer großen Menge an Typ-III-Kollagen zeugt von der Unreife des Tumors. Eine positive Reaktion auf das Protein S-100, ein Marker neurogener Zellen, weist auf den neurogenen Ursprung des Tumors hin. Manchmal wird in einigen Gebieten oder im gesamten Tumor eine Mukosa-Dystrophie des Stroma festgestellt, die sich bei Färbung mit Toluidinblau in Form von Metachromasie zeigt. Histologische Varianten des Neurofibroms werden beschrieben: Myxoid. Enthält viel Mucin im Stroma; Plexiform, bestehend aus zahlreichen Nervenbündeln von unregelmäßiger Konfiguration. Eingeschlossen in einer Matrix, die verschiedene Mengen von spindelförmigen Zellen, gewellten welligen Fasern, Mucinen und Gewebsbasophilen enthält; eine Struktur, die taktilen Körpern ähnelt; pigmentiert (oder melanozytisch); Erinnern an pralles Dermatofibrosarkom.

Bei der elektronenmikroskopischen Untersuchung wurde festgestellt, dass gerundete Zellen in ihrer Struktur den Neurolematocyten ähnlich sind, die Feinstruktur von spindelförmigen Zellen der von perineuralen Fibroblasten entspricht. Im Cytoplasma der Neurolemozyten sind Axone vorhanden, eine kontinuierliche Basalmembran von 50-70 nm Breite umgibt die Zellen. Perineurale Fibroblasten haben eine längliche Form, dünne bipolare Prozesse, im Verlauf der Zellmembran befinden sich pinozytotische Vesikel, die von einer diskontinuierlichen, manchmal mehrschichtigen Basalmembran umgeben sind. Die Basalmembran, die die Zellen umgibt, enthält Kollagen-IV- und -V-Typen und Laminin. Beide Arten von Zellen, aus denen der Tumor besteht, können Prokollagen synthetisieren. Einige Autoren bemerken in Neurofibromen das Vorherrschen bestimmter Zellelemente. Tumore, die ausschließlich aus Neurolematocyten oder nur aus Zellen des perineuralen Fibroblasten-Typs bestehen, werden beschrieben.

Die histologische Untersuchung des Hautbereich Farbflecke „Kaffee mit Milch“ in der basalen Epithelzellen und nadbazalnyh stachelig offenbart eine große Menge an Melanin. Pigmentgranulate lagen in melanotsigah und in Epithelzellen, sind charakteristisch für Neurofibromatose Riesenpellets (makromelanosomy) mit kugel- oder ellipsoidförmigen Form, die nicht nur in der basalen Schicht angeordnet ist, aber vor, bis das Stratum corneum. Eine elektronenmikroskopische Untersuchung dieser Elemente zeigte, dass sich Melanozyten in ihrer Struktur von denen normaler Zellen unterscheiden. Es gibt drei Arten von Melanosomen in ihnen: kleine Melanosomen der üblichen Struktur (sie überwiegen); größere körnige Elektronendichte mittlerer Dichte mit verdichtetem Zentrum und Makromelanosomen - Riesenpigmentgranulate. Makromelanosomy gewöhnlich in der Nähe des Kerns befand besteht aus elektronendichte Matrix, elektronendichte Membran-ummantelten Rundzellen mit Durchmessern von 40-50 nm, weniger dichten Körnchen und feinen Körnchen innerhalb der durchschnittlichen Elektronendichte. Die Anzahl und Verteilung dieser Komponenten wird durch drei Arten von Makromelanosomen unterschieden, die sich offenbar für verschiedene Entwicklungsstadien substituieren.

In dem psevdoatroficheskih Spots detektiert Verringerung der Anzahl von Kollagenfasern in den Dermis und perivaskuläre Zellklumpen, die Zelltypen repräsentieren neyrolemmotsitov zahlreiche myelinisierten Nervenfasern und unmyelinisierte umgeben.

Die histologische Untersuchung der Pigmentflecken auf den Handflächen ergab eine begrenzte Akanthose mit Verlängerung der epidermalen Auswüchse, eine Erhöhung des Melaningehalts in der Epidermis ohne Erhöhung der Menge an Melanozyten. In der darunterliegenden Dermis ähneln kleine Ansammlungen von spindelförmigen Zellen und gewellten Kollagenfasern Miniatur-Neurofibromen.

Schwannome (Neirolemmome) sind eingekapselte Tumoren, die aus länglichen spindelförmigen Zellen (Schwann-Zellen) und fibrillärer eosinophiler interzellulärer Matrix bestehen.

Plots der Akkumulation von parallelen Reihen von Zellen werden Anthony A genannt. Die parallelen Zellreihen, die durch einen zellfreien Raum voneinander getrennt sind, bilden die charakteristischen Körper von Verokey. Die Bereiche des ödematösen muzinösen Stroma werden die Zone von Anthony V genannt.

Histogenese der Neurofibromatose

Viele Fragen der Histogenese sind umstritten, die Ursachen für den klinischen Polymorphismus der Erkrankung sind unklar. Das von RP Bolande (I974) vorgeschlagene Konzept der Neurokristopie erlaubt es, die Polymorphie klinischer Manifestationen zu erklären, indem die Entwicklung der Neuralleiste, Migration, Wachstum und Differenzierung ihrer Zellen gestört wird. Zellen, die von der Neuralleiste ausgehen, sind in verschiedenen Organen und Systemen lokalisiert, und Störungen in ihrer Funktion in einem Organ können zu einer gleichzeitigen Störung in anderen Geweben führen.

Immunhistochemische Studien haben gezeigt, dass Neurofibromzellen einen neurogenen Ursprung haben. Perineurale Fibroblasten können von mesodermalen Elementen oder von einem primitiven neuroektodermalen Mesenchym unterscheiden. Mit Hilfe der Gewebekultur zeigten, dass die Proliferation von Fibroblasten perineuralen fibroblaststimuliruyuschego Faktor beeinflusst wird, aber das Fehlen seiner stimulierenden Wirkung auf die Fibroblasten-Kultur von gesunden Personen zeigt, dass Fibroblasten Tumoren signifikant von normalen Fibroblasten unterscheiden. N. Nakagawaet al. (1984) schlagen vor, daß während makromelanosomy Zerfall herkömmlichen Melanosom-Komplexe gebildet werden, miteinander verschmelzen und mit Lysosomen Autophagosomen bilden. Zur Unterstützung dieser Ansicht zeigt die Anwesenheit von saurer Phosphatase makromelanosomah charakteristisch Lysosomen und Detektions Makromelanosomen in anderen Zellen (Epithelzellen, Makrophagen intraepidermalen).

Histopathologie der Neurofibromatose

In Neurofibrom bestimmt Proliferation von Spindelzellen mit Kernen wellige Form, faserige Faser, dünnwandige Gefäße, Nervenbündel Reste, Gewebsbasophile, in pigmentierten Flecken - Riesenpigmentgranulat (makromelanosomy) und DOPA-positive Melanozyten. In der Phase des aktiven Wachstums von Neurofibrom gibt es eine Zunahme der Anzahl von sauren Mucopolysacchariden.

Symptome der Neurofibromatose

Die Krankheit beginnt hauptsächlich in der Kindheit. Das klinische Bild ist durch das Auftreten von Pigmentflecken und Neurofibromen gekennzeichnet. Das früheste Zeichen sind multiple, ovale, kleine pigmentierte Flecken mit einer glatten Oberfläche von gelblich-brauner Farbe (die Farbe von "Kaffee mit Milch"). Spots befinden sich hauptsächlich am Rumpf, in den Achselhöhlen und in den Leistenfalten. Mit zunehmendem Alter nehmen Größe und Anzahl der Spots zu. Das zweite charakteristische Symptom sind Neurofibrome (kutan und / oder subkutan) in Form von schmerzlosen Bruchpforten bis zu einigen Zentimetern Durchmesser. Beim Abtasten von tumorösen Formationen fällt der Finger wie eine Leere (ein Symptom des "Fallens in die Leere" oder des Phänomens "Knopf von der Glocke"). Sie haben die Farbe normaler Haut, rosa-bläulich oder bräunlich, weiche Konsistenz oder, selten, dicht. Neurofibrome befinden sich hauptsächlich am Körper, können aber in allen Bereichen gefunden werden. Gelegentlich diffuse Neurofibromatose mit übermäßiger Überwucherung von Bindegewebe der Haut und des Unterhautgewebes unter Bildung von Riesentumoren (Riesen-Neurofibromen). Plexiforme Neurofibrome treten häufig entlang der Nervenstränge (Hirnnerven, Nerven des Halses und der Extremitäten) auf. Sie werden meist in Neurofibrosarkome (maligne Schwannome) umgewandelt. In der Neurofibre-Zone können Störungen verschiedener Sensitivität auftreten. Subjektiv werden Schmerzen, Parästhesien, Juckreiz gefühlt. Gegenwärtig sollte das Vorhandensein von zwei oder mehr der folgenden Symptome bei der Formulierung einer Lyagnose berücksichtigt werden:

• sechs oder mehr Farbflecken "Kaffee mit Milch" mit mehr als 5 mm Durchmesser im präpubertären und mehr als 15 mm im postpubertären Alter;
• zwei oder mehr Neurofibrome jeglicher Art oder ein plexiformes Neurofibrom;
• kleine Pigmentflecken, die an Sommersprossen erinnern, in Achsel- und Leistenfalten;
• Gliom des Sehnervs;
• zwei oder mehr Würfe;
• Dysplasie des Flügels des Os sphenoidale oder Ausdünnung der kortikalen Schicht der Röhrenknochen mit oder ohne Pseudarthrose;
• Neurofibromatose bei Verwandten des ersten Verwandtschaftsgrads.

In der Mundhöhle, im Bereich der Wirbelsäulenwurzeln, im Schädelinneren sind mehrere tumorartige Gebilde erkennbar, die sich in der entsprechenden Symptomatik manifestieren. Die Krankheit wird oft mit Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Nervensystems, des endokrinen Systems und des kardiovaskulären Systems kombiniert.

Die wichtigsten Hautsymptome der Typ-I-Neurofibromatose sind Pigmentflecken und Neurofibrome. Das früheste Symptom ist angeboren oder tritt kurz nach der Geburt mit großen Pigmentflecken von gelblich-brauner Farbe auf ("Kaffee mit Milch"). Kleine Pigmentflecken, die an Sommersprossen erinnern, befinden sich hauptsächlich in Achselhöhlen und Leistenfalten. Neurofibrome (Haut und / oder subkutan), in der Regel mehrere, erscheinen in der Regel in der zweiten Lebensdekade. Sie haben die Farbe normaler Haut, rosa-bläulich oder bräunlich. Obenliegende Tumore zeichnen sich durch das Vorhandensein einer Bruchpforte aus, bei deren Abtasten der Finger in eine Lücke fällt. Plexiforme Neurofibrome, die diffus tumorähnliche Proliferation entlang der Nervenstränge sind, sind in der Regel angeboren. Sie können oberflächlich lokalisiert sein - entlang der Hirnnerven, Nerven des Halses und der Extremitäten und tief im Mediastinum, retroperitoneal, paraspinal. Oberflächliche plexiforme Neurofibrome können das Erscheinungsbild von sackartig hängenden, massiven lobulären Tumoren haben, die oft hyperpigmentiert sind. In den Tiefen ihrer palpierten verdickten, geschwungenen Nervenstämme (Elefanthiasis neurofibromatosa). Das Vorliegen eines tiefen plexiformen Neurofibroms kann auf große, mit Haaren bedeckte Pigmentflecken hinweisen, die insbesondere die Mittellinie des Körpers schneiden. Plexiforme Neurofibrome sind am häufigsten bösartig mit der Entwicklung von Neurofibrosarkom. Von anderen Hautmanifestationen, manchmal bläulich-bläulichen und pseudoatrophischen Flecken, melanotischen Flecken auf den Handflächen und Fußsohlen, werden manchmal Neurinome beobachtet. Bei Kindern begleitet das Auftreten von juvenilen Xanthogranula oft die Entwicklung von myelozytischer Leukämie.

Pathologische Veränderungen können in fast allen Organen und Systemen beobachtet werden, meistens in den Sehorganen, Nerven-, Knochen- und endokrinen Systemen.

Für die Diagnose von Typ-I-Neurofibromatose sind zwei oder mehr der folgenden Zeichen notwendig (WHO, 1992): sechs oder mehr "Kaffee mit Milch" -Punkten mit mehr als 5 mm Durchmesser in präpubertären und / oder 15 mm im postpubertären Alter; zwei oder mehr Neurofibrome jeglicher Art oder ein plexiformes Neurofibrom; das Vorhandensein von kleinen Pigmentflecken, die an Sommersprossen erinnern, in den Achsel- und Leistenfalten; Gliom des Sehnervs; zwei oder mehr Lisha-Knoten; Dysplasie des Flügels des Os sphenoidale oder Ausdünnung der kortikalen Schicht der Röhrenknochen mit oder ohne Pseudarthrose; Vorliegen der gleichen Kriterien Typ I Neurofibromatose bei Verwandten des ersten Verwandtschaftsgrads.

Basierend auf der Korrelation der wichtigsten Hautmanifestationen isolierten wir 4 klinische Formen der Typ-I-Neurofibromatose: mit der Anwesenheit von vorwiegend Neurofibromen; große pigmentierte Stellen; verallgemeinerte fein-spotted; gemischt.

Die Entwicklung der Typ II-Neurofibromatose (zentral) ist mit dem Fehlen des primären Produkts des Schannom (merlin) -Gens assoziiert, das vermutlich das Tumorwachstum auf der Ebene der Zellmembranen inhibiert. Hautmanifestationen können minimal sein: Pigmentflecken treten bei etwa 42% der Patienten auf, Neurofibrome - bei 19%. Mehr schmerzhafte, dichte und mobile subkutane Tumore - Neurinome (Schwannome) sind charakteristischer. Das beidseitige Neurinom (Shvannom) des Hörnervs entwickelt sich in fast allen Fällen und verursacht einen Hörverlust, meist im Alter von 20-30 Jahren. Die Diagnose einer Typ-II-Neurofibromatose kann gestellt werden, wenn eines der folgenden Kriterien vorliegt: ein röntgengesichertes bilaterales Neurinom des Hörnervs; bilaterales Neurinom des Hörnervs von einem Verwandten des ersten Verwandtschaftsgrads und der Anwesenheit eines Probanden eines der Zeichen:

• einseitiges Neurinom des Hörnervs;
• plexiforme Neurofibrome oder zwei andere Tumore: Meningeome, Gliome, Neurofibrome unabhängig von ihrer Lokalisation;
• jeder intrakranielle oder zerebrospinale Tumor.

Die III. Oder gemischte (zentral peripherische) Art der Neurofibromatose ist von den Geschwülsten des Zentralnervensystemes charakterisiert, die sich im Alter von 20-30 Jahren entwickeln und in der Regel schnell fortschreiten. Verfügbarkeit Neurofibromen in den Palmen als diagnostisches Kriterium betrachten die Krankheit vom Zentrum Typ II jedoch zu differenzieren, um unser Wissen, Neurofibromen an den Handflächen und Fußsohlen sind in 24% der Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 gefunden.

Der IV-Typ (Variante) der Neurofibromatose unterscheidet sich von dem zentralen Typ durch zahlreichere dermale Neurofibrome, ein größeres Risiko der Entwicklung von Gliomen des Sehnervs, eines Neurolemms und von Meningiomen.

V-Typ der Neurofibromatose - segmentale Neurofibromatose, gekennzeichnet durch einseitige Läsion (Neurofibrome und / oder Pigmentflecken) eines kutanen Segments oder eines Teils davon. Das klinische Bild kann einer Hemihypertrophie ähneln.

Der VI-Typ der Neurofibromatose ist durch das Fehlen einer Neurofibre gekennzeichnet, es werden
nur Pigmentflecken nachgewiesen.

VII Art der Neurofibromatose - eine Variante mit einem späten Ausbruch der Krankheit, gekennzeichnet durch das Auftreten einer Neurofibre nach 20 Jahren. 

Die intestinale Form der Neurofibromatose manifestiert sich durch die Entwicklung von Darmtumoren bei Erwachsenen, wobei die für den klassischen Typ I charakteristischen Symptome nur selten beobachtet werden.

Pigmentflecken können ein integraler Bestandteil des Leschke-Syndroms sein. Neurofibromatose kann mit Noonan-Syndrom, Phäochromozytom und Zwölffingerdarm-Karzinoid kombiniert werden.

Behandlung von Neurofibromatose

Große Neurofibrome können operativ entfernt werden.