Mukopolysaccharidose Typ II: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Mukopolysaccharidose, Typ II (Synonyme: Enzymmangel der lysosomalen Iduronat-2-Sulfatase (aL-Iduronosulfat-Sulfatase), Gunther-Syndrom (Hunter)).

II Mukopolysaccharidose Typ - verketteten mit X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung aus verminderter Aktivität lysosomalen iduronate-2-Sulfatase, die am Stoffwechsel von Glykosaminoglykanen beteiligt ist. MPS II ist gekennzeichnet durch progressive psychoneurologische Störungen, Hepatosplenomegalie, kardiopulmonale Störungen, Knochendeformitäten. Bis heute wurden 2 Fälle der Erkrankung bei Mädchen beschrieben, die mit der Inaktivierung des zweiten, normalen X-Chromosoms in Zusammenhang stehen.

ICD-10-Code

• E76 Störungen des Glykosaminoglykan-Metabolismus.
• E76.1 Mukopolysaccharidose, Typ II.

Epidemiologie

Die Mukopolysaccharidose II ist eine panethnische Erkrankung mit einer durchschnittlichen Inzidenz von bis zu einem von 75.000 Lebendgeborenen in der Welt. Die Häufigkeit der Krankheit in der Bevölkerung reicht von 1 in 165.000 (Australien) bis 1 in 34.000 (Israel) von lebenden Neugeborenen Jungen.

Ursachen und Pathogenese der Mukopolysaccharidose II

Entwicklung Mucopolysaccharidose II aufgrund von Mutationen im Strukturgen lysosomalen Iduronat-2-Sulfatase - IDS, befinden sich auf dem langen Arm des X-Chromosoms an einem Locus Xq28. Mehr als 300 verschiedene Mutationen im IDS-Gen wurden jetzt beschrieben. 53,4% bis Punktmutationen (missense und Nonsense) Mutationen, 26,1% - kleine Deletionen und Insertionen, 11,2% - große Deletionen und Einstellung IDS Gene% 9,3 - Spleißstelle Mutation. Die meisten gefundenen Mutationen sind einzigartig. Bei russischen Patienten zeigte die DNA-Analyse des IDS-Gens, dass größere Deletionen und Umlagerungen des IDS-Gens nur 5,4% der gefundenen Mutationen ausmachen.

In der Literatur werden relativ häufige Mutationen im IDS-Gen beschrieben, das im Bereich von CpG-Dinukleotiden gebildet wird (die sogenannten "hot spots" der Mutagenese). Die Häufigkeit solcher Mutationen beträgt 15,2%. Nach den aggregierten Daten verschiedener Laboratorien in der Welt sind etwa 5% der Fälle von Gunther-Krankheit auf Mutationen zurückzuführen, die de novo entstanden sind. Mutationen in dem Gen für die lysosomale Iduronat-2-Sulfatase führen zu einer Störung der Struktur und / oder Funktion des Enzyms und die Anreicherung in den Lysosomen Glykosaminoglykanen - Dermatansulfat und Heparansulfat. Die Pathogenese des Gunter-Syndroms ähnelt der Pathogenese des Hurler-Syndroms.

Symptome der Mukopolysaccharidose II

Der klinische Phänotyp ist extrem heterogen und eher bedingt in schwere und leichte Formen unterteilt, die tatsächlich ein Kontinuum klinischer Phänotypen darstellen, die sich in ihrem Schweregrad unterscheiden. Bei Patienten mit schwerer Mukopolysaccharidose II werden klinische Symptome beobachtet, die denen des Hurler-Syndroms ähneln, aber beim Gunther-Syndrom tritt keine Trübung der Hornhaut auf und das Fortschreiten der Krankheit ist langsamer. In der Regel manifestiert sich die schwere Form des Gunther-Syndroms im Alter von 1 bis 3 Jahren. Bei diesen Patienten treten im zweiten Lebensjahr Veränderungen in den Gesichtsmerkmalen wie Wasserspeierigkeit, Wachstumsverzögerung, Anzeichen von multipler Knochendysostose und verminderter Intelligenz auf. Oft finden sich "mongoloide Flecken" in der lumbosakralen Region, Hirsutismus, Vergröberung und Verdickung der Haut. Bei einigen Patienten werden lokale Veränderungen in der Haut in Form von elfenbeinfarbenen Meeresschindeln beobachtet, die sich gewöhnlich im interskapulären Bereich, dem Sternum, dem Hals und symmetrisch entlang der hinteren Axillarlinie befinden. Solche Hautveränderungen sind spezifisch für diese Art von Mucopolysaccharidose. Die meisten Patienten haben gastroenterologische Störungen in Form von chronischem Durchfall. Unter den neurologischen Störungen beobachtet man oft Symptome des fortschreitenden kommunizierenden Hydrocephalus, spastische Paraplegie als Folge der Kompression des Rückenmarks und progressive Taubheit. Genau wie beim Hurler-Syndrom. Beachten Sie Hepatosplenomegalie, Steifigkeit von großen und kleinen Gelenken, Herz-Lungen-Erkrankungen. Ein Letal-Outcome tritt in der zweiten Lebensdekade meist durch progressive neurologische Störungen auf.

Die Lungenform ist dem Scheye-Syndrom sehr ähnlich (MPS IS); denn es ist gekennzeichnet durch normale Intelligenz mit langsam fortschreitender somatischer Pathologie und langsam fortschreitender multipler Knochendysostose. Die Krankheit manifestiert sich im Alter von 3-8 Jahren oder im Fall von gutartigen Formen in 10-15 Jahren. Die wichtigsten klinischen Symptome dieser Form der Erkrankung sind obstruktive oberen Atemwege, erworbene Herzfehler, Schwerhörigkeit, Gelenksteifigkeit. Die Lebenserwartung variiert in einem sehr breiten Bereich und hängt von der Schwere der somatischen Pathologie ab: Sie kann normal sein (beschrieben von einem 87 Jahre alten Patienten), kann aber signifikant reduziert werden (zweites bis drittes Lebensjahrzehnt). Die häufigste Todesursache ist Herzversagen oder Obstruktion der Atemwege.

Diagnose von Mukopolysaccharidose II

Laborforschung

Zur Bestätigung der Hunter-Krankheit wird das Ausmaß der Ausscheidung von Glykosaminoglykanen im Urin und die Messung der Aktivität der lysosomalen Idononat-2-Sulfatase bestimmt. Bei Mucopolysaccharidose II im Urin erhöht sich die Gesamtausscheidung von Glykosaminoglykanen und es kommt zu einer Überexkretion von Dermatansulfat und Heparansulfat. Die Aktivität von Iduronat-2-Sulfatase wird in Leukozyten oder Kulturen von Hautfibroblasten unter Verwendung eines künstlichen fluorogenen Substrats gemessen. Angesichts der Prävalenz einzigartiger Mutationen im IDS- Gen ist die Durchführung der DNA-Analyse ein sehr langes und komplexes diagnostisches Verfahren. Die Bestimmung molekularer Defekte, die zur Hunter-Krankheit führen, ist eher von wissenschaftlichem Interesse und trägt zum Verständnis der phänotypisch-genotypischen Korrelationen bei Krankheiten und möglicherweise zur Schaffung bestimmter Selektionskriterien für eine nachfolgende wirksame Behandlung bei. Für die Behandlung, die Definition der Beförderung, oder wenn eine pränatale Diagnose in belasteten Familien geplant ist, ist es möglich, eine individuelle Suche nach familiären Mutationen durchzuführen.

Im Falle der Mukopolysaccharidose II können auch indirekte DNA-Diagnoseverfahren verwendet werden, die auf der Untersuchung von X-Chromosom-Loci nahe dem IDS- Gen beruhen .

Pränatale Diagnose möglich ist, durch die Aktivität von Iduronat-2-Sulfatase in der Biopsie von Chorionzotten bei 9-11 Wochen Schwangerschaft und / oder zur Bestimmung des Spektrums der GAGs im Fruchtwasser bei 20-22 Wochen der Schwangerschaft gemessen wird. Für Familien mit einem bekannten Genotyp oder einer informativen Verteilung von polymorphen Markern des X-Chromosoms ist es möglich, eine DNA-Diagnostik in den frühen Stadien der Schwangerschaft durchzuführen.

Funktionelle Forschung

Bei der MRT des Gehirns bei Patienten mit Mukopolysaccharidose II wird eine Zunahme der Signalintensität bei der Projektion der weißen Substanz, Ventrikulomegalie, Ausdehnung der perivaskulären und subarachnoidalen Räume beobachtet.

Differenzialdiagnose

Differentialdiagnose ist innerhalb Mucopolysaccharidosis Gruppe durchgeführt wird, und mit anderen lysosomalen Speicherkrankheiten: Mukolipidose, galaktosialidozom, Sialidose, mannozidozom, Fucosidose, GM1-Gangliosidose.

Behandlung von Mukopolysaccharidose II

Symptomatische Therapie wird durchgeführt. Die Herstellung von Idursulfase (Elapraza) ist in europäischen Ländern, den USA zur Behandlung von Mukopolysaccharidose, Typ II (Hunter-Krankheit) registriert. Das Medikament ist für die Korrektur der leichten und mittleren Schwere der Erkrankung und extra-neuralen Komplikationen in schwerer Form indiziert. Das Arzneimittel wird wöchentlich intravenös tropfenweise in einer Dosis von 2 mg / kg verabreicht.

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