Leflutab

Leflutab ist ein Medikament mit immunsuppressiver therapeutischer Wirkung. Es gehört zur Gruppe der basischen Antirheumatika.

Das Arzneimittel verhindert die Prozesse der Zellvermehrung, reguliert die Immunfunktion, hemmt darüber hinaus die Immunantwort und wirkt entzündungshemmend. [1]

Die Leflunomid-Komponente ist wirksam bei der Behandlung von Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen und zusätzlich zur Organtransplantation - meistens wenn sie während der Sensibilisierungsphase verwendet wird. [2]

Hinweise Leflutab

Es wird als grundlegendes Element (um die Intensität der Manifestationen der Krankheit zu reduzieren und die Prozesse der Schädigung der Gelenkstruktur zu verzögern) bei der Behandlung der aktiven Phase von Arthritis rheumatoider oder psoriatischer Natur verwendet.

Freigabe Formular

Die Freisetzung der therapeutischen Substanz erfolgt in Tablettenform - 30 oder 90 Stück (Volumen 10 mg) im Behälter oder 15, 30 oder 90 Stück (Volumen 20 mg) im Behälter.

Pharmakodynamik

Leflunomid hat eine wirksamere Wirkung bei Autoimmunerkrankungen, wenn es früh in der Entwicklung der Läsion angewendet wird. In vivo wird die Komponente fast vollständig und mit hoher Geschwindigkeit unter Bildung von A771726 ausgetauscht, das eine in vitro-Wirkung hat und eine therapeutische Aktivität bereitstellt.

Element A771726, ein aktiver metabolischer Bestandteil von Leflunomid, hemmt die Wirkung des Enzyms Dehydroorotat-Dehydrogenase und hat antiproliferative Eigenschaften. [3]

Pharmakokinetik

Leflunomid wird mit hoher Geschwindigkeit in das aktive Zerfallsprodukt A771726 umgewandelt - während der Prozesse des präsystemischen Austauschs (Ringöffnung) in der Leber und Darmwand.

Informationen über die Ausscheidung aus Tests mit markiertem 14C-Leflunomid zeigten, dass weniger als 82-95% des Arzneimittels resorbiert werden. Der erforderliche Term, um die Plasma-Cmax von A771726 zu erhalten, ist variabel; diese Indikatoren können im Bereich von 1-24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Anwendung der ersten Portion des Arzneimittels beobachtet werden.

Leflunomid darf mit Nahrung eingenommen werden, da sich der Schweregrad der Resorption bei nüchternem Magen nicht von den Indikatoren unterscheidet. Aufgrund der langen Halbwertszeit von A771726 (ca. 14 Tage) wurde in klinischen Tests zum schnellen Erreichen des Plateau-Stadiums bei A771726 eine Sättigungsportion von 0,1 g über einen Zeitraum von 3 Tagen verwendet ohne die Verwendung einer Sättigungsdosis kann es ungefähr 2 Monate dauern.

In Tests mit mehrfacher Anwendung von Arzneimitteln bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Pharmakokinetik von A771726 bei jeder Dosis im Bereich von 5-25 mg linear. In diesen Tests war die klinische Wirkung eng mit dem Plasmaspiegel von A771726 und der Tagesdosis von Leflunomid verbunden. Nach einer Dosierung von 20 mg pro Tag beträgt der durchschnittliche A771726-Wert im Plasma im Plateaustadium 35 μg / ml. Im Plateaustadium sind die akkumulierten Intraplasmawerte etwa 33-35-mal höher als bei der Verwendung einer einzelnen Portion.

Im menschlichen Blutplasma durchläuft A771726 eine umfangreiche Proteinsynthese (mit Albumin). Der nicht synthetisierte Anteil des Elements A771726 beträgt ungefähr 0,62 %. Die Synthese von A771726 ist bei jeder therapeutischen Dosierung linear. Bei Personen mit rheumatoider Arthritis oder chronischem Nierenversagen wurde eine leicht reduzierte und variablere Synthese von A771726 im Plasma beobachtet.

Eine umfangreiche Proteinsynthese von A771726 kann die Verdrängung anderer Medikamente mit hoher Proteinbindung provozieren. In-vitro-Tests von in-vitro-Proteinsynthese-Wechselwirkungen mit Warfarin bei klinisch relevanten Parametern ergaben keine Wechselwirkungen. Dies zeigte, dass Diclofenac mit Ibuprofen A771726 nicht ersetzen kann, während sich der freie Anteil der A771726-Komponente bei Verwendung von Tolbutamid verdoppelt / verdreifacht. Element A771726 ersetzte Diclofenac durch Ibuprofen und Tolbutamid, aber die Werte der freien Fraktionen dieser Medikamente stiegen nur um 10-50%. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine solche Exposition von klinischer Bedeutung ist. Aufgrund der ausgeprägten Proteinsynthese von A771726 sind die Indikatoren für sein scheinbares Verteilungsvolumen eher gering (ca. 11 Liter). Es gab keine signifikante Absorption des Arzneimittels durch Erythrozyten.

Leflunomid unterliegt einem Austausch unter Bildung der primären (A771726) und vieler sekundärer, einschließlich TFMA, Stoffwechselelemente. Die Umwandlung des Wirkstoffs in A771726 und weitere Stoffwechselprozesse von A771726 erfolgen nicht mit Hilfe eines einzelnen Enzyms, sondern werden innerhalb der zytosolischen und mikrosomalen Zellfraktionen realisiert.

Interaktionstests mit Cimetidin (das die Wirkung von Hämoprotein P450 unspezifisch verlangsamt) sowie Rifampicin (das unspezifisch Hämoprotein P450 induziert) zeigten, dass CYP-Enzyme in vivo nicht signifikant an den Stoffwechselprozessen von Leflunomid beteiligt sind.

Die Ausscheidung von A771726 erfolgt mit niedriger Geschwindigkeit mit einer scheinbaren Clearance von etwa 31 ml / h. Die Halbwertszeit beträgt etwa 14 Tage.

Bei Verwendung einer markierten Dosierung von Leflunomid erfolgte die Ausscheidung des radioaktiven Markers zu gleichen Teilen über Urin und Kot (wahrscheinlich mit Ausscheidung über die Galle). In Kot und Urin wurde A771726 nach 36 Tagen nach einmaligem Drogenkonsum bestimmt. Im Urin waren die wichtigsten Stoffwechselelemente Glucuronide, Leflunomid-Derivate (hauptsächlich innerhalb der Proben der ersten 24 Stunden) sowie Oxanilsäure (Derivat A771726). Im Kot wurde hauptsächlich A771726 festgestellt.

Bei Verwendung in einer Suspension von Aktivkohle oder Cholestyramin stiegen die Ausscheidungsrate und die Ausscheidungsrate von A771726 signifikant an, ebenso wie die Plasmawerte. Es wird angenommen, dass dieser Effekt im Zusammenhang mit der Dialyse im Magen-Darm-Trakt oder mit der Unterbrechung der Verwertung in der Leber und im Dünndarm auftritt.

Dosierung und Verabreichung

Es ist notwendig, die Therapie unter ärztlicher Aufsicht durchzuführen.

Die Behandlung beginnt mit der oralen Verabreichung einer Schockportion von 0,1 g, die einmal täglich über einen Zeitraum von 3 Tagen eingenommen wird. Die Erhaltungsdosis bei rheumatoider Arthritis beträgt 10-20 mg (einmal täglich) und bei Psoriasis-Arthritis - 20 mg (einmal täglich).

Die Entwicklung der therapeutischen Wirkung wird oft nach 1-1,5 Monaten festgestellt, und ihre Zunahme dauert bis zu 4-6 Monate an.

• Bewerbung für Kinder

Leflutab wird nicht bei Personen unter 18 Jahren angewendet. Es liegen keine Informationen zur Sicherheit und therapeutischen Wirksamkeit von Arzneimitteln bei rheumatoider Arthritis vom juvenilen Typ vor.

Verwenden Leflutab Sie während der Schwangerschaft

Es ist verboten, das Medikament während der Stillzeit oder Schwangerschaft zu verwenden. Die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft sollte vor Beginn der Therapie ausgeschlossen werden.

Männer, die das Arzneimittel einnehmen, sollten über die fetotoxische Wirkung des Arzneimittels und die Notwendigkeit der Anwendung von Verhütungsmitteln gewarnt werden.

Kontraindikationen

Zu den Kontraindikationen:

• schwere Empfindlichkeit gegenüber Leflunomid oder zusätzlichen Elementen des Arzneimittels;
• schwere Arten von Immunschwäche (zum Beispiel AIDS);
• Leberfunktionsstörung;
• signifikante Störungen hämatopoetischer Prozesse im Knochenmark, schwere Leuko- oder Thrombozytopenie und Anämie in Verbindung mit anderen Faktoren (außer rheumatoider Arthritis);
• schwere Infektion, die nicht kontrolliert werden kann;
• schweres Stadium der Hypoproteinämie (zum Beispiel während des nephrotischen Syndroms);
• mittelschweres oder schweres Nierenversagen (aufgrund begrenzter klinischer Erfahrung mit der Anwendung bei solchen Erkrankungen);
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden.

Nebenwirkungen Leflutab

Die wichtigsten Nebenwirkungen:

• Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts: Übelkeit, Erkrankungen der Mundschleimhaut (Geschwüre an den Lippen, aphthöse Stomatitis), weicher Stuhl, Schmerzen im Peritonealbereich und Appetitlosigkeit, außerdem Hepatitis, Cholestase mit Gelbsucht, Pankreatitis und schweren Stadien von Lebererkrankungen (Insuffizienz oder aktive Phase der Nekrose);
• Probleme mit hämatopoetischen Prozessen: Leuko- oder Thrombozytopenie, Agranulozytose, Anämie und Eosinophilie;
• Dysfunktion des CVS: starker oder mäßiger Anstieg des Blutdrucks und Vaskulitis;
• Veränderungen der Stoffwechselprozesse: Hypokaliämie, Asthenie und Gewichtsverlust;
• Atemprobleme: interstitielle Prozesse (darunter Lungenentzündung);
• neurologische Störungen: Schwindel, Geschmacksstörung, Parästhesie, Asthenie, Polyneuropathie, Angst und Kopfschmerzen;
• epidermale Läsionen: schwere Alopezie, epidermale Trockenheit, Ekzeme, Allergien und Erythema polyformis;
• Störungen im Zusammenhang mit der Arbeit von ODA: Entzündung oder Ruptur von Sehnen;
• Infektionen: schwere Infektionen (auch vom opportunistischen Typ) und Sepsis.

Überdosis

Bei Vergiftungen treten Schmerzen im Bauchbereich, Leukopenie, Durchfall, Anämie und eine Zunahme der intrahepatischen Tests auf.

Das Medikament wird gestrichen, ebenso wie die Verwendung von Sorbentien mit Cholestyramin.

Wechselwirkungen mit anderen Drogen

Die Schwere der Nebensymptome kann durch die kürzliche oder gemeinsame Einnahme von hämatotoxischen oder hepatotoxischen Substanzen potenziert werden, darüber hinaus bei Medikamentengaben nach der Einnahme von Leflunomid, wenn die für die vollständige Elimination erforderliche Zeit nicht berücksichtigt wird. Aus diesem Grund ist es in der Anfangsphase nach dem Übergang notwendig, die Indikatoren für Leberenzyme und hämatologische Werte sorgfältig zu überwachen.

Impfprozesse.

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte nicht erfolgen. Wenn ein solches Verfahren nach dem Absetzen des Arzneimittels geplant ist, sollte die längere Halbwertszeit von Leflunomid berücksichtigt werden.

Warfarin und andere Gerinnungsmittel mit indirektem Einfluss.

Es gibt Informationen über einen Anstieg der PTV-Werte bei Anwendung des Medikaments in Kombination mit Warfarin. Die Interaktion von pharmakokinetischen Parametern mit Warfarin wurde in klinischen Tests mit A771726 beobachtet. Aus diesem Grund müssen Sie bei der Verwendung einer Kombination mit Warfarin oder einem anderen Cumarin-Antikoagulans die MHB-Indikatoren sorgfältig überwachen.

GCS oder NSAIDs.

In Fällen, in denen der Patient bereits GCS oder NSAIDs anwendet, kann deren Anwendung nach Beginn der Anwendung von Leflutab verlängert werden.

Der Einfluss anderer Medikamente auf Leflunomid.

Suspension von Aktivkohle oder Cholestyramin.

Personen, die Leflunomid anwenden, sollten die oben genannten Substanzen nicht einnehmen, da sie einen signifikanten und sehr schnellen Abfall des Plasmaspiegels von A771726 verursachen. Es wird angenommen, dass dieser Effekt durch die Unterbrechung der Verwertungsprozesse des Elements in Leber und Dünndarm oder durch Dialyse A771726 im Magen-Darm-Trakt entsteht.

Medikamente, die die Aktivität des Hämoproteins P450 induzieren oder verlangsamen.

Separate In-vitro-Tests, bei denen intrahepatische Mikrosomen verwendet wurden, zeigten, dass Hämoprotein P450 (CYP) 1A2 und zusätzlich 2C19 mit 3A4 an den Stoffwechselprozessen von Leflunomid beteiligt sind.

Bei Verwendung einer Portion des Arzneimittels bei Personen, die mehrere Dosen von Rifampicin (das die Wirkung von Hämoprotein P450 unspezifisch induziert) verwendet, stiegen die Cmax A771726-Werte um etwa 40%, während der AUC-Indikator fast unverändert blieb. Der Mechanismus einer solchen Reaktion konnte bisher nicht aufgeklärt werden.

Die Wirkung von Leflunomid im Verhältnis zu anderen Arzneimitteln.

Exposition gegenüber Repaglinid (ist ein Substrat des CYP2C8-Elements).

Die durchschnittlichen Cmax-Werte sowie die AUC der Substanz stiegen bei wiederholter Gabe von A771726 um das 1,7- bzw. 2,4-Fache. Dies legt nahe, dass das Element A771726 das CYP2C8-Enzym verlangsamt, wenn es in vivo wirkt. Es ist erforderlich, den Zustand von Personen zu überwachen, die Medikamente einnehmen, deren Stoffwechselprozesse unter Beteiligung von CYP2C8 durchgeführt werden (darunter neben Repaglinid auch Pioglitazon mit Paclitaxel oder Rosiglitazon), da sie eine intensivere Wirkung haben können.

Auswirkungen auf Koffein (das ein Substrat für das CYP1A2-Element ist).

Bei wiederholter Anwendung von A771726 sanken der durchschnittliche Cmax-Spiegel sowie die AUC der Substanz um 18% sowie um 55%. Daraus kann geschlossen werden, dass A771726 in der Lage ist, die Wirkung von CYP1A2 unter in vivo-Bedingungen schwach zu induzieren. Daher müssen Substanzen, deren Metabolismus mit dem Element CYP1A2 in Verbindung steht (darunter Alosetron mit Duloxetin, Tizanidin und Theophyllin), sehr vorsichtig angewendet werden, da ihre Wirksamkeit geschwächt werden kann.

Auswirkungen auf Substrate des OATP-Elements 3.

Mit der Einführung wiederholter Dosierungen von A771726 stiegen die Durchschnittswerte von Cefaclor - Cmax (1,43-fach) und AUC (1,54) an. Dies legt nahe, dass das Element A771726 die Aktivität von OATP 3 in vivo verlangsamt. Aus diesem Grund muss Leflutab in Kombination mit Substraten der OATP-3-Substanz (darunter neben Cefaclor auch Ciprofloxacin, Methotrexat mit Benzylpenicillin, Zidovudin mit Indomethacin, Cimetidin und Ketoprofen sowie Furosemid) mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Exposition gegenüber den Substraten des BCRP-Brustkarzinom-Resistenzproteins oder P1B1/B3-OATP-Komponenten.

Bei wiederholter Gabe von Portionen von A771726 kam es zu einem Anstieg der durchschnittlichen Cmax-Werte sowie der AUC der Substanz Rosuvastatin (um das 2,65- sowie 2,51-fache). Ein solcher Anstieg verursachte jedoch keine signifikante Wirkung auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase. Bei medikamentöser Einnahme sollte die Tagesdosis von Rosuvastatin maximal 10 mg betragen.

Bei Verwendung anderer BCRP-Substanzen (dazu gehören Sulfasalazin, Doxorubicin mit Methotrexat, Daunorubicin und Topotecan) sowie Substraten des OATP-Elements, insbesondere solchen, die die Wirkung der HMG-CoA-Reduktase hemmen (dazu gehören Pravastatin mit Rifampicin, Simvastatin und Repagstatin mit atorva ), seien Sie auch vorsichtig. Es ist erforderlich, den Zustand der Patienten ständig zu überwachen, um Anzeichen einer übermäßigen Exposition gegenüber den oben genannten Medikamenten rechtzeitig zu erkennen und ihren Anteil gegebenenfalls zu reduzieren.

Auswirkungen auf die orale Kontrazeption (Ethinylestradiol 0,03 mg und Levonogestrel 0,15 mg).

Bei wiederholter Anwendung des Elements A771726 kommt es zu einem Anstieg der durchschnittlichen Cmax-Werte sowie der AUC von Ethinylestradiol (1,58- und 1,54-fach) und Levonorgestrel (1,33- und 1,41-fach). Obwohl keine negativen Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Kontrazeptiva festgestellt wurden, sollte die Art der verwendeten OC berücksichtigt werden.

Auswirkungen auf Warfarin.

Bei der Anwendung von A771726 in Kombination mit Warfarin (im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Warfarin) kam es zu einer 25%igen Abnahme der INR-Spitzenwerte. Aus diesem Grund muss bei diesen Kombinationen der MHB-Spiegel engmaschig überwacht werden.

Lagerbedingungen

Leflutab muss außerhalb der Reichweite von kleinen Kindern in einem dicht verschlossenen Behälter aufbewahrt werden, um das Eindringen von Feuchtigkeit zu verhindern.

Haltbarkeit

Leflutab kann innerhalb von 30 Monaten ab Herstellungsdatum des Heilmittels angewendet werden.

Analoga

Ein Analogon des Medikaments ist das Medikament Arava.