HE4-Tumormarker: Was er anzeigt, wann er verschrieben wird, wie er zu interpretieren ist und welche Grenzen er hat

HE4 ist das humane Nebenhodenprotein 4, auch bekannt als das Genprodukt von WFDC2. Es wurde ursprünglich im Nebenhodenepithel beschrieben und entwickelte sich später zu einem der bekanntesten Serum-Biomarker in der gynäkologischen Onkologie, vor allem im Zusammenhang mit Ovarialtumoren. [1]

In der modernen klinischen Praxis gilt HE4 nicht als „universeller Krebstest“. Seine am besten dokumentierte Anwendung findet sich beim epithelialen Ovarialkarzinom: zum einen als Hilfsmittel zur Überwachung von Rezidiven oder des Fortschreitens der Erkrankung, zum anderen als Bestandteil des ROMA-Algorithmus, der bei erwachsenen Frauen mit bereits diagnostizierter Adnexmasse im Rahmen einer geplanten Operation angewendet wird. [2] [3]

Es ist entscheidend, die klinische Anwendung von HE4 klar von der weit verbreiteten, aber irreführenden Vorstellung abzugrenzen, es handle sich um einen „Tumormarker zur Früherkennung von Krebs bei allen“. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA stellt klar, dass der ROMA-Algorithmus nicht für Screening, Selbstdiagnose oder die Entscheidung über die Notwendigkeit einer Operation ohne unabhängige klinische und radiologische Untersuchung vorgesehen ist. [4]

Diese Vorsicht steht im Einklang mit der breiteren Evidenzbasis zu Eierstockkrebs. Die United States Preventive Services Task Force kam zu dem Schluss, dass ein Screening auf Eierstockkrebs bei asymptomatischen Frauen die Sterblichkeit nicht senkt und zu unnötigen Eingriffen führen kann; auch aktuelle internationale Studien betonen, dass ein routinemäßiges Screening der Allgemeinbevölkerung derzeit nicht empfohlen wird. [5] [6]

Daher geht es bei einer sachgerechten Diskussion über HE4 nicht um eine „magische Zahl“, sondern um den Kontext. Der Arzt beurteilt neben den Testergebnissen auch Alter, Menopausenstatus, Nierenfunktion, Rauchen, Ultraschallbefunde, das Vorliegen einer Adnexmasse, das klinische Bild und den Zweck des Tests: initiale Risikobewertung, Abklärung der Wahrscheinlichkeit eines malignen Prozesses oder Verlaufskontrolle einer bestehenden Erkrankung. [7] [8] [9]

Dieser Artikel untersucht HE4 genau unter diesem praktischen Gesichtspunkt: Was für ein Marker ist er, wann wird er tatsächlich vorgeschrieben, wie unterscheidet er sich von CA 125, wie funktioniert der ROMA-Algorithmus, warum das Ergebnis nicht isoliert interpretiert werden kann, in welchen Situationen die Analyse sinnvoll ist und wo ihre Grenzen liegen. [10] [11] [12]

Kurz zum Wesentlichen	Was bedeutet das in der Praxis?
HE4 ist kein universeller Test zur Krebsdiagnostik.	Seine Bedeutung hängt von der klinischen Aufgabe ab.
Der Hauptbefund betrifft epitheliale Ovarialtumoren.	Die Beurteilung der Adnexbildung und die dynamische Beobachtung sind von besonderer Bedeutung.
Der ROMA-Algorithmus ist kein Screening-Algorithmus.	Es wird nur in einem eng begrenzten klinischen Szenario angewendet.
Ein einzelnes Ergebnis reicht nicht für eine Diagnose aus.	Eine Korrelation zwischen klinischen und instrumentellen Daten ist stets erforderlich.
Für die Allgemeinbevölkerung wird kein Massenscreening auf Eierstockkrebs empfohlen.	Selbst gute Marker haben das Problem des sicheren Screenings noch nicht gelöst.

Quellen für die Tabelle. [13] [14] [15] [16]

Was ist HE4 auf biologischer Ebene?

Aus biologischer Sicht ist HE4 nicht nur eine Laborzahl, sondern ein Protein, das vom WFDC2-Gen kodiert wird. Es gehört zur Familie der Proteine mit vier Disulfidbrücken und wurde in der Vergangenheit mit Epithelfunktionen und der Regulation von Proteasen in Verbindung gebracht; daher hat sich seine Erforschung weit über die Laboronkologie hinaus erstreckt. [17]

Das Interesse an HE4 als Tumormarker entstand, nachdem deutlich wurde, dass seine Gewebsexpression und Blutspiegel bei einer Reihe von Tumoren, vor allem epithelialen Ovarialtumoren, erhöht sein können. Dies machte HE4 zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Unterstützung von Diagnose und Verlaufskontrolle, insbesondere angesichts der Einschränkungen älterer Marker. [18] [19]

Die Biologie von HE4 erklärt jedoch auch seine Grenzen. Neuere Studien zeigen, dass die HE4-Konzentration nicht nur bei Ovarialtumoren, sondern auch bei anderen Erkrankungen erhöht sein kann, darunter einige nicht-kanzeröse Prozesse, insbesondere solche, die mit Fibrose und Nierenschädigung einhergehen. Daher kann der Marker nicht als streng tumorspezifisch angesehen werden. [20] [21]

In der Praxis bedeutet dies etwas Einfaches, aber Wichtiges: Ein hoher HE4-Wert ist kein automatischer Krebsbefund. Er deutet zwar darauf hin, dass im Körper ein Prozess mit erhöhten Werten dieses Proteins vorliegen könnte, beantwortet aber nicht die Frage nach der Ursache der Erhöhung oder ob diese bösartig ist. Daher ergibt sich der klinische Wert von HE4 nicht isoliert vom Kontext, sondern im Rahmen einer diagnostischen Untersuchung. [22] [23]

Eine weitere Komplikation besteht darin, dass die „normalen“ HE4-Werte nicht bei allen Frauen gleich sind. Studien zeigen, dass Alter und Menopausenstatus die Konzentrationen beeinflussen, wobei das Alter einen besonders signifikanten Einfluss auf die Werte bei postmenopausalen Frauen hat. Daher sind Interpretationen ohne Berücksichtigung von Alter und hormonellen Faktoren naturgemäß ungenau. [24]

Auch Referenzintervalle in der Literatur und in der Laborpraxis sollten nicht als universell gültig angesehen werden. Laut einer Studie aus dem Jahr 2025 unterscheiden sich die oberen Referenzgrenzen bei Frauen vor und nach der Menopause, und die Vorstellung einer einzigen „HE4-Norm“ ohne Berücksichtigung der jeweiligen Population und Messmethode wird zunehmend unzutreffender. [25]

Biologisches Merkmal von HE4	Praktische Bedeutung
Es handelt sich um ein Protein, das vom WFDC2-Gen kodiert wird.	Der Marker spiegelt einen biologischen Prozess wider, nicht die Diagnose selbst.
Erhöht bei einigen epithelialen Eierstocktumoren	Wird in der onkogynäkologischen Diagnostik verwendet
Es ist nicht streng tumorspezifisch	Erhöhungen sind auch außerhalb von Eierstockkrebs möglich.
Die Werte werden vom Alter und den Wechseljahren beeinflusst.	Die Interpretation muss individuell erfolgen.
Die Referenzintervalle hängen von der Methode und der Population ab.	Es ist unmöglich, Ergebnisse aus verschiedenen Laboren mechanisch zu vergleichen.

Quellen für die Tabelle. [26] [27] [28] [29] [30]

Wann wird HE4 in der klinischen Praxis tatsächlich verschrieben?

Die formalisierteste Anwendung von HE4 findet sich bei etabliertem epithelialem Ovarialkarzinom. Die Dokumente der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) geben ausdrücklich an, dass der HE4-Test dazu dient, das Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung zu überwachen, und dass serielle Messungen in Verbindung mit anderen klinischen Überwachungsmethoden durchgeführt werden sollten. [31]

Die zweite wichtige Anwendung ist die präoperative Beurteilung von Adnextumoren mithilfe des ROMA-Algorithmus. Dieser Algorithmus kombiniert den HE4-Wert, den CA-125-Wert und den Menopausenstatus, um die Wahrscheinlichkeit abzuschätzen, bei einer über 18-jährigen Frau mit einem bestehenden Adnextumor, die eine operative Behandlung plant, während der Operation einen malignen Prozess zu entdecken. [32] [33]

Entscheidend ist, dass ROMA nicht dazu dient, „Krebs bei gesunden Personen zu erkennen“, sondern das Risiko in einer bestehenden klinischen Situation einzuschätzen. Es handelt sich um ein eng begrenztes Szenario: Die Frau ist über 18 Jahre alt, hat eine Adnexmasse, eine Operation ist geplant, die Patientin wurde noch nicht an einen gynäkologischen Onkologen überwiesen, und die Ergebnisse müssen in Verbindung mit klinischen und radiologischen Befunden interpretiert werden. [34] [35]

Dies führt zu einer wichtigen praktischen Schlussfolgerung: HE4 sollte nicht als „präventiver Tumormarker“ ohne Symptome und ohne sichtbare Läsion, lediglich zur Beruhigung oder als Vorsichtsmaßnahme, eingesetzt werden. Sowohl die FDA als auch wichtige Präventionsleitlinien betonen, dass sich solche Strategien als nicht vorteilhaft erwiesen haben und zu Fehlalarmen, einer Kaskade unnötiger Untersuchungen und sogar unnötigen Operationen führen können. [36] [37]

Darüber hinaus ist HE4 auch bei Vorliegen einer Adnexmasse nicht das alleinige Entscheidungskriterium. Aktuelle europäische Leitlinien betonen die Bedeutung einer qualitativ hochwertigen Ultraschalluntersuchung und empfehlen in Ermangelung einer fachärztlichen Ultraschallbefundung die Anwendung des IOTA-ADNEX-Modells in Kombination mit CA 125. Dies zeigt, dass Marker eine wichtige Ergänzung, aber kein Ersatz für eine gute Visualisierung darstellen. [38]

Daher ist der Einsatz von HE4 nicht als „Test anstelle einer Diagnose“, sondern als „Analyse im Rahmen einer Diagnose“ sinnvoll. Er ist angebracht, wenn eine spezifische klinische Fragestellung vorliegt: Wie verdächtig ist die Adnexmasse? Wie lässt sich ein bekanntes epitheliales Ovarialkarzinom im Verlauf überwachen? Und gibt es Veränderungen gegenüber früheren Werten? In allen anderen Fällen nimmt der Wert des Tests rasch ab. [39] [40] [41]

Klinische Situation	Die Rolle von HE4
bereits bekannter epithelialer Eierstockkrebs	Hilfe bei der Überwachung von Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit
Adnexbildung vor der Operation	ROMA-Algorithmuskomponente
Eine asymptomatische Frau ohne Schulbildung	Nicht geeignet für routinemäßige Vorsorgeuntersuchungen
Entscheidung über eine Operation ausschließlich auf Grundlage der Analyse	Unakzeptables Vorgehen
Verdacht auf Tumor ohne hochauflösende Visualisierung	Die Analyse ersetzt weder Ultraschall noch eine klinische Untersuchung.

Quellen für die Tabelle. [42] [43] [44] [45] [46]

HE4, CA 125 und der ROMA-Algorithmus: Wo er wirklich nützlich ist

Historisch gesehen war CA 125 lange Zeit der wichtigste Serummarker für Ovarialtumoren, jedoch war seine Aussagekraft durch falsch-positive Erhöhungen bei Endometriose, Entzündungen und einer Reihe gutartiger Erkrankungen eingeschränkt. HE4 hat sich als besonders interessant erwiesen, da es die Spezifität erhöhen und die Anzahl der Situationen reduzieren soll, in denen ein einzelner Biomarker übermäßig alarmierend wirken kann. [47] [48]

Aktuelle Metaanalysen und Übersichtsarbeiten aus dem Jahr 2025 zeigen, dass HE4 und insbesondere ROMA hinsichtlich Spezifität und diagnostischer Genauigkeit bei der Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Ovarialtumoren häufig CA 125 allein überlegen sind. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse ergab, dass HE4, ROMA und andere Multimarker-Ansätze insgesamt eine bessere Leistung als CA 125 allein zeigten. [49]

Man sollte jedoch nicht ins andere Extrem verfallen und HE4 als „neuen idealen Test“ darstellen. Eine Studie, die auf der britischen Kooperationsstudie zum Ovarialkarzinom-Screening bei postmenopausalen Frauen mit Adnextumoren basiert, zeigte, dass die Hinzunahme von HE4 zu Alter, Ultraschall und CA 125 die Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Prozessen nicht signifikant verbesserte. Dies verdeutlicht eindrücklich, dass der tatsächliche Nutzen des Markers vom klinischen Kontext abhängt und nicht allein von ausgefeilten biostatistischen Methoden. [50]

Aus diesem Grund priorisiert der moderne europäische Ansatz qualitativ hochwertige Bildgebung gegenüber HE4 an sich. Die ESGO- und ESMO-Leitlinien zur Beurteilung verdächtiger Adnexläsionen betonen die Bedeutung von Experten-Ultraschall und, falls dieser nicht verfügbar ist, das IOTA-ADNEX-Modell in Kombination mit CA 125. Vor diesem Hintergrund erscheint HE4 zwar ein nützliches Instrument, aber kein universeller Standard für die Erstdiagnostik. [51]

Der ROMA-Algorithmus ist nach wie vor die bekannteste klinische Anwendung von HE4 im diagnostischen Kontext. FDA-Dokumente weisen darauf hin, dass er unterschiedliche logistische Gleichungen für prämenopausale und postmenopausale Frauen verwendet, und das ursprüngliche Modell nutzte unterschiedliche Grenzwerte für eine hohe Malignitätswahrscheinlichkeit: 1,31 für prämenopausale und 2,77 für postmenopausale Frauen. [52]

Doch auch hier ist ein wichtiger Vorbehalt angebracht: ROMA ist keine eigenständige Diagnose und führt nicht automatisch zu einer Operation. Die FDA warnt ausdrücklich davor, dass ein Missbrauch des Algorithmus zu unnötigen Untersuchungen, unnötigen Operationen und paradoxerweise zu einer Verzögerung der korrekten Diagnose führen kann. Mit anderen Worten: Selbst ein guter Algorithmus ist gefährlich, wenn er aus dem klinischen Kontext gerissen wird. [53]

Parameter	HE4	CA 125	ROM
Was wird gemessen?	Ein Biomarker	Ein Biomarker	Kombination aus HE4, CA 125 und Menopausenstatus
Stärke	Höhere Spezifität in einer Reihe klinischer Szenarien	Es wird seit langer Zeit erforscht und findet breite Anwendung.	Oft die beste zusammenfassende Risikostratifizierung
Schwäche	Nierenfunktion, Alter, Rauchen und andere Erkrankungen haben einen Einfluss.	Häufige Zunahme bei gutartigen Erkrankungen	Es handelt sich nicht um einen Screening-Test und er ersetzt keine Bildgebung.
Besserer Kontext	Ergänzung zur klinischen Beurteilung	Teil einer grundlegenden gynäkologischen Onkologieuntersuchung	Präoperative Adnexbildung bei einer erwachsenen Frau
Was man nicht tun sollte	Eine Diagnose allein auf Basis von Zahlen stellen	Jede Wucherung sollte als Krebs betrachtet werden.	Nutzen Sie diese Information als unabhängige Entscheidungsgrundlage für eine Operation.

Quellen für die Tabelle. [54] [55] [56] [57]

Wie man das HE4-Ergebnis richtig interpretiert

Der häufigste Fehler besteht darin, das HE4-Ergebnis wie einen Heimlabortest zu interpretieren, bei dem lediglich in „normal“ und „abnormal“ unterschieden wird. Für HE4 ist dieser Ansatz zu simpel: Die Bedeutung hängt vom Menopausenstatus, dem Alter, dem klinischen Kontext, der Nierenfunktion und dem Vorliegen einer bereits bekannten Raumforderung im Beckenbereich ab. [58] [59]

Alter und Menopause beeinflussen HE4 so stark, dass die aktuelle Forschung ausdrücklich empfiehlt, diese Faktoren bei der Interpretation des Wertes zu berücksichtigen. Selbst die Zugehörigkeit zu einer postmenopausalen Gruppe kann die erwarteten Werte im Vergleich zu einer prämenopausalen Gruppe nach oben verschieben, sodass derselbe Wert bei zwei Frauen unterschiedlichen Alters eine unterschiedliche klinische Bedeutung haben kann. [60] [61]

Der renale Faktor ist nicht weniger wichtig. Eine Studie über falsch-positive Werte bei Frauen mit gutartigen Tumoren und Zysten zeigte, dass eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate einer der unabhängigen Prädiktoren für einen falsch-positiven Anstieg von HE4 war, und die Autoren betonten ausdrücklich die Notwendigkeit, die Nierenfunktion zu berücksichtigen, um ein falsches Bild eines „malignen Prozesses“ zu vermeiden. [62]

Auch Rauchen spielt eine Rolle. In derselben Studie erwies sich Rauchen als unabhängiger Prädiktor für falsch-positive HE4-Erhöhungen, und frühere Studien an gesunden Frauen zeigten ebenfalls höhere HE4-Werte bei Raucherinnen. Dies ist insbesondere in der ambulanten Praxis von Bedeutung, wo der Tabakkonsum häufig vernachlässigt wird und der Fokus ausschließlich auf dem gynäkologischen Aspekt liegt. [63] [64]

Es gibt auch ein Spiegelbild des CA-125-Markers. Endometriose hat einen stärkeren Einfluss auf CA 125 als auf HE4, daher kann eine Kombination von Markern manchmal zu einem genaueren Bild beitragen. Dies bedeutet jedoch nicht, dass HE4 völlig frei von äußeren Einflüssen ist: Es bleibt anfällig für Alter, Nierenfunktion, Rauchen und bestimmte andere Erkrankungen. [65]

Schließlich kann das HE4-Ergebnis nicht als unabhängige pathologische Beurteilung interpretiert werden. Selbst bei einem erhöhten Wert lassen sich damit noch keine Fragen zum histologischen Typ, Stadium, zur Ausdehnung und zur Notwendigkeit einer Operation des Tumors beantworten. Eine wirklich präzise Interpretation basiert stets auf vier Säulen: klinisches Bild, Ultraschall oder andere bildgebende Verfahren, assoziierte Marker und zeitlicher Verlauf. [66] [67] [68]

Faktoren, die HE4 beeinflussen	Wie kann es das Ergebnis verfälschen?
Alter	Bei älteren Patienten kann der Ausgangswert höher sein.
Menopausenstatus	Schwellenwerte und erwartete Werte unterscheiden sich.
Verminderte Nierenfunktion	Ein falsch positives Ergebnis ist möglich.
Rauchen	Kann HE4 auch ohne Eierstockkrebs erhöhen
Mangelnde Visualisierung	Das macht die Interpretation zu ungenau.
Einzelanwendung ohne Klinik	Erhöht das Risiko von Diagnosefehlern

Quellen für die Tabelle. [69] [70] [71] [72]

HE4 in dynamischer Beobachtung und Kontrolle nach der Behandlung

Die dynamische Überwachung von Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom ist nach wie vor die am besten formal bestätigte Anwendung von HE4. Dokumente der FDA geben ausdrücklich an, dass der Test zur Überwachung von Rezidiven oder Krankheitsprogression eingesetzt wird, wobei serielle, wiederholte Messungen wichtiger sind als ein einzelner Wert außerhalb des klinischen Bildes. [73]

Dies ist aus praktischer Sicht logisch. Ein einzelner Indikator kann zufällige biologische Schwankungen, analytische Variabilität oder externe Faktoren widerspiegeln, während konsistente Veränderungen der Werte vor dem Hintergrund einer bekannten Diagnose oft deutlich mehr klinische Informationen liefern. Daher ist es bei der Überwachung wichtig, nicht nur die absolute Zahl, sondern auch den Verlauf der Markerveränderung zu betrachten. [74]

Aktuelle Übersichtsarbeiten aus dem Jahr 2024 diskutieren HE4 als vielversprechenden Marker für die Früherkennung von Rezidiven im Vergleich zu CA 125. Eine Übersichtsarbeit stellte fest, dass HE4 in einigen Studien CA 125 als Indikator für ein Rezidiv um 5–8 Monate voraus war. Dies erscheint vielversprechend, erfordert jedoch weiterhin eine sorgfältige klinische Interpretation und ersetzt nicht die Bestätigung eines Rezidivs durch Bildgebung und die Beurteilung des Allgemeinzustands des Patienten. [75]

Hierbei ist es besonders wichtig, die Aussagekraft des Labors nicht zu überschätzen. Ein dynamischer Anstieg von HE4 sollte nicht automatisch eine Behandlung auslösen, ohne dass die klinische Relevanz des Ereignisses bestätigt ist. Sowohl die FDA als auch klinische Studien betonen, dass das Ergebnis in Verbindung mit anderen Überwachungsmethoden und nicht anstelle dieser verwendet werden sollte. [76] [77]

In der onkologischen Praxis bedeutet dies Folgendes: Die HE4-Dynamik ist zwar als Teil des Patientenmonitorings hilfreich, aber nicht als alleiniger Indikator. Steigt der Wert an, korreliert der Arzt dies mit den Beschwerden des Patienten, den Untersuchungsbefunden, den Bildgebungsdaten, dem CA-125-Wert, dem Therapieerfolg und dem Zeitraum seit der letzten Behandlung. Nur in Kombination liefern diese Daten eine klinisch tragfähige Lösung. [78] [79]

Daher ist der ausgereifteste Ansatz für das HE4-Monitoring, es als „Trendindikator“ und nicht als „Alarmsignal“ zu betrachten. Dieser Ansatz hilft, die Stärken des Markers zu nutzen und gleichzeitig die Gefahr einer Überbehandlung oder voreiliger Schlussfolgerungen zu vermeiden. [80] [81]

Die Situation wird beobachtet	Welche Rolle spielt HE4?
Nach der Primärbehandlung von epithelialem Eierstockkrebs	Hilft dabei, einen möglichen Rückfall zu erkennen.
Bei Serienmessungen	Nützlicher als ein einmaliger Wert
Mit zunehmender Dynamik	Erfordert eine klinische und radiologische Korrelation
Bei einem stabilen Wert	Kann das Bild der Krankheitsbekämpfung unterstützen
Bei isoliertem Anstieg ohne weitere Daten	Sollte nicht automatisch eine neue Behandlung beginnen.

Quellen für die Tabelle. [82] [83] [84]

Grenzen des HE4-Tests und Situationen, in denen der Test irreführend sein kann

Die wichtigste Einschränkung von HE4 ist sein fehlender Nachweis seiner Wirksamkeit im Massenscreening der Allgemeinbevölkerung. Selbst für Eierstockkrebs zeigen umfangreiche Leitlinien und präventive Studien, dass das routinemäßige Screening asymptomatischer Frauen die Sterblichkeit nicht senkt und durch falsch-positive Ergebnisse und unnötige Operationen sogar Schaden anrichten kann. Daher löst HE4 allein nicht das Problem eines frühzeitigen und sicheren Screenings. [85] [86]

Die zweite Einschränkung ist die mangelnde Spezifität außerhalb eines eng begrenzten klinischen Kontextes. Studien zeigen, dass HE4 durch Alter, Rauchen, Nierenversagen und andere maligne Erkrankungen, insbesondere Tumoren des Fortpflanzungssystems und einiger anderer Lokalisationen, erhöht sein kann. Dies macht den Marker zwar nicht nutzlos, birgt aber Risiken, wenn er aus dem Kontext gerissen interpretiert wird. [87] [88]

Die dritte Einschränkung liegt in der variablen Aussagekraft für verschiedene Patientengruppen. Obwohl HE4 häufig als spezifischerer Marker genannt wird, zeigen einige neuere Studien, dass es bei prämenopausalen Frauen in der Diagnose von Ovarialtumoren nicht immer CA 125 überlegen ist. Dies bestätigt erneut, dass selbst ein guter Biomarker nicht in allen klinischen Subgruppen gleich gut funktioniert. [89] [90]

Weitere Bereiche der gynäkologischen Onkologie, insbesondere das Endometriumkarzinom, verdienen besondere Erwähnung. Studien, die für 2024–2025 geplant sind, deuten darauf hin, dass HE4 auch hier diagnostischen und prognostischen Wert haben könnte und eine hohe Spezifität sowie eine moderate Sensitivität aufweist. Die routinemäßige Implementierung in die tägliche Praxis kann jedoch noch nicht als abgeschlossen gelten und ist in allen Leitlinien noch nicht gleichermaßen akzeptiert. [91] [92] [93]

Ein weiteres vielversprechendes, aber noch nicht standardisiertes Forschungsgebiet ist die Untersuchung von HE4 im Urin. Ein Review aus dem Jahr 2024 nannte HE4 im Urin als vielversprechenden, nicht-invasiven Marker für die Diagnose und Überwachung von Ovarialtumoren, betonte aber auch die Notwendigkeit einer Standardisierung der Methode vor einer breiten Anwendung. Dies ist ein interessanter Entwicklungsansatz, entspricht aber noch nicht dem aktuellen Standard. [94] [95]

Daher lautet die fundierteste Schlussfolgerung zu HE4, dass es sich um einen nützlichen, aber kontextabhängigen Tumormarker handelt. Er funktioniert gut, wenn er in die richtige klinische Aufgabe integriert wird, verliert aber schnell an Zuverlässigkeit, wenn von ihm eine universelle Antwort auf die Frage „Liegt Krebs vor oder nicht?“ erwartet wird. [96] [97] [98]

Einschränkung	Warum ist das wichtig?
Nicht geeignet für Massenuntersuchungen der Allgemeinbevölkerung	Es gibt keine nachgewiesene Verringerung der Sterblichkeit, es besteht ein Schadensrisiko.
Es nimmt nicht nur bei Eierstockkrebs zu.	Falsch-positive Interpretationen sind möglich.
Abhängig von Alter, Rauchen und Nierenfunktion	Eine klinische Korrektur des Ergebnisses ist erforderlich
Nicht in allen Untergruppen gleichermaßen nützlich	Bei Frauen vor der Menopause ist die Interpretation mit besonderer Vorsicht zu genießen.
Vielversprechende neue Bereiche sind noch nicht standardisiert.	Man sollte Forschungsrichtung und Routinestandard nicht verwechseln.

Quellen für die Tabelle. [99] [100] [101] [102] [103]

Häufig gestellte Fragen

Kann man den HE4-Test nur präventiv durchführen lassen, wenn man keine Beschwerden hat?
Dieser Ansatz wird als nicht angemessen erachtet. Sowohl der ROMA-Algorithmus als auch die wichtigsten Leitlinien zu Eierstockkrebs betonen, dass der HE4-Test nicht für das Massenscreening asymptomatischer Frauen vorgesehen ist und seine Wirksamkeit zur Senkung der Mortalität in der Allgemeinbevölkerung nicht nachgewiesen ist. [104] [105]

Bedeutet ein erhöhter HE4-Wert zwangsläufig Krebs?
Nein. Ein erhöhter HE4-Wert kann altersbedingt, bei eingeschränkter Nierenfunktion, durch Rauchen oder bestimmte andere Erkrankungen auftreten. Ein erhöhter Wert ist Anlass für eine gründliche klinische Untersuchung, aber keine automatische Diagnose. [106] [107]

Worin unterscheiden sich HE4 und CA 125?
HE4 wird aufgrund seiner höheren Spezifität in vielen klinischen Situationen geschätzt, während CA 125 häufig bei gutartigen Erkrankungen, insbesondere Endometriose, erhöht ist. Da jedoch keiner der beiden Marker ideal ist, werden sie oft kombiniert und nicht anstelle des jeweils anderen verwendet. [108] [109]

Was ist ROMA in einfachen Worten?
Es handelt sich um einen Algorithmus, der HE4, CA 125 und den Menopausenstatus kombiniert, um das Risiko einzuschätzen, dass eine bereits identifizierte Adnexläsion während einer Operation maligne sein wird. Es ist kein Screening-Test und dient nicht der definitiven Diagnose. [110] [111]

Kann die Entscheidung für eine Operation allein auf Grundlage von HE4- oder ROMA-Tests getroffen werden?
Nein. Die FDA warnt ausdrücklich davor, solche Tests ohne unabhängige klinische und radiologische Beurteilung anzuwenden und sie nicht als alleinige Grundlage für eine Entscheidung über einen chirurgischen Eingriff heranzuziehen. [112]

Ist HE4 nach der Behandlung von Eierstockkrebs sinnvoll?
Ja, hier ist seine Rolle am deutlichsten belegt. Es wird zur Überwachung des Wiederauftretens oder des Fortschreitens von epithelialem Eierstockkrebs eingesetzt, jedoch immer in Kombination mit anderen klinischen Überwachungsmethoden. [113]

Ist HE4 notwendig, wenn bereits eine gute Ultraschalluntersuchung durchgeführt wurde?
Manchmal ist es notwendig, jedoch nicht als Ersatz für die Ultraschalluntersuchung. Die aktuellen europäischen Leitlinien besagen, dass eine qualitativ hochwertige Bildgebung weiterhin die Grundlage für die Beurteilung der Adnexstrukturen bildet, wobei Biomarker als Ergänzung dienen. [114]

Wichtigste Erkenntnisse von Experten

Usha Menon, Professorin für gynäkologische Onkologie, Oberärztin für Gynäkologie am University College London Hospitals, Direktorin des Gynäkologischen Krebsforschungszentrums und leitende Prüfärztin der britischen Screening-Studien zu Eierstockkrebs, forscht auf dem Gebiet des Eierstockkrebs-Screenings. Ihre Forschungsschwerpunkte umfassen das Screening und die Früherkennung von Eierstocktumoren. Die wichtigste praktische Schlussfolgerung, die gut mit dem aktuellen Verständnis von HE4 übereinstimmt, ist, dass Biomarker in sorgfältig durchdachte klinische Strategien integriert werden sollten und nicht als alleiniger Ersatz für hochwertige Bildgebung und eine angemessene Patientenauswahl angesehen werden können. [115] [116]

Robert S. Bast Jr., MD, ist Forscher auf dem Gebiet der Krebsfrüherkennung und gilt als Entdecker von CA 125 als zirkulierendem Biomarker für Eierstockkrebs. Sein Beitrag ist besonders wichtig für das Verständnis der Funktionsweise von Tumormarkern in der gynäkologischen Onkologie: Ein einzelner Marker ist selten ausreichend, und die Diagnostik entwickelt sich hin zu kombinierten Modellen und einem präziseren klinischen Kontext. In diesem Sinne ist die Geschichte von HE4 eine Fortsetzung jener Entwicklung, die einst mit CA 125 begann. [117] [118]

Boris Winterhoff, außerordentlicher Professor und gynäkologischer Onkologe an der Universität von Minnesota, absolvierte seine Ausbildung in gynäkologischer Onkologie und Onkogenomik an der Mayo Clinic. Seine Forschungsschwerpunkte umfassen Eierstockkrebs, Gebärmutterkrebs und die Früherkennung von Krebs. Sein berufliches Profil spiegelt den aktuellen Trend wider: Die Zukunft der Diagnostik liegt nicht in einem einzelnen Marker, sondern in einer Kombination aus klinischer Beurteilung, molekularen Daten, Bildgebung und differenzierter Risikostratifizierung. Für HE4 bedeutet dies eine einfache Regel: Ein Marker sollte dort eingesetzt werden, wo er eine spezifische klinische Frage beantwortet, nicht dort, wo er eine universelle Antwort liefern soll. [119]