Amyloidose und Nierenschäden - Symptome

In der klinischen Praxis sind die systemischen Amyloidosetypen AA und AL am bedeutsamsten, bei denen viele Organe in den pathologischen Prozess involviert sind, die sich jedoch häufig mit Symptomen einer Einzelorganschädigung manifestieren. Amyloidosetypen AA und AL werden bei Männern 1,8-mal häufiger beobachtet als bei Frauen. Sekundäre Amyloidose ist durch einen früheren Beginn als primäre Amyloidose gekennzeichnet (das Durchschnittsalter der Patienten beträgt etwa 40 bzw. 65 Jahre). Die Symptome der renalen Amyloidose AL sind vielfältiger: Zusätzlich zu zahlreichen klinischen Manifestationen, die für den Typ AA typisch sind, gibt es Anzeichen, die nur für den Typ AL charakteristisch sind (periorbitale Purpura, Makroglossie und andere muskuläre Pseudohypertrophien). Andererseits sind einzelne klinische Manifestationen einer primären Amyloidose auch mit ATTR (Polyneuropathie, Karpaltunnelsyndrom) und Abeta ₂ M-Amyloidose (Karpaltunnelsyndrom) möglich.

Nierenschäden sind das wichtigste klinische Symptom der AA- und AL-Amyloidose. Beim AA-Typ sind bei fast allen Patienten die Nieren am pathologischen Prozess beteiligt, beim AL-Typ ist die Häufigkeit einer Nephropathie ebenfalls hoch und liegt bei fast 80 %. Nierenschäden werden auch beim ATTR-Typ der Amyloidose beobachtet, jedoch weisen viele Patienten mit familiärer Amyloidneuropathie und morphologischen Anzeichen einer amyloidbedingten Nierenschädigung keine Symptome einer renalen Amyloidose auf.

Makroskopisch sind die Nieren bei Amyloidose vergrößert, weißlich, haben eine glatte Oberfläche und die Grenze zwischen Rinde und Mark ist unscharf. In etwa 10 % der Fälle finden sich Schrumpfnieren mit unebener Oberfläche aufgrund einer fokalen Atrophie der Rinde, vermutlich verbunden mit ischämischen Veränderungen infolge von Arteriolosklerose und/oder Amyloidablagerungen in den Gefäßen.

Bei den Typen AA und AL der renalen Amyloidose ist Amyloid hauptsächlich in den Glomeruli lokalisiert, aber bei 10 % der Patienten mit primärer Amyloidose und bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit hereditärer Neuropathie werden Ablagerungen nur außerhalb der Glomeruli beobachtet. Im Frühstadium der Amyloidnephropathie finden sich fokale Amyloidablagerungen im Mesangium im Bereich des glomerulären Pols, die sich jedoch mit fortschreitender Erkrankung entlang des Kapillarbündels in die Peripherie ausbreiten. In diesem Fall findet keine Mesangialzellproliferation statt und die glomeruläre Basalmembran bleibt intakt. Die fortschreitende Ansammlung von Amyloid führt zu einer ungleichmäßigen Infiltration der Kapillarwand, zunächst entlang der Endotheloberfläche der glomerulären Basalmembran und in späteren Stadien - im subepithelialen Raum, wobei allmählich das gesamte Kapillarbündel bedeckt wird. Mit der Ansammlung von Amyloid in den Glomeruli kommt es zu Veränderungen der Basalmembran, die in Bereichen mit großen Amyloidablagerungen spärlich oder gar nicht vorhanden ist. In fortgeschrittenen Fällen ist die normale Struktur des Glomerulus durch das Verschwinden der Grenze zwischen den Amyloidmassen und der Basalmembran der Glomeruli gestört. Im Endstadium ist ein vollständiger Ersatz der Glomeruli durch Amyloid möglich.

Es wurde festgestellt, dass sich die gestielten Fortsätze der Podozyten bei Kontakt mit subepithelialen Amyloidablagerungen ausbreiten und sich in einigen Bereichen von der Basalmembran lösen. Diese Veränderungen korrelieren mit dem Schweregrad der Proteinurie. Podozyten kommt auch eine Schlüsselrolle bei der glomerulären Reparatur bei renaler Amyloidose zu. Während der mehrjährigen Reparaturphase erholen sich die Podozyten allmählich und beginnen mit der Synthese der Substanz der Basalmembran, die eine neue Membranschicht bildet. Dies geht mit einer Abnahme der Proteinurie und einer Verbesserung der Nierenfunktion einher.

Amyloid lagert sich auch in anderen Strukturen der Niere ab: in der Basalmembran der Tubuli (hauptsächlich distal und in der Henle-Schleife), im Interstitium und in den Wänden der Blutgefäße.

Die Symptome einer renalen Amyloidose manifestieren sich meist als isolierte Proteinurie und sind bei den meisten Patienten (80 %) vom Typ AA durch einen stetig fortschreitenden Verlauf mit sequentiellem Stadienwechsel gekennzeichnet: proteinurisches, nephrotisches, chronisches Nierenversagen. Beim AL-Typ der Amyloidose ist die Stadieneinteilung des Verlaufs der Amyloidnephropathie weniger deutlich ausgeprägt.

Zu den Besonderheiten der renalen Amyloidose zählen die Seltenheit von Hämaturie und Leukozyturie („spärliches“ Harnsediment) sowie arterielle Hypertonie, die selbst bei chronischer Niereninsuffizienz nur bei 20 % der Patienten mit AA-Amyloidose und noch seltener bei AL-Amyloidose auftritt. Das nephrotische Syndrom und die vergrößerten Nieren bleiben auch während der Entwicklung und des Fortschreitens einer chronischen Niereninsuffizienz bestehen.

Das Ausmaß der Proteinurie korreliert nicht mit dem Schweregrad der Amyloidablagerungen in den Nieren (bei überwiegend vaskulären Schäden kann die Proteinurie minimal sein) und hängt vom Grad der Podozytenzerstörung ab. Der maximale Proteinverlust wird in Bereichen der Basalmembran festgestellt, die mit Amyloid imprägniert sind und keine Epithelschicht aufweisen.

Die Nierenfunktion bei Amyloidose korreliert mit dem Schweregrad der tubulointerstitiellen Schädigung, die zur interstitiellen Fibrose führt. Diese Daten deuten darauf hin, dass einige Mechanismen der Progression von Amyloidnephropathie und chronischem Nierenversagen durch die Entwicklung einer tubulointerstitiellen Fibrose gemeinsam sind. Arterielle Hypertonie, die die glomerulären Schäden durch Ischämie verschlimmert, kann ebenfalls zur Progression des Nierenversagens bei Patienten mit Amyloidose beitragen.

Bei den meisten Patienten wird die renale Amyloidose erst im Stadium des nephrotischen Syndroms diagnostiziert, bei 33 % sogar noch später, im Stadium des chronischen Nierenversagens. In seltenen Fällen kann sich die Amyloidnephropathie als akutes nephritisches Syndrom und Makrohämaturie manifestieren, was die Diagnose zusätzlich erschwert. Auch das Fanconi-Syndrom und die Nierenvenenthrombose wurden beschrieben.

Herzschäden treten bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit AL-Amyloidose und bei einigen Patienten mit ATTR-Amyloidose auf; für die AA-Amyloidose sind Herzschäden untypisch. Infolge des Myokardersatzes durch Amyloidmassen entwickelt sich eine restriktive Myokardiopathie.

Klinisch werden Kardiomegalie, gedämpfte Herztöne festgestellt, eine Herzinsuffizienz entwickelt sich frühzeitig (bei 22 % der Patienten bereits zu Beginn der Erkrankung), die schnell fortschreitet und bei fast 50 % der Patienten zusammen mit Arrhythmien die Todesursache ist. Ein Merkmal der Herzinsuffizienz bei primärer AL-Amyloidose ist ihre Therapieresistenz.

Rhythmus- und Reizleitungsstörungen bei der AL-Typ-Amyloidose sind vielfältig: Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, vorzeitiges ventrikuläres Erregungssyndrom, verschiedene Blockaden und Sick-Sinus-Syndrom. Durch Amyloidablagerungen in den Koronararterien kann sich ein Myokardinfarkt entwickeln, der bei 6 % der Patienten bei der Autopsie festgestellt wird. Amyloidablagerungen in Klappenstrukturen simulieren das Bild eines Klappendefekts.

Das Hauptsymptom einer kardialen Amyloidose im EKG ist ein Spannungsabfall der Zähne des QRS-Komplexes. Es wurde ein infarktähnlicher EKG-Typ beschrieben.

Als geeignetste Methode zur Diagnose einer Amyloid-Kardiomyopathie gilt die Echokardiographie, die eine symmetrische Verdickung der Ventrikelwände, eine Erweiterung der Vorhöfe, eine Verdickung der Klappen mit Blutinsuffizienz, einen Erguss in der Perikardhöhle und Anzeichen einer diastolischen Myokardfunktionsstörung diagnostizieren kann. Zur Diagnose einer kardialen Amyloidose ist auch eine Myokardszintigraphie mit dem mit Pyrophosphat markierten Isotop Technetium möglich, die jedoch keine Vorteile gegenüber der Echokardiographie bietet.

Ein schwerwiegendes prognostisch bedeutsames Symptom bei Amyloidose vom AL-Typ ist die orthostatische arterielle Hypotonie, die bei 11 % der Patienten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose auftritt. Normalerweise ist dieses Symptom mit einer Schädigung des autonomen Nervensystems verbunden und geht in schweren Fällen mit Synkopen einher. Arterielle Hypotonie tritt auch bei Patienten mit Amyloidose vom AA-Typ auf, ist hier jedoch häufiger mit einer Nebenniereninsuffizienz aufgrund von Amyloidablagerungen in den Nebennieren verbunden.

Eine Beteiligung der Atemwege tritt bei etwa 50 % der Patienten mit primärer Amyloidose und bei 10–14 % mit sekundärer Amyloidose auf. In den meisten Fällen verläuft die Erkrankung asymptomatisch oder weist nur wenige klinische Symptome auf. Bei der AL-Amyloidose können Heiserkeit oder eine Veränderung des Stimmklangs aufgrund von Amyloidablagerungen in den Stimmbändern, die dem Auftreten in den distalen Atemwegen vorausgehen, zu den frühen Krankheitszeichen gehören. In der Lunge lagert sich Amyloid vor allem in den Alveolarsepten (was zu Dyspnoe und Husten führt) und den Gefäßwänden ab. Auch Atelektasen und Lungeninfiltrate wurden beschrieben. Das Röntgenbild ist unspezifisch; Todesfälle durch fortschreitendes Atemversagen sind selten.

Bei 70 % der Amyloidose-Fälle kommt es zu Schäden am Verdauungssystem. Bei 25 % der Patienten mit primärer AL-Amyloidose kommt es zu Amyloidschäden der Speiseröhre, die sich vor allem in Dysphagie äußern, einem der Frühsymptome der Erkrankung.

Schäden an Magen und Darm bestehen in Ulzerationen und Perforationen der Magen- und Darmwände mit möglichen Blutungen sowie einem präpylorischen Verschluss des Magens oder einem mechanischen Darmverschluss durch Ablagerung von Amyloidmassen. Bei Patienten mit überwiegender Dickdarmschädigung können klinische Symptome auftreten, die einer Colitis ulcerosa ähneln.

Eine häufige gastrointestinale Manifestation der AL-Amyloidose, die bei fast 25 % der Patienten beobachtet wird, ist schwerer motorischer Durchfall mit sekundärer Malabsorption. Ursache für schweren Durchfall ist in diesem Fall neben der Infiltration der Darmwand, einschließlich der Zotten, mit Amyloid bei Patienten mit AL-Amyloidose eine autonome (vegetative) Dysfunktion; ein echtes Malabsorptionssyndrom entwickelt sich bei etwa 4-5 % der Patienten. Bei AA-Amyloidose ist auch schwerer Durchfall möglich; manchmal kann er die einzige klinische Manifestation der Amyloidose sein.

Leberschäden werden bei Amyloidose vom Typ AA und AL in fast 100 % der Fälle beobachtet, wobei normalerweise eine Lebervergrößerung und ein 3- bis 4-facher Anstieg der γ-Glutamyltranspeptidase und der alkalischen Phosphatase festgestellt werden. Schwere Leberschäden mit ausgeprägter Hepatomegalie und ausgedehnten Anzeichen einer schweren Cholestase werden viel seltener festgestellt (bei 15-25 % der Patienten); dies ist typischer für die AL-Amyloidose. Gleichzeitig bleibt die Leberfunktion trotz ausgeprägter Hepatomegalie normalerweise intakt. Ein seltenes Anzeichen einer Leberamyloidose ist eine intrahepatische portale Hypertonie, die mit ausgeprägter Gelbsucht, Cholestase und Leberversagen einhergeht und auf fortgeschrittene Schäden mit dem Risiko von Speiseröhrenblutungen und Leberkoma hinweist. Schwere spontane intrahepatische Blutungen wurden bei einigen Varianten der familiären ALys-Amyloidose beschrieben.

Eine Milzvergrößerung aufgrund von Amyloidläsionen tritt bei den meisten Patienten auf und geht meist mit einer Lebervergrößerung einher. Eine Splenomegalie kann mit funktionellem Hyposplenismus einhergehen, der zu einer Thrombozytose führt. Eine seltene Manifestation der Milzamyloidose ist eine spontane Ruptur.

Schäden des Nervensystems, die sich durch Symptome einer peripheren Neuropathie und autonomen Dysfunktion äußern, werden bei 17 % der Patienten mit Amyloidose vom AL-Typ und bei Patienten mit familiärer Amyloidneuropathie verschiedener Typen (ATTR, AApoAl usw.) beobachtet. Das klinische Bild der Neuropathie ist bei allen Amyloidosetypen nahezu gleich, da es durch ähnliche Prozesse verursacht wird, vor allem durch die Degeneration der Myelinscheide der Nerven sowie durch die Kompression der Nervenstämme durch Amyloidablagerungen und Ischämie infolge von Amyloidablagerungen in den Gefäßwänden.

In den meisten Fällen entwickelt sich eine symmetrische distale Neuropathie mit stetigem Fortschreiten. Zu Beginn der Schädigung des Nervensystems treten vor allem sensorische Störungen auf, vor allem Schmerz- und Temperaturempfindlichkeit, später Vibrations- und Lageempfindlichkeit, später motorische Störungen. Frühe Symptome einer Neuropathie sind Parästhesien oder schmerzhafte Dysästhesien (Taubheitsgefühle). Die unteren Extremitäten sind häufiger am pathologischen Prozess beteiligt als die oberen.

Autonome Funktionsstörungen äußern sich häufig als orthostatische arterielle Hypotonie (siehe oben), manchmal als Ohnmacht, Durchfall, Blasenfunktionsstörungen und Impotenz.

Bei 20 % der Patienten mit AL-Amyloidose, bei den meisten Patienten mit Dialyse-Amyloidose und bei einigen Patienten mit ATTR wird ein Karpaltunnelsyndrom festgestellt, das durch die Kompression des N. medianus durch in den Handgelenksbändern abgelagertes Amyloid verursacht wird. Klinisch manifestiert sich dieses Syndrom durch starke Schmerzen und Parästhesien in den I-III-Fingern der Hand mit allmählicher Atrophie der Thenarmuskulatur. Zu den Merkmalen des Karpaltunnelsyndroms bei Dialyse-Amyloidose gehören seine vorherrschende Entwicklung an der Hand, wo sich die Fistel bildet, sowie verstärkte Schmerzen während der Hämodialyse, möglicherweise als Folge der Entwicklung des durch die Fistel induzierten Steal-Phänomens, das zu einer Ischämie des N. medianus führt.

Hautveränderungen treten bei fast 40 % der Patienten mit primärer Amyloidose und seltener bei Patienten mit Typ AA auf. Charakteristisch sind verschiedene Manifestationen, am häufigsten sind paraorbitale Blutungen (pathognomonisch für die AL-Amyloidose), die bereits bei geringster Spannung auftreten. Papeln, Plaques, Knötchen und vesikuläre Exantheme wurden ebenfalls beschrieben. Häufig kommt es zu Hautverhärtungen, ähnlich der Sklerodermie. Seltene Varianten von Hautveränderungen bei AL-Amyloidose sind Pigmentstörungen (von ausgeprägter Kontrastverstärkung bis hin zum totalen Albinismus), Alopezie und trophische Störungen.

Schäden am Bewegungsapparat sind typisch für Patienten mit Dialyse-Amyloidose und treten selten (in 5-10 % der Fälle) bei Patienten mit AL-Typ auf (ausgenommen Knochenveränderungen beim Myelom). In diesem Fall ist die Art der Gewebeablagerung von Amyloid ähnlich: Amyloid lagert sich in Knochen, Gelenkknorpel, Synovialmembran, Bändern und Muskeln ab.

Bei der Dialyse-Amyloidose sind die häufigsten Symptome: skapulohumerale Periarthritis, Karpaltunnelsyndrom und Schädigungen der Sehnenscheiden der Handbeuger, die zur Entwicklung von Beugekontrakturen der Finger führen. Darüber hinaus ist die Entwicklung zystischer Knochenläsionen durch Amyloidablagerungen charakteristisch. Typisch sind Amyloidzysten in den Handgelenksknochen und den Köpfen der Röhrenknochen. Mit der Zeit vergrößern sich diese Ablagerungen und verursachen pathologische Frakturen.

Ein häufiges Symptom der Dialyse-Amyloidose ist auch die destruktive Spondylarthropathie als Folge von Amyloidläsionen der Bandscheiben, vor allem in der Halswirbelsäule.

Amyloidablagerungen in der Muskulatur treten häufiger bei primärer Amyloidose auf. Sie äußern sich als Pseudohypertrophie oder Atrophie der Muskulatur, die die Bewegung einschränkt und zu Muskelschmerzen führt.

Makroglossie ist ein pathognomonisches Symptom der AL-Amyloidose. Sie tritt bei etwa 20 % der Patienten auf, ist oft mit einer Pseudohypertrophie anderer quergestreifter Muskelgruppen verbunden und wird durch eine ausgeprägte Infiltration der Muskeln mit Amyloid verursacht. In schweren Fällen erschwert Makroglossie nicht nur Essen und Sprechen, sondern führt auch zu Atemwegsobstruktionen. Bei der AA-Amyloidose tritt sie nicht auf.

Zu den weiteren Organerkrankungen bei Amyloidose zählen Schilddrüsenschäden mit der Entwicklung einer klinischen Hypothyreose (AL-Typ-Amyloidose), Nebennierenschäden mit dem Auftreten von Symptomen ihrer Insuffizienz (häufiger bei AA-Typ-Amyloidose) und exokrine Drüsen, die zur Entwicklung eines Trockensyndroms und einer Lymphadenopathie führen. Selten (beschrieben bei AL- und ATTR-Amyloidose-Typen) kommt es zu Augenschäden.

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