Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Das häufigste Enzym ist der Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase - identifiziert in etwa 300 Millionen Menschen; an zweiter Stelle ein Mangel an Pyruvatkinase-Aktivität, der bei mehreren tausend Patienten in der Bevölkerung gefunden wurde; Die verbleibenden Arten von Enzymdefekten roter Blutkörperchen sind selten.

Prävalenz

Am häufigsten gefunden unter den Bewohnern der europäischen Länder am Mittelmeer (Italien, Griechenland), in den sephardischen Juden, sowie in Afrika und Lateinamerika: Ein Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase wird in der Bevölkerung der verschiedenen Länder ungleich verteilt. Der Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase ist in den ehemaligen Malariagebieten Zentralasiens und des Kaukasus, insbesondere in Aserbaidschan, weit verbreitet. Es ist bekannt, dass Patienten mit Malaria tropica einen Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase, selten getötet, weil Erythrozyten defiziente Enzym weniger enthalten Malariaplasmodien als normale rote Blutkörperchen. Bei der russischen Bevölkerung tritt bei etwa 2% der Menschen ein Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Aktivität auf.

Obwohl der Mangel dieses Enzyms überall gefunden wird, variiert das Ausmaß des Defizits zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen. Folgende Varianten des Enzymmangels in Erythrozyten sind etabliert: A ⁺, A ", B ⁺, B" und Variante Canton.

• Die Variante der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase B ⁺ ist normal (100% ige Aktivität von G-b-PD), die bei Europäern am häufigsten vorkommt.
• Die Variante der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase B "ist mediterran, die Aktivität von Erythrozyten, die dieses Enzym enthalten, ist extrem niedrig, oft weniger als 1% der Norm.
• Die Variante der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase A ⁺ - Aktivität von Enzymen in Erythrozyten ist fast normal (90% der Aktivität von Variante B ⁺ )
• Die Variante der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase A ist Afrikanisch, die Aktivität des Enzyms in Erythrozyten liegt bei 10-15% der Norm.
• Die Variante der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase Canton - unter den Einwohnern von Südostasien; die Enzymaktivität in Erythrozyten ist signifikant reduziert.

Interessanterweise ist die „pathologische“ Enzymvariante A „elektoforeticheskoy Mobilität und eine gewisse kinetischen Eigenschaften sehr ähnlich zu normalen Variationen von Glucose-6-Phosphat - Dehydrogenase in ⁺ und A ⁺ liegen. Die Unterschiede zwischen ihnen in der Stabilität. Es wurde festgestellt , dass bei jungen Erythrozyten Enzymaktivität Ausführungsbeispiel ein kaum von der Ausführung B. Unterscheidet sich jedoch in reifen Erythrozyten ändert Bild dramatisch. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Halbwertszeit zeit~~POS=HEADCOMP der Variante Erythrozyten Enzym eine von etwa 5 - mal (13 Tage) weniger als die Enzyme in In Rianta (62 Tagen). Das heißt, das Fehlen der Aktivität der Glucose-6-phosphat - Dehydrogenase - Variante A „ist das Ergebnis sehr viel schneller als normal, die Denaturierung des Enzyms in dem roten Blutkörperchen.

Die Häufigkeit von verschiedenen Arten von Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase variiert in verschiedenen Ländern. Daher variiert die Häufigkeit von Personen, die auf Hämolyse reagieren, um den Effekt provozierender Faktoren, von 0 bis 15%, und in einigen Orten erreicht sie 30 %.

Die Unzulänglichkeit der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase wird rezessiv vererbt, verbunden mit dem X-Chromosom. Frauen können sowohl homozygot (Enzymaktivität in Erythrozyten fehlt) als auch heterozygot (Enzymaktivität ist 50%) von Trägern des Defekts sein. Bei Männern liegt die Enzymaktivität normalerweise unter 10%, was schwere klinische Manifestationen der Krankheit verursacht.

Die Pathogenese der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase

Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase ist das erste Enzym der Pentose-Phosphat-Glykolyse. Die Hauptfunktion des Enzyms ist die Wiederherstellung von NADPH zu NADPH, das für den Übergang von oxidiertem Glutathion (GSSG) zur reduzierten Form notwendig ist. Reduziertes Glutathion (GSH) wird benötigt, um reaktive Sauerstoffspezies (Peroxide) zu binden. Die Pentosophosphat-Glykolyse versorgt die Zelle mit Energie.

Unzureichende Enzymaktivität senkt die Energiereserven der Zelle und führt zur Entwicklung von Hämolyse, deren Schweregrad von der Menge und Variante der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase abhängt. Abhängig von der Schwere des Defizits werden drei Klassen von G-6-FD-Varianten unterschieden. Ein Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase ist mit dem X-Chromosom verbunden, es wird rezessiv vererbt. Männliche Patienten sind immer hemizygotisch, Frauen sind homozygot.

Die wichtigste Funktion des Pentose-Zyklus ist ausreichend, um die Bildung von reduziertem Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat (NADP) zur Umwandlung der oxidierten Form in der reduzierten Glutamin bereitzustellen. Dieser Prozess ist notwendig für die physiologische Deaktivierung von Oxidationsmittelverbindungen, wie Wasserstoffperoxid, die sich in den Erythrozyten ansammeln. Durch die Verringerung des Pegels an reduziertem Glutathion und Glucose-6-phosphat, brauchte es in seiner reduzierten Form zu halten, unter der Einwirkung von Wasserstoffperoxid, die oxidative Denaturierung von Hämoglobin und Membranproteinen. Denaturiertes und gefälltes Hämoglobin findet sich in den Erythrozyten in Form von Einschlüssen - Heinz-Ehrlich-Körperchen. Erythrocyten mit Einschlüssen aus dem Kreislauf entweder durch intravaskuläre Hämolyse oder Wade Heinz mit einem Teil der Membran und Hämoglobin phagozytiert durch Zellen des retikuloendothelialen Systems schnell entfernt, und erfasst die Form Erythrozyten „bitten“ (degmatsit).

Symptome der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase

Die Krankheit kann bei einem Kind jeden Alters festgestellt werden. Fünf klinische Formen der Manifestation von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel in Erythrozyten sind aufgedeckt.

1. Hämolytische Erkrankung bei Neugeborenen, die nicht mit serologischen Konflikten (Gruppen- oder Rh-Inkompatibilität) assoziiert ist.

Assoziiert mit Varianten der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase B (Mittelmeer) und Canton.

Am häufigsten bei Neugeborenen sind Italiener, Griechen, Juden, Chinesen, Tadschiken, Usbeken. Mögliche auslösende Faktoren der Erkrankung sind die Aufnahme von Vitamin K bei Mutter und Kind; Verwendung bei der Behandlung von Nabelschnurwunden, Antiseptika oder Farbstoffen; Verwendung von mit Mottenkugeln behandelten Servietten.

Bei Neugeborenen mit einem Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase in Erythrozyten beobachtet Hyperbilirubinämie mit Anzeichen von hämolytischer Anämie, aber Beweise für serologischen Konflikt zwischen Mutter und Kind ist in der Regel nicht vorhanden. Die Schwere der Gyerbilirubinämie kann unterschiedlich sein, möglicherweise die Entwicklung einer Bilirubinenzephalopathie.

2. Chronische nichtferozytische hämolytische Anämie

Es kommt vor allem bei den Bewohnern Nordeuropas vor.

Beobachtet bei älteren Kindern PI Erwachsene; Der Anstieg der Hämolyse ist unter dem Einfluss von interkurrenten Infektionen und nach Einnahme von Medikamenten vermerkt. Klinisch gibt es eine konstante mäßige Blässe der Haut, leichte Ikterie, leichte Splenomegalie.

3. Akute intravaskuläre Hämolyse.

Tritt bei scheinbar gesunden Kindern nach Einnahme von Medikamenten auf, seltener durch Impfung, Virusinfektion, diabetische Azidose.

Gegenwärtig wurden 59 potentielle hämolytische Mittel bei dem Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase identifiziert. Die Gruppe von Arzneimitteln, die notwendigerweise Hämolyse verursachen, umfassen: Malariamittel, Sulfonamidpräparate, Nitrofurane.

Die akute intravaskuläre Hämolyse entwickelt sich in der Regel 48-96 Stunden nach der Aufnahme beim Patienten mit dem Präparat mit den oxidativen Eigenschaften.

Arzneimittel, die bei Personen mit unzureichender Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Aktivität in Erythrozyten eine Hämolyse verursachen

Medikamente, die eine klinisch ausgedrückte Hämolyse verursachen	Präparate, die in einigen Fällen eine hämolytische Wirkung haben, jedoch unter "normalen" Bedingungen (z. B. In Abwesenheit einer Infektion) keine klinisch ausgeprägte Hämolyse verursachen
Analgetika und Antipyretika
Acetanilid	Fenacetin, Acetylsalicylsäure (große Dosen), Antipyrin, Aminopyrin, Paraaminosalicylsäure
Anti-Malaria-Medikamente
Pentahine, Pamahine, Primahine, Hinocid	Hinakrine (Atabrin), Chinin, Chloroquin (Delagil), Pyrimethamin (Daraprim), Plasmochin
Sulfanilamidpräparate
Sulfanilamid, Sulfapyridin, Sulfacetamid, Salazo-Sulfapyridin, Sulfamethoxypyridazin (Sulfapyridazin), Sulfacylnatrium, Sulfamethoxazol (Bactrim)	Sulfadiazin (Sulfazin), Sulfatiazol, Sulfamerazin, Sulfazoxazol
Nitrofani
Furasillin, Furazolidon, Furadonin, Furagin, Furazolin, Nitrofurantoin
Sulfone
Diaminodiphenylsulfon, Thiazol (Promizole)	Sulfon
Antibiotika
	Levomycetin (Chloramphenicol), Novobiocin-Natriumsalz, Amphotericin B
Tuberkulostatika
	Natriumparamosalicylat (PASK-Natrium), Isonicotinsäurehydrazid, seine Derivate und Analoga (Isoniazid, Rimifon, Ftivazid, Tubazid)
Andere Medikamente
Naphthole (Naphthalin), Phenylhydrazin, Toluidinblau, Trinitrotoluol, Neosalvarsan, Nadoxinsäure (Neviramon)	Ascorbinsäure, Methylenblau, Dimercaprol, Vitamin K, Colchicin, Nitrite
Pflanzliche Produkte
	Pferdebohnen (Vicia fava), Eisenkraut, Erbsen, Farn, Blaubeere, Heidelbeere

Die Schwere der Hämolyse variiert in Abhängigkeit vom Grad des Enzymmangels und der verabreichten Dosis des Arzneimittels.

Klinisch, während einer akuten hämolytischen Krise, ist der Allgemeinzustand des Kindes schwerwiegend, es gibt starke Kopfschmerzen, fieberhaftes Fieber. Hautbedeckungen und Sklera blass-ikterisch. Die Leber ist oft vergrößert und schmerzhaft; die Milz ist nicht vergrößert. Es wiederholt sich Erbrechen mit einer Beimischung von Galle, einem intensiv gefärbten Stuhlgang. Ein typisches Symptom der akuten intravaskulären Hämolyse ist das Auftreten von Urin in der Farbe von Schwarzbier oder einer starken Lösung von Kaliumpermanganat. Bei sehr intensiver Hämolyse können sich akutes Nierenversagen und DIC-Syndrom entwickeln, die zum Tod führen können. Nach dem Rückzug der Drogen, die die Krise verursachen, hört die Hämolyse allmählich auf.

4. Favismus.

Es ist mit dem Verzehr von Pferdebohnen (Vicia fava) oder dem Einatmen der Pollen einiger Bohnen verbunden. Favismus kann beim ersten Kontakt mit Bohnen auftreten oder bei Individuen beobachtet werden, die diese Bohnen früher verwendet haben, aber keine Manifestationen der Krankheit hatten. Bei den Patienten überwiegen die Jungen. Favismus betrifft oft Kinder im Alter von 1 bis 5 Jahren, bei kleinen Kindern ist der Prozess besonders schwierig. Rückfälle der Krankheit sind in jedem Alter möglich. Das Zeitintervall zwischen der Verwendung von Pferdebohnen und der Entwicklung der hämolytischen Krise beträgt einige Stunden bis zu mehreren Tagen. Der Entwicklung der Krise können Prodromalzeichen vorausgehen: Schwäche, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Rückenschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen. Eine akute hämolytische Krise ist durch Blässe, Gelbsucht und Hämoglobinurie gekennzeichnet, die mehrere Tage andauert.

5. Asymptomatische Form.

Labordaten

Im Hämogramm von Patienten mit einem Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase wird eine normochrome hyperregenerative Anämie unterschiedlichen Schweregrades gezeigt. Retikulozytose kann signifikant sein, in einigen Fällen erreichen 600-800%, normale Zellen erscheinen. Es gibt Anisopyokylozytose, basophile Punktion von Erythrozyten, Polychromasie und manchmal Fragmente von Erythrozyten (Schizozyten). Zu Beginn der hämolytischen Krise, sowie in der Zeit der Hämolysekompensation nach einer speziellen Färbung des Blutausstriches, kann in den Erythrozyten der Körper von Heinz-Ehrlich gefunden werden. Während der Krise wird zusätzlich eine Leukozytose mit einer Verschiebung der Leukozytenformel nach links beobachtet.

Biochemisch beobachtete Zunahme der Bilirubinkonzentration aufgrund von indirekten, ein starker Anstieg des Spiegels von freiem Hämoglobinplasma, Hypogaptoglobinämie.

Der medullären Hyperplasie punctata ergab scharfe erythroiden, erythroiden Zellzahl kann 50-75% des gesamten myelokaryocytes erreichen, Erythrophagozytose Phänomen detektiert.

Zur Überprüfung der Insuffizienz der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase in Erythrozyten werden Methoden zur direkten Bestimmung der Enzymaktivität in Erythrozyten verwendet. Die Studie wird in der Hämolyse-Kompensationszeit durchgeführt.

Um die erbliche Natur der Krankheit zu bestätigen, muss die Aktivität der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase auch in den Verwandten des Patienten bestimmt werden.

Differenzialdiagnose

Es wird mit Virushepatitis, anderen Enzymopathien, autoimmunen hämolytischen Anämie durchgeführt.

Behandlung von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenasen

Es ist notwendig, die Verwendung von Arzneimitteln, die Hämolyse hervorrufen, auszuschließen. Folsäure wird empfohlen.

Wenn die Hämoglobinkonzentration auf weniger als 60 g / l reduziert ist, wird eine Substitutionstherapie mit Erythrozytenmasse durchgeführt (Qualitätsanforderungen und Berechnung der Erythrozytenmasse sind unten dargestellt).

Die Splenektomie wird nur bei der Entwicklung des sekundären Hypersplenismus eingesetzt, da die Operation nicht zum Abbruch der Hämolyse führt.

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