Thalassämien

Thalassämie ist eine heterogene Gruppe erblicher hypochromer Anämien unterschiedlicher Schwere, die auf einer Störung der Globinkettenstruktur beruhen. Zahlreiche Arten von Thalassämie mit einer Vielzahl klinischer und biochemischer Manifestationen sind mit einem Defekt in einer der Polypeptidketten (α, β, γ, 5) verbunden. Im Gegensatz zur Hämoglobinopathie weist die Thalassämie keine Störungen in der chemischen Struktur des Hämoglobins auf, jedoch kommt es zu einer Verzerrung der quantitativen Verhältnisse von HbA und HbF. Bei einigen Arten von α-Thalassämie finden sich tetramere Formen wie HbH (β = 4), Hb Barts (γ = 4). Die Synthese von Polypeptidketten kann vollständig fehlen, was beim β ^0- Typ der β-Thalassämie festgestellt wird, oder durch einen teilweisen Mangel (β ⁺ -Typ) gekennzeichnet sein.

Die molekulare Pathogenese des Thalassämie-Syndroms äußert sich in der übermäßigen Synthese von α- oder β-Hämoglobinketten. Es wurde ein Zusammenhang zwischen dem Überschuss an synthetisierten α-Ketten bei β-Thalassämie und dem Überleben erythroider Zellen festgestellt. Ein verringertes Überleben erythroider Zellen mit übermäßiger Synthese von α-Ketten bei der Hauptform der β-Thalassämie führt zu einer ineffektiven Erythropoese.

Es wurde gezeigt, dass isolierte Hämoglobinketten, insbesondere α-Ketten, im Vergleich zum Hämoglobintetramer labiler und weniger resistent gegen denaturierende Effekte sind. Ihre Oxidation und anschließende Aggregation führen zu Membranschäden. Dieser Prozess wird von Lipidperoxidation und Erythrozytenmembranproteinen durch hochaktive freie Sauerstoffradikale begleitet, die bei der Autoxidation isolierter Ketten entstehen. Beide Prozesse führen zum Tod der Erythrozytenzelle.

Hydrops fetalis-Syndrom mit Bart-Hämoglobin

Hydrops fetalis mit Barth-Hämoglobin ist die schwerste Form der α-Thalassämie. Sie wird durch homozygote α-Thalassämie-1 verursacht (alle vier Gene, zwei auf jedem Chromosom, sind betroffen). Daher wird kein funktionelles Hämoglobin produziert, außer im Embryonalstadium, wenn α-ähnliche Ketten synthetisiert werden. Freies β-Globin bildet Tetramere, sogenannte Barth-Hämoglobine, die eine sehr hohe Affinität zu Sauerstoff haben. Barth-Hämoglobin gibt kein Hämoglobin in das fetale Gewebe ab, was zu Gewebeasphyxie, Ödemen, kongestiver Herzinsuffizienz und dem klinischen Bild des Hydrops fetalis führt.

Bart-Hämoglobin kommt fast ausschließlich bei Südostasiaten vor, die überwiegend eine cis-Deletion der α-Globin-Gene aufweisen. Säuglinge mit Hydrops fetalis sind nicht lebensfähig und sterben entweder im Mutterleib oder in den ersten Lebensstunden. Bei der Untersuchung ist der Fötus blass, ödematös und hat eine massive und lockere Plazenta. Petechien sind auf der Haut sichtbar. Es liegen Defekte in der Lungenentwicklung vor. Das Herz ist vergrößert, die Hypertrophie beider Ventrikel ist ausgeprägt. Die Thymusdrüse ist vergrößert. Die Leber ist stärker vergrößert als die Milz. Aszites, Pleura- und Perikarderguss, häufig Hodenhochstand und Gynospadie werden festgestellt. Hämosiderinablagerungen finden sich aufgrund schwerer Hämolyse beim Fötus in verschiedenen Geweben und Organen. Der Gesamthämoglobinspiegel beträgt 30–100 g/l. Hämoglobinzusammensetzung: Bart-Hämoglobin 70–100 % mit Spuren von Portlandhämoglobin; HbH, HbA, HbA2 _, HbF fehlen. Im Blut findet sich eine schwere Erythroblastämie mit hypochromen Makrozyten, Zielzellen, ausgeprägter Aniso- und Poikilozytose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Beta-Thalassämie

Beta-Thalassämie (β-Thalassämie) ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine verminderte oder fehlende Synthese der β-Globinketten gekennzeichnet sind. Je nach Schweregrad der Erkrankung werden drei Formen der β-Thalassämie unterschieden: schwere, mittlere und leichte. Der Schweregrad der klinischen Manifestationen ist direkt proportional zum Grad des Ungleichgewichts der Globinketten.

Beta-Thalassämie

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Alpha-Thalassämie

Alpha-Thalassämie ist eine Gruppe von Erkrankungen, die in Südostasien, China, Afrika und im Mittelmeerraum verbreitet sind. Zwei nahezu identische Kopien des α-Globin-Gens befinden sich auf Chromosom 16. In 80 bis 85 % der Fälle von α-Thalassämie gehen eines oder mehrere dieser vier Gene verloren. Bei den übrigen Patienten sind diese Gene zwar erhalten, aber funktionslos.

Die klinischen Manifestationen der α-Thalassämie korrelieren mit dem Grad der Beeinträchtigung der α-Globinkettensynthese, sind jedoch normalerweise weniger ausgeprägt als bei β-Thalassämie. Dies liegt zum einen daran, dass das Vorhandensein von vier α-Globin-Genen die Bildung einer ausreichenden Anzahl von α-Ketten fördert, bis drei oder vier Gene verloren gehen. Ein signifikantes Ungleichgewicht der Hämoglobinketten tritt nur auf, wenn drei der vier Gene betroffen sind. Zweitens sind β-Kettenaggregate (bei α-Kettenmangel werden β1-Tetramere gebildet) löslicher als α4 Tetramere, und daher ist selbst bei Patienten mit deutlich beeinträchtigter α-Globinsynthese bei α-Thalassämie die Hämolyse viel schwächer und die Erythropoese effektiver als bei β-Thalassämie.

Alpha-Thalassämie

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Hämoglobinopathie H

Hämoglobinopathie H – entsteht durch den Verlust oder die Funktionsstörung von drei α-Globin-Genen. Das klinische Bild ist das gleiche wie bei der intermediären Form der β-Thalassämie. Die Erkrankung manifestiert sich am Ende des ersten Lebensjahres als mittelschwere chronische hämolytische Anämie (Hb 80–90 g/l). Bei interkurrenten Erkrankungen oder bei Einnahme von Medikamenten können hämolytische Krisen mit einem Abfall des Hämoglobinspiegels auf 40 g/l auftreten, die Bluttransfusionen erfordern. Es können eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung, ein mongoloider Gesichtstyp, Gelbsucht und eine Hepatosplenomegalie auftreten. Blutuntersuchungen: hypochrome Anämie, Retikulozytose, Mikrozytose, Aniso- und Poikilozytose, Zielerythrozyten. Die meisten Erythrozyten enthalten HbH, ein β4 Tetramer, das aus überschüssigen β-Ketten gebildet wird und mittels Gelelektrophorese als mobilste Fraktion nachgewiesen wird. HbH fällt hauptsächlich in reifen Erythrozyten aus, was mit einer moderaten hämolytischen Anämie einhergeht. Bei der Hämoglobinelektrophorese beträgt der HbH-Spiegel 5–30 %. Barts Hämoglobin wird ebenfalls in unterschiedlichen Mengen bestimmt. Der HbA2-Gehalt _ist erniedrigt, HbF ist normal oder leicht erhöht (bis zu 3 %).

Behandlung von Thalassämie

Indikationen für den Beginn einer Transfusionstherapie:

• Hauptform der β-Thalassämie, Hämoglobinopathie H mit einem Hämoglobinwert unter 70 g/l;
• intermediäre und schwere Formen der β-Thalassämie, Hämoglobinopathie H mit einem Hämoglobinspiegel von 70–90 g/l mit ausgeprägter Verzögerung der körperlichen Entwicklung, Vorhandensein von Knochenveränderungen und einer deutlichen Milzvergrößerung.

Wie wird Thalassämie behandelt?