Beta-Thalassämie

Beta-Thalassämie ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine verminderte oder fehlende Synthese von Beta-Globinketten gekennzeichnet sind. Je nach Schweregrad der Erkrankung werden drei Formen der Beta-Thalassämie unterschieden: schwere, mittlere und leichte. Der Schweregrad der klinischen Manifestationen ist direkt proportional zum Grad des Ungleichgewichts der Globinketten. Je nach Grad der verminderten Synthese von Beta-Globinketten gibt es:

• Beta ^-0- Thalassämie (Beta ^-0 -Thal), bei der die Synthese von Beta-Globinketten vollständig fehlt;
• Beta ⁺ -Thalassämie (Beta ⁺ -Thal), bei der die Synthese von Beta-Globinketten erhalten bleibt.

Beta-Thalassämie ist die häufigste Form der Thalassämie und wird durch eine verminderte Produktion von Beta-Ketten verursacht.

Das Gen ist bei ethnischen Gruppen im Mittelmeerraum, insbesondere in Italien, Griechenland und auf den Mittelmeerinseln, sowie in der Türkei, Indien und Südostasien weit verbreitet. Zwischen 3 % und 8 % der Amerikaner italienischer oder griechischer Abstammung und 0,5 % der Amerikaner negroider Abstammung tragen das Beta-Thalassämie-Gen. Sporadische Fälle der Krankheit treten weltweit auf; es handelt sich um spontane Mutationen oder sie wurden aus Gebieten mit hoher Häufigkeit des Beta-Thalassämie-Gens eingeschleppt. Thalassämie ist in mehreren Gebieten Aserbaidschans und Georgiens endemisch. Wie das Sichelzellgen wird auch das Thalassämie-Gen mit einer erhöhten Resistenz gegen Malaria in Verbindung gebracht, was die geografische Verbreitung der Krankheit erklären könnte.

Ursachen der Beta-Thalassämie

Beta-Thalassämie wird durch eine Reihe von Mutationen im Beta-Globin-Locus auf Chromosom 11 verursacht, die die Synthese der Beta-Globin-Kette stören. Mehr als 100 Mutationen wurden beschrieben, die zu einer Blockade verschiedener Stadien der Genexpression führen, einschließlich Transkription, mRNA-Prozessierung und Translation. Promotormutationen, die die mRNA-Transkription einschränken, und Mutationen, die das mRNA-Spleißen stören, reduzieren üblicherweise die Beta-Kettensynthese (Beta ⁺ -Thalassämie), während Nonsense-Mutationen in der kodierenden Region, die eine vorzeitige Beendigung der Beta-Globin-Kettensynthese verursachen, zu deren vollständigem Fehlen führen (Beta ⁰ -Thalassämie).

Pathogenese der Beta-Thalassämie

Die Pathogenese der Beta-Thalassämie ist sowohl mit der Unfähigkeit verbunden, ausreichende Mengen an normalem Hämoglobin zu synthetisieren, als auch mit dem Vorhandensein relativ unlöslicher α-Ketten-Tetramere, die sich aufgrund einer unzureichenden Anzahl von Beta-Ketten bilden. Hypochrome mikrozytäre Anämie tritt als Folge einer unzureichenden Hämoglobinsynthese auf, und eine unausgewogene Ansammlung von α-Globinketten führt zur Bildung von α4 Tetrameren, die in sich entwickelnden und reifen Erythrozyten ausfallen. Zellen des retikuloendothelialen Systems entfernen intrazelluläre Hämoglobinniederschläge aus Erythrozyten, was diese schädigt, ihre Lebensdauer verkürzt und Erythrozyten im Knochenmark sowie Retikulozyten und Erythrozyten des peripheren Blutes in der Milz zerstört, wodurch eine Hämolyse entsteht. Bei Beta -0 - ^{Galassemie kommt es zu einer übermäßigen Anreicherung von fetalem Hämoglobin (HbF, OC2Y2}₎ in den Erythrozyten. Manche Patienten haben auch einen erhöhten HbA2-Spiegel _(a252 ). _{HbF hat eine erhöhte Affinität zu Sauerstoff, was zu erhöhter Gewebehypoxie und Beeinträchtigungvon} Wachstum und Entwicklung des Kindes führt. Hämolyse führt zu ausgeprägter Erythrozytenhyperplasie und einer deutlichen Vergrößerung der hämatopoetischen Zonen, was wiederum Skelettanomalien verursacht. Eine ineffektive Erythropoese (Zerstörung der Erythrozyten im Knochenmark) führt zu einer erhöhten Eisenaufnahme, sodass selbst Patienten mit Thalassämie ohne Bluttransfusionen eine pathologische Eisenüberladung entwickeln können.

Beta-Thalassämie minor

Es entsteht als Folge einer einzelnen beta-thalassämischen Mutation nur eines Chromosoms aus Paar 11. Bei heterozygoten Patienten verläuft die Erkrankung meist asymptomatisch, der Hämoglobinspiegel entspricht der unteren Normgrenze oder ist leicht erniedrigt. Die MCV- und MCH-Indizes sind auf typische Werte von 60-70 fl (normal - 85-92 fl) bzw. 20-25 pg (normal - 27-32 pg) reduziert.

Zu den hämatologischen Merkmalen gehören außerdem:

• Mikrozytose;
• Hypochromie;
• Anisopoikilozytose mit Zielscheibenform und basophiler Punktion peripherer Bluterythrozyten;
• leichte Erweiterung der Erythrozytenlinie im Knochenmark.

Eine Vergrößerung der Milz kommt selten vor und verläuft in der Regel mild.

Das Hämogramm zeigt eine hypochrome hyperregenerative Anämie unterschiedlichen Schweregrades. Typischerweise liegt der Hämoglobinspiegel vor der Korrektur der Anämie durch Bluttransfusionen unter 50 g/l. Bei Patienten mit intermedialer Thalassämie bleibt der Hämoglobinspiegel ohne Bluttransfusionen bei 60–80 g/l. Der Blutausstrich zeigt Erythrozytenpipochromie, Mikrozytose sowie zahlreiche bizarr geformte fragmentierte Poikilozyten und Zielzellen. Im peripheren Blut findet sich eine große Anzahl von Normozyten (kernhaltigen Zellen), insbesondere nach Splenektomie.

Biochemisch lässt sich eine indirekte Hyperbilirubinämie nachweisen; erhöhte Serumeisenwerte gehen mit einer verminderten Eisenbindungskapazität des Serums einher. Erhöhte Laktatdehydrogenasewerte deuten auf eine ineffektive Erythropoese hin.

Ein charakteristisches biochemisches Merkmal ist ein Anstieg des fetalen Hämoglobinspiegels in den Erythrozyten. Sein Spiegel übersteigt in den ersten Lebensjahren 70 %, beginnt aber mit zunehmendem Alter des Kindes zu sinken. Der Hämoglobin-A2-Spiegel _beträgt ca. 3 %, das Verhältnis von HbA2 zu HbA steigt jedoch _deutlich an. Bei Patienten mit Thalassämie minor ist der HbF-Spiegel auf 2 - 6 % erhöht, der HbA2-Spiegel _{auf 3,4 - 7 %, was von diagnostischem Wert ist; einige Patienten haben einen normalenHbA2} -Spiegel und einen HbF-Spiegel im Bereich von 15-20 % (die sogenannte Variante der Beta-Thalassämie mit hohem fetalen Hämoglobinspiegel).

Thalassämie major (Cooley-Anämie) ist eine homozygote Form des Beta-Allels (J-Thalassämie, die als schwere progressive hämolytische Anämie auftritt. Manifestationen der Thalassämie major beginnen in der Regel in der zweiten Hälfte des ersten Lebensjahres. Der Patient hat ausgeprägte Blässe der Haut, Gelbsucht, schwere Anämie (Hämoglobin - 60-20 g / l, Erythrozyten - bis zu 2 x 10 ¹² / l). Wachstumsverzögerung und Veränderungen des Skelettsystems, insbesondere der Schädelknochen, sind charakteristisch. Die Patienten haben eine Deformation des Schädels, die zur Bildung des "Gesichts eines Patienten mit Cooley-Anämie" führt - ein Turmschädel, eine Vergrößerung des Oberkiefers, Entfernung der Augenhöhlen und ein mongolischer Schnitt der Augen, Vorsprung der Schneidezähne und Eckzähne mit einer Bissstörung. Röntgenologisch weist der Schädel im Bereich der Schädelhöhlen eine charakteristische Aussehen „Haare am Ende“ – Symptom „haariger Schädel“ oder „Igel“, die sogenannte Nadelperiostose. In langen Röhrenknochen sind die Knochenmarkhöhlen erweitert, die Kortikalisschicht ist ausgedünnt, pathologische Frakturen sind häufig.

Frühe Anzeichen einer Thalassämie major sind eine signifikante Vergrößerung von Milz und Leber aufgrund extramedullärer Hämatopoese und Hämosiderose. Bei der Entwicklung eines Hypersplenismus vor dem Hintergrund von Leukopenie und Thrombozytopenie treten häufig infektiöse Komplikationen auf und es entwickelt sich ein sekundäres hämorrhagisches Syndrom.

Bei älteren Kindern kommt es aufgrund endokriner Störungen zu Wachstumsverzögerungen und sie erreichen selten die Pubertät.

Eine schwerwiegende Komplikation der Erkrankung ist die Hämosiderose. Hämosiderose und Gelbsucht vor dem Hintergrund der Blässe verursachen eine grünlich-braune Hautfärbung. Die Hämosiderose der Leber endet in einer Fibrose, die in Kombination mit interkurrenten Infektionen zu einer Leberzirrhose führt. Die Fibrose der Bauchspeicheldrüse wird durch Diabetes mellitus kompliziert. Eine Hämosiderose des Myokards führt zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz; Erkrankungen wie Perikarditis und chronische Herzinsuffizienz führen oft zum Endstadium.

Bei unbehandelten Patienten oder bei Patienten, denen nur während Phasen einer Verschlimmerung von Anämie und Hämolyse und nicht häufig genug Bluttransfusionen verabreicht wurden, kommt es zu einer Hypertrophie des erythropoetischen Gewebes, die sowohl im Knochenmark als auch außerhalb lokalisiert ist. Eine Zunahme der Anzahl erythroider Keimzellen im Knochenmark ist keine echte Hyperplasie des Keims, sondern das Ergebnis der Ansammlung defekter erythroider Elemente. Ihre Zunahme ist auf ein signifikantes Überwiegen kernhaltiger Zellen des roten Keims zurückzuführen und nicht auf deren Reifung und Differenzierung. Es kommt zu einer Ansammlung nicht differenzierbarer Formen, die im Knochenmark zerstört werden, d. h. es wird in erheblichem Maße eine ineffektive Erythropoese beobachtet. Im weiteren Sinne wird unter ineffektiver Erythropoese nicht nur der Prozess der intramedullären Lyse kernhaltiger Erythrozyten verstanden, sondern auch die Freisetzung funktionell defekter Erythrozyten in das periphere Blut, Anämie und das Fehlen einer Retikulozytose.

Der Tod eines Patienten, der auf ständige Bluttransfusionen angewiesen ist, tritt normalerweise im zweiten Lebensjahrzehnt ein. Nur wenige überleben das dritte Lebensjahrzehnt. Je nach Überlebensrate gibt es drei Schweregrade der homozygoten Beta-Thalassämie: schwer, entwickelt sich ab den ersten Lebensmonaten eines Kindes und endet schnell mit seinem Tod; chronisch, die häufigste Form der Krankheit, bei der Kinder 5-8 Jahre überleben; mild, bei dem die Patienten bis zum Erwachsenenalter überleben.

Thalassämie intermedia (Kombination von Beta ^0- und Beta ⁺ -Mutationen).

Dieser Begriff bezieht sich auf Patienten, deren klinische Manifestationen hinsichtlich des Schweregrads zwischen den Haupt- und Nebenformen liegen; Patienten erben in der Regel zwei Beta-Thalassämie-Mutationen: eine schwache und eine schwere. Klinisch werden Gelbsucht und mäßige Splenomegalie beobachtet; der Hämoglobinwert beträgt 70–80 g/l. Das Fehlen einer schweren Anämie ermöglicht es, auf ständige Bluttransfusionen zu verzichten, eine Transfusionstherapie kann jedoch dazu beitragen, auffällige kosmetische Defekte und Knochenanomalien zu vermeiden. Auch ohne regelmäßige Transfusionen verbleiben große Mengen Eisen im Körper dieser Patienten, was zu Hämosiderose führen kann. Eine Splenektomie ist häufig indiziert.

Die Patienten bilden eine heterogene Gruppe: Einige haben homozygote Formen der Krankheit, andere sind heterozygote Träger des Thalassämie-Gens in Kombination mit Genen für andere Thalassämie-Varianten (Beta, 5, Hämoglobin Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]