Syndrom der multiplen endokrinen Tumore

Unter dem Begriff „Multiples endokrines Tumorsyndrom“ (MES) werden Erkrankungen zusammengefasst, bei denen Tumoren neuroektodermalen Ursprungs (Adenome oder Karzinome) und/oder Hyperplasien (diffus, nodulär) in mehr als zwei endokrinen Organen nachgewiesen werden.

Ursachen des multiplen endokrinen Tumorsyndroms.

Die meisten Fälle multipler endokriner Tumorsyndrome treten in Familien mit autosomal-dominanter Expression bestimmter Gene auf, daher werden sie auch als familiäre multiple endokrine Tumorsyndrome (FMETS) bezeichnet.

Der erste Vorschlag zur Beteiligung mehrerer endokriner Organe an dem Syndrom stammte von H. Erdheim im Jahr 1904. Er beschrieb einen Patienten mit einem Hypophysenadenom und einer Hyperplasie der Nebenschilddrüsen. Später wurden verschiedene Kombinationen endokriner Drüsentumoren beschrieben.

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Symptome des multiplen endokrinen Tumorsyndroms.

Derzeit gibt es drei Haupttypen von SSMEO: I, IIa und IIb, III.

Die wichtigsten klinischen Symptome des multiplen endokrinen Tumorsyndroms

I (Wermer-Syndrom)	II		III
	IIa (Sipple-Syndrom)	IIb
Tumoren der Nebenschilddrüsen (solitär, selten multipel) oder Hyperplasie aller Drüsen Inseltumoren (Insulinom, Glukagonom, Gastrinom, VIPom usw.) Tumoren (Somatotropinom, Prolaktinom, Corticotropinom usw.)	Medulläres Schilddrüsenkarzinom Phäochromozytom Hyperparathyreoidismus (50 % der Fälle)	Medulläres Schilddrüsenkarzinom Phäochromozytom Hyperparathyreoidismus (selten) Neurome der Schleimhäute Muskel- und Skelettpathologie Neuropathie	Hyperparathyreoidismus Phäochromozytom Karzinoid des Zwölffingerdarms

Multiples endokrines Tumorsyndrom Typ I

Zu dieser Krankheitsgruppe gehören vor allem Patienten mit der familiären Form des Hyperparathyreoidismus. Dieses Syndrom ist gekennzeichnet durch eine Hyperplasie aller Nebenschilddrüsen in Kombination mit einem Tumor der Bauchspeicheldrüse und/oder Hypophyse, die übermäßig Gastrin, Insulin, Glucagon, VIP, PRL, STH, ACTH sezernieren können, was zur Entwicklung der entsprechenden klinischen Manifestationen führt. Multiple Lipome und Karzinome können mit dem Syndrom multipler endokriner Tumoren Typ I kombiniert sein. Hyperparathyreoidismus ist die am stärksten ausgeprägte Endokrinopathie beim Syndrom multipler endokriner Tumoren Typ I und wird bei über 95 % der Patienten beobachtet. Seltener sind Gastrinome (37 %) und Prolaktinome (23 %). Noch seltener, in 5 % der Fälle, sind Insulinome, Somatotropinome, ACTH-produzierende Hypophysentumoren, VIPome, Karzinoide usw.

Ein charakteristisches Merkmal des Hyperparathyreoidismus beim multiplen endokrinen Tumorsyndrom Typ I ist sein schneller Rückfall nach initialer Resektion der Nebenschilddrüsen. Hyperparathyreoidismus ist meist die Erstmanifestation des Syndroms. Der Nachweis einer Nebenschilddrüsenhyperplasie bei Patienten ist ein Grund für ein Screening zur Erkennung anderer neuroendokriner Erkrankungen (Erkennung von Pathologien des endokrinen Pankreas und der Hypophyse). Bei diesem Syndrom manifestiert sich ein alleiniger Hyperparathyreoidismus selten vor dem 15. Lebensjahr. Die Hyperplasie der Nebenschilddrüsen ist humoralen Ursprungs, denn in den letzten Jahren wurde gezeigt, dass das Plasma dieser Patienten einen Faktor enthält, der das Wachstum von Nebenschilddrüsenzellen in vitro stimuliert. Außerdem wurde festgestellt, dass seine mitogene Aktivität im Durchschnitt 2500 % höher ist als die des Plasmas gesunder Menschen und um ein Vielfaches höher als die von Patienten mit sporadischen Fällen von alleinigem Hyperparathyreoidismus. Dieser Faktor steht nachweislich im Zusammenhang mit den Hauptursachen des Fibroblastenwachstums und ist offenbar auch an der Hyperplasie der Epithelzellen der Nebenschilddrüsen und möglicherweise an der Bildung von Tumoren in der Bauchspeicheldrüse und der Hypophyse beteiligt.

Die Pankreaspathologie beim multiplen endokrinen Tumorsyndrom Typ I besteht aus einer multifokalen Proliferation neuroendokriner Zellen der Langerhans-Inseln und ihrer Gangvorläufer. In etwa % der Fälle sind vor allem Beta-Zellen mit Überproduktion von Insulin und Entwicklung von Hypoglykämie am pathologischen Prozess beteiligt. Insulome können multipel sein und nicht nur Insulin, sondern auch Glukagon, Somatostatin, Pankreaspolypeptid (II) usw. absondern. Wenn andere neuroendokrine Zellen der Langerhans-Inseln am pathologischen Prozess beteiligt sind, sind die klinischen Manifestationen vielfältig und hängen von der Art des eutopischen oder ektopischen Hormons ab, das von den neoplastischen Zellen produziert wird. Bei übermäßiger Gastrinbildung entwickeln sich Magengeschwüre (Zollinger-Ellison-Syndrom), bei übermäßigem VIP wässriger Durchfall (Werner-Morrison-Syndrom) und bei übermäßigem Glukagon das Glukagonom-Syndrom. Es gibt bekannte Fälle von ektopischer Bildung von STH-RH durch diese Tumoren, die zur Entwicklung des klinischen Bildes der Akromegalie führen. Bei solchen Patienten ist der STH-RH-Test negativ: Das verabreichte STH-RH oder sein Analogon beeinflusst den STH-Spiegel im Blut nicht, was ein zuverlässiges differenzialdiagnostisches Kriterium darstellt, das die Differenzierung der ektopischen Bildung von STH-RH ermöglicht.

Bei einem Drittel der Patienten mit multiplem endokrinen Tumorsyndrom Typ I kommt es zu einer Schädigung der Hypophyse (hyperplastische Veränderungen oder Adenome). Dabei können auch klinische Anzeichen einer Hypophyseninsuffizienz oder Syndrome auftreten, die durch einen Überschuss verschiedener Hypophysenhormone verursacht werden.

Um Familien mit multiplem endokrinen Tumorsyndrom Typ I zu identifizieren, wird jährlich ein Screening der Mitglieder durchgeführt. Dabei werden Serumkalzium und Parathormon im Blut bestimmt, um eine Schädigung der Nebenschilddrüse frühzeitig zu erkennen. Zur Früherkennung von Schädigungen des Pankreasinselapparates sollte ein Radioimmunoassay von Gastrin und anderen Pankreashormonen im Blut durchgeführt werden. Zur Früherkennung von Adenohypophysenschäden empfiehlt sich die Bestimmung des PRL-Spiegels und anderer Hypophysenhormone sowie eine Röntgenuntersuchung der Sella turcica.

Multiples endokrines Tumorsyndrom Typ IIa

Es ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von medullärem Schilddrüsenkrebs, Phäochromozytom und Hyperplasie oder Tumoren der Nebenschilddrüsen bei Patienten. Die Kombination von medullärem Schilddrüsenkrebs mit Phäochromozytom wurde erstmals von Sipple (1961) detailliert beschrieben, daher wird diese Variante des multiplen endokrinen Tumorsyndroms Sipple-Syndrom genannt. Es wird ebenfalls autosomal-dominant mit hoher Penetranz, jedoch mit unterschiedlicher Expression vererbt. Die Mutation reduziert sich in den meisten Fällen des multiplen endokrinen Tumorsyndroms Typ IIa und IIb auf eine Deletion des kurzen Arms von Chromosom 20.

Hyperparathyreoidismus tritt bei einem erheblichen Anteil der Patienten (ca. 50 % der Fälle) auf und ist oft das erste klinische Symptom der Erkrankung. Eine Hyperplasie der Nebenschilddrüsen wird manchmal auch ohne klinische Anzeichen einer Funktionsstörung während einer Operation bei medullärem Schilddrüsenkrebs festgestellt. Eine schwere Hyperkalzämie ist bei solchen Patienten selten und geht, wie beim multiplen endokrinen Tumorsyndrom Typ I, mit der Bildung von Nierensteinen einher.

Medulläres Schilddrüsenkarzinom C-Zell-Ursprungs, oft begleitet oder vorangegangen von einer C-Zell-Hyperplasie. Dieser Tumor produziert Amyloid und verschiedene Polypeptide. Seltener sezernieren diese Tumoren Serotonin, das zur Entwicklung des Karzinoid-Syndroms führt, und ACTH mit der Entwicklung des Itsenko-Cushing-Syndroms. Durchfall, verursacht durch die VIP-Sekretion des Tumors, tritt bei 32 % der Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom auf. Medulläres Schilddrüsenkarzinom ist ein bösartiger, meist bilateraler Tumor (im Gegensatz zu sporadischen Fällen), der häufig in die zervikalen und mediastinalen Lymphknoten, die Lunge und die Leber metastasiert. Typische Tumormarker sind Calcitonin und Histaminase. Im Blut der Patienten werden hohe Konzentrationen von Calcitonin, karzinoembryonalem Antigen (CEA), Histaminase usw. festgestellt.

Zur Diagnose von medullärem Schilddrüsenkrebs wird der Kalziumspiegel im Blut unter basalen Bedingungen sowie unter Testbedingungen mit Pentagastrin und intravenöser Kalziumgabe bestimmt. Diese Verbindungen stimulieren die Calcitoninfreisetzung und ermöglichen die Diagnose von C-Zell-Hyperplasie und MTC. Der aussagekräftigste Test ist mit Pentagastrin (0,5 µg/kg in 5–10 ml physiologischer Lösung), intravenös über 60 Sekunden verabreicht. Blut für die Untersuchung wird vor dem Test in der 2., 5., 10., 15., 20. und 30. Minute nach Beginn der Injektion entnommen.

Calciumsättigung: Calciumchlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung bis zu einer Endkonzentration von 3 mg/kg Körpergewicht durch langsame intravenöse Injektion über 10 Minuten. Blutentnahmen vor, nach der Injektion sowie nach 5, 10 und 20 Minuten dienen der Bestimmung des Calcitoninspiegels. Medulläres Schilddrüsenkarzinom erscheint im Ultraschall meist als kalter Knoten oder Läsion. Wie Phäochromozytome können medulläre Schilddrüsenkarzinome gelegentlich ¹³¹ 1-Methyliodbenzylguanidin aufnehmen, was einerseits auf die Fähigkeit zur Katecholaminproduktion hinweist und andererseits die Möglichkeit des Einsatzes dieses Medikaments für diagnostische und therapeutische Zwecke bei solchen Varianten des medullären Schilddrüsenkarzinoms nahelegt. Die Behandlung von Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom erfolgt chirurgisch. Eine totale Thyreoidektomie mit Entfernung der regionalen Lymphknoten ist indiziert.

Phäochromozytome beim multiplen endokrinen Tumorsyndrom Typ IIa sind häufig (bei 70 % der Patienten) multipel und bilateral. Auch bei einseitigen Tumoren liegt in der gegenüberliegenden Nebenniere oft eine Hyperplasie der Medullazellen vor, die wiederum die Quelle des Tumors bzw. der Tumoren ist. Phäochromozytome werden in Familien mit multiplem endokrinen Tumorsyndrom Typ II in etwa 50 % der Fälle und in 40 % der Familien mit medullärem Schilddrüsenkrebs nachgewiesen. Phäochromozytome sezernieren hauptsächlich Adrenalin, im Gegensatz zu sporadischen Fällen, bei denen Noradrenalin das wichtigste vom Tumor produzierte Hormon ist. Bilaterale Nebennieren-Phäochromozytome können mit einem Paragangliom des Zuckerkandl-Organs kombiniert sein. Ein erheblicher Anteil der Phäochromozytome beim multiplen endokrinen Tumorsyndrom Typ IIa ist benigne. Ihre klinischen Manifestationen sind sehr unterschiedlich und erlauben in den meisten Fällen keine schnelle Diagnose. Die Mehrheit der Patienten hat keine klassischen Paroxysmen in Kombination mit hypertensiven Krisen. Viele klagen über schnelle Ermüdung, Tachykardieanfälle und Schweißausbrüche. Zu Diagnosezwecken werden allgemein anerkannte Methoden zur Bestimmung des Katecholaminspiegels in Blut und Urin mit Messung des Adrenalin/Noradrenalin-Verhältnisses verwendet sowie Provokationstests mit Hemmung (Clonidin) und Stimulation (Histamin und Pentolamin) der Katecholaminausschüttung. Um schwere Komplikationen zu vermeiden, werden Letztere jedoch nicht häufig eingesetzt. Außerdem ist Clonidin zur Erkennung von Phäochromozytomen beim multiplen endokrinen Tumorsyndrom Typ II nur begrenzt geeignet, da diese Tumoren, anders als sporadische Fälle, hauptsächlich Adrenalin und nicht Noradrenalin produzieren, dessen Sekretion in erster Linie durch Clonidin gehemmt wird. Außerdem wird ein einfacher, nichtinvasiver Belastungstest verwendet, der bei Patienten jeden Alters und jeder körperlichen Verfassung eingesetzt werden kann. Die Untersuchung erfolgt mit submaximaler Belastung auf einem elektrischen Fahrradergometer, die schrittweise gesteigert wird, bis der Patient Beschwerden und leichte Müdigkeit verspürt. Dabei werden Puls, Blutdruck und EKG gemessen. Die Blutentnahme für die Studie erfolgt vor Testbeginn nach einem leichten Frühstück über einen Venenkatheter, nach 30-minütiger Ruhepause und unmittelbar nach Arbeitsende in liegender Position. Bei Patienten mit Phäochromozytom ist der Anstieg des Adrenalinspiegels statistisch signifikant höher als bei Personen ohne Phäochromozytom. Dasselbe gilt für das Adrenalin- Dopamin -Verhältnis. Mittels Computertomographie lassen sich Phäochromozytome mit einem Durchmesser von über 1 cm erkennen, und mit ¹³¹ 1-Methyliodbenzylguanidin lassen sich Phäochromozytommetastasen feststellen. Die Behandlung erfolgt chirurgisch, in der Regel durch beidseitige Adrenalektomie.

Das Screening auf das multiple endokrine Tumorsyndrom Typ II umfasst drei Komponenten: Anamnese (eine detaillierte Lebensgeschichte über 2–3 Generationen), Untersuchung des Patienten, einschließlich der Identifizierung von Anzeichen für das Vorhandensein von Schilddrüsentumoren, chromaffinem Gewebe usw.; Manifestationen des Syndroms in seinen verschiedenen Varianten; Laboruntersuchung des Patienten und seiner nächsten Angehörigen.

Multiples endokrines Tumorsyndrom Typ IIb

Klinisch ähnelt das Syndrom dem multiplen endokrinen Tumorsyndrom Typ IIa, unterscheidet sich jedoch genetisch davon. Es manifestiert sich bei jüngeren Personen, die Nebenschilddrüsen sind selten betroffen. Die Patienten weisen in der Regel eine Normokalzämie und normale Werte des immunreaktiven Parathormons (PTH) auf. Der PTH-Spiegel sinkt jedoch nicht durch intravenöse Kalziumgabe, was bei Patienten mit multiplem endokrinen Tumorsyndrom Typ II nicht beobachtet wird.

Der Hauptunterschied zum Syndrom der multiplen endokrinen Tumoren Typ IIb besteht im Vorhandensein multipler Neurome der Schleimhäute von Mundhöhle, Lippen und Augenlidern, die oft schon in der Kindheit entdeckt werden. Sie sind besonders deutlich an der Spitze und den Seitenflächen der Zunge in Form multipler Knötchen mit bis zu 1 cm Durchmesser zu sehen. Neurome bilden sich nahezu entlang des gesamten Gastrointestinaltrakts bis hinauf zum Anus. Viele Patienten mit diesem Syndrom haben ein Marfan-ähnliches Erscheinungsbild sowie weitere Skelett- und Muskelmanifestationen: Pferdehuf, Abrutschen des Femurkopfes, Kyphose, Skoliose, Deformation des vorderen Brustkorbs. All diese phänotypischen Veränderungen verleihen den Patienten ein charakteristisches Erscheinungsbild. Aufgrund des aggressiven Tumorwachstums ist die Prognose für dieses Syndrom schlechter als für das Syndrom der multiplen endokrinen Tumoren Typ IIa. Bei Patienten mit dem Syndrom der multiplen endokrinen Tumoren Typ IIb treten häufig klinische Manifestationen im Zusammenhang mit dem Vorliegen eines medullären Schilddrüsenkrebses in den Vordergrund. Letzteres ist in diesen Fällen die häufigste Todesursache der Patienten.

Es gibt die Ansicht, dass es auch ein Typ-III-Syndrom multipler endokriner Tumoren gibt, das mehrere Erkrankungen vereint: Phäochromozytom, Morbus Recklinghausen, Duodenalkarzinoid. Es liegen auch Daten zu gemischten Syndromen multipler endokriner Tumoren vor. Bei diesen Syndromen ist eine bestimmte Komponente eines der eindeutigen Syndromtypen multipler endokriner Tumoren mit Elementen eines anderen kombiniert. So gibt es Familien, bei denen ein Inseltumor der Bauchspeicheldrüse mit einem aus dem Nebennierenmark stammenden Phäochromozytom kombiniert ist; in diesen Fällen wird die Erkrankung autosomal-dominant vererbt. Hypophysenadenome können mit Paragangliomen kombiniert sein. Bei einigen dieser Patienten sind auch die Nebenschilddrüsen am pathologischen Prozess beteiligt. In diesen Fällen wird eine Hyperkalzämie festgestellt. Hypophysenadenome können auch mit anderen Varianten multipler endokriner Tumorsyndrome des Typs IIa und IIb kombiniert sein.

Die Kombination verschiedener Syndrome multipler endokriner Tumoren stützt die Theorie der Existenz einer einzigen Vorläuferzelle für alle Zellen des APUD-Systems, obwohl es möglich ist, dass während des malignen Wachstums eine Dedifferenzierung der Zellen stattfindet, bei der Tumorzellen beginnen, verschiedene Polypeptide zu produzieren.

Prognose

Die rechtzeitige Erkennung multipler endokriner Tumorsyndrome in ihren unterschiedlichen Ausprägungen und eine adäquate chirurgische Behandlung verbessern die Prognose der Erkrankung und verlängern das Leben der Patienten.

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