Pathogenese der Lungenentzündung

Die Entwicklung einer ambulant oder im Krankenhaus erworbenen Lungenentzündung ist das Ergebnis der Umsetzung mehrerer pathogenetischer Mechanismen, von denen die wichtigsten sind:

• Störung des komplexen mehrstufigen Schutzsystems der Atmungsorgane vor dem Eindringen von Mikroorganismen in die Atmungsabschnitte der Lunge;
• Mechanismen der Entwicklung einer lokalen Entzündung des Lungengewebes;
• Bildung systemischer Manifestationen der Krankheit;
• Entstehung von Komplikationen.

Die Charakteristika der Pathogenese und des klinischen Verlaufs einer Lungenentzündung werden im Einzelfall durch die Eigenschaften des Erregers und den Zustand verschiedener an der Entzündung beteiligter Systeme des Makroorganismus bestimmt.

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Wege der Mikroorganismenpenetration in die respiratorischen Teile der Lunge

Es gibt drei Hauptwege, auf denen Mikroorganismen in die Atemwege der Lunge gelangen:

Der bronchogene Weg ist der häufigste Infektionsweg des Lungengewebes. In den meisten Fällen erfolgt die bronchogene Ausbreitung von Mikroorganismen durch Mikroaspiration des Inhalts des Oropharynx. Es ist bekannt, dass die Mikroflora des Oropharynx bei einem gesunden Menschen durch eine große Anzahl aerober und anaerober Bakterien repräsentiert wird. Hier finden sich Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaerobe Bakterien und sogar gramnegative Escherichia coli, Friedlander-Bazillus und Proteus.

Mikroaspiration von oropharyngealem Inhalt kommt bei gesunden Menschen bekanntermaßen vor, beispielsweise im Schlaf. Die distal der Stimmbänder gelegenen Atemwege (Kehlkopf) bleiben jedoch normalerweise immer steril oder enthalten eine geringe Menge an Bakterienflora. Dies ist auf die normale Funktion des Abwehrsystems (mukoziliäre Clearance, Hustenreflex, humorale und zelluläre Abwehrsysteme) zurückzuführen.

Unter dem Einfluss dieser Mechanismen wird das oropharyngeale Sekret effektiv entfernt und es kommt nicht zu einer Besiedlung der unteren Atemwege durch Mikroorganismen.

Eine massivere Aspiration in die unteren Atemwege tritt auf, wenn die Selbstreinigungsmechanismen beeinträchtigt sind. Dies wird häufiger bei älteren Patienten, bei Personen mit Bewusstseinsstörungen, einschließlich Alkoholvergiftung, bei Überdosierung von Schlaftabletten oder Medikamenten, bei metabolischer Kreislaufstörung, Krampfsyndrom usw. beobachtet. In diesen Fällen wird häufig eine Unterdrückung des Hustenreflexes und des Reflexes beobachtet, der einen Reflexkrampf der Stimmritze verursacht (JV Hirschman).

Die Wahrscheinlichkeit von Dysphagie und Aspiration von oropharyngealen Inhalten steigt bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen – Achalasie der Speiseröhre, gastroösophagealem Reflux, Zwerchfellhernie, vermindertem Tonus der Speiseröhre und des Magens mit Hypo- und Achlorhydrie – signifikant an.

Schluckstörungen und eine hohe Aspirationswahrscheinlichkeit werden auch bei Patienten mit systemischen Bindegewebserkrankungen beobachtet: Polymyositis, systemische Sklerodermie, gemischte Bindegewebserkrankung (Sharp-Syndrom) usw.

Einer der wichtigsten Mechanismen der nosokomialen Pneumonieentwicklung ist die Verwendung eines Endotrachealtubus bei Patienten mit künstlicher Beatmung (ALV). Der Moment der Intubation selbst birgt das höchste Aspirationsrisiko und ist der wichtigste pathogenetische Mechanismus für die Entwicklung einer nosokomialen Aspirationspneumonie in den ersten 48 Stunden der ALV. Der Endotrachealtubus selbst, der den Verschluss der Glottis verhindert, trägt jedoch zur Entwicklung einer Mikroaspiration bei. Bei Kopf- und Körperdrehungen kommt es zwangsläufig zu Bewegungen des Endotrachealtubus, die zum Eindringen von Sekret in die distalen Atemwege und zur Aussaat des Lungengewebes beitragen (RG Wunderink).

Ein wichtiger Mechanismus der Besiedlung der Atemwege durch Mikroorganismen ist die Störung des mukoziliären Transports, die unter dem Einfluss von Rauchen, Alkohol, viralen Atemwegsinfektionen, Einwirkung von kalter oder heißer Luft sowie bei Patienten mit chronischer Bronchitis und bei älteren Menschen auftritt.

Es sollte daran erinnert werden, dass Pneumokokken, Haemophilus influenzae und andere Mikroorganismen, die die distalen Abschnitte der Atemwege besiedeln, nach der Adhäsion an der Oberfläche von Epithelzellen selbst Faktoren produzieren können, die das Flimmerepithel schädigen und ihre Bewegung noch weiter verlangsamen. Bei Patienten mit chronischer Bronchitis ist die Schleimhaut der Luftröhre und der Bronchien immer mit Mikroorganismen besiedelt, vor allem mit Pneumokokken und Haemophilus influenzae.

Ein wichtiger Faktor bei der Besiedlung der respiratorischen Lungenabschnitte ist die Funktionsstörung von Lymphozyten, Makrophagen und Neutrophilen sowie der humoralen Abwehr, insbesondere der IgA-Produktion. Diese Störungen können auch durch Unterkühlung, Rauchen, virale Atemwegsinfektionen, Hypoxie, Anämie, Hunger und verschiedene chronische Erkrankungen, die zur Unterdrückung der zellulären und humoralen Immunität führen, verschlimmert werden.

Somit schaffen die Abnahme der Drainagefunktion der Bronchien und andere beschriebene Störungen des Selbstreinigungssystems der Atemwege zusammen mit der Mikroaspiration des Inhalts des Oropharynx Bedingungen für eine bronchogene Besiedlung des respiratorischen Abschnitts der Lunge mit pathogenen und opportunistischen Mikroorganismen.

Es ist zu beachten, dass sich die Zusammensetzung der Oropharynx-Mikroflora unter dem Einfluss einiger endogener und exogener Faktoren erheblich verändern kann. Beispielsweise steigt bei Patienten mit Diabetes, Alkoholismus und anderen Begleiterkrankungen der Anteil gramnegativer Mikroorganismen, insbesondere E. coli, Proteus, deutlich an. Auch der lange Krankenhausaufenthalt des Patienten, insbesondere auf der Intensivstation, hat diesen Effekt.

Die wichtigsten Faktoren, die zum bronchogenen Eindringen pathogener Mikroorganismen in die Atemwege der Lunge beitragen, sind:

1. Mikroaspiration von oropharyngealen Inhalten, auch bei Verwendung eines Endotrachealtubus bei Patienten mit künstlicher Beatmung.
2. Störungen der Abflussfunktion der Atemwege infolge chronischer Entzündungsprozesse in den Bronchien bei Patienten mit chronischer Bronchitis, wiederholten viralen Atemwegsinfektionen, unter dem Einfluss von Rauchen, übermäßigem Alkoholkonsum, schwerer Unterkühlung, Einwirkung von kalter oder heißer Luft, chemischen Reizstoffen sowie bei älteren und senilen Personen.
3. Schädigung unspezifischer Abwehrmechanismen (einschließlich der lokalen zellulären und humoralen Immunität).
4. Veränderungen in der Zusammensetzung der Mikroflora der oberen Atemwege.

Der aerogene Infektionsweg der Atemwege ist mit der Verbreitung von Krankheitserregern durch die eingeatmete Luft verbunden. Dieser Weg des Eindringens von Mikroorganismen in das Lungengewebe hat viel mit dem bronchogenen Infektionsweg gemeinsam, da er weitgehend vom Zustand des bronchopulmonalen Abwehrsystems abhängt. Der grundlegende Unterschied besteht darin, dass nicht die im aspirierten Sekret der Mundhöhle enthaltene opportunistische Mikroflora (Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Moraxella, Streptokokken, Anaerobier usw.) durch Tröpfchen in die Lunge gelangt, sondern Krankheitserreger, die normalerweise nicht in der Mundhöhle vorkommen (Legionellen, Mykoplasmen, Chlamydien, Viren usw.).

Der hämatogene Weg des Eindringens von Mikroorganismen in das Lungengewebe wird bei entfernten septischen Herden und Bakteriämie wichtig. Dieser Infektionsweg wird bei Sepsis, infektiöser Endokarditis, septischer Thrombophlebitis der Beckenvenen usw. beobachtet.

Der ansteckende Infektionsweg des Lungengewebes ist mit der direkten Ausbreitung von Krankheitserregern aus infizierten Organen in der Nähe der Lunge verbunden, beispielsweise bei Mediastinitis, Leberabszess, infolge einer penetrierenden Wunde im Brustkorb usw.

Bronchogene und luftgetragene Wege der Mikroflora-Penetration in die respiratorischen Teile der Lunge sind von größter Bedeutung für die Entstehung einer ambulant erworbenen Pneumonie und gehen fast immer mit schwerwiegenden Beeinträchtigungen der Barrierefunktion der Atemwege einher. Hämatogene und ansteckende Wege sind deutlich seltener und gelten als zusätzliche Wege der Lungeninfektion und der Entwicklung einer überwiegend im Krankenhaus (nosokomialen) Pneumonie.

Mechanismen der Entwicklung einer lokalen Entzündung des Lungengewebes

Eine Entzündung ist eine universelle Reaktion des Körpers auf Einflüsse, die die Homöostase stören und darauf abzielen, den schädigenden Faktor (in diesem Fall einen Mikroorganismus) zu neutralisieren und/oder den geschädigten Gewebebereich von benachbarten Bereichen und dem gesamten Körper zu trennen.

Der Prozess der Entzündungsbildung umfasst bekanntlich 3 Phasen:

1. Veränderung (Gewebeschädigung);
2. Mikrozirkulationsstörungen mit Exsudation und Auswanderung von Blutzellen;
3. Proliferation.

Änderung

Die erste und wichtigste Komponente einer Entzündung ist die Veränderung (Schädigung) des Lungengewebes. Die primäre Veränderung ist mit der Einwirkung von Mikroorganismen auf Alveolozyten oder Epithelzellen der Atemwege verbunden und wird vor allem durch die biologischen Eigenschaften des Erregers selbst bestimmt. Bakterien, die an der Oberfläche von Typ-II-Alveolozyten haften, sezernieren Endotoxine, Proteasen (Hyaluronidase, Metalloproteinase), Wasserstoffperoxid und andere Substanzen, die das Lungengewebe schädigen.

Eine massive bakterielle Kontamination und Schädigung des Lungengewebes (primäre Veränderung) zieht eine große Anzahl von Neutrophilen, Monozyten, Lymphozyten und anderen Zellelementen in die Entzündungszone, deren Aufgabe es ist, den Erreger zu neutralisieren und eine Schädigung oder den Tod der Zelle selbst zu verhindern.

Die führende Rolle in diesem Prozess spielen Neutrophile, die durch die Aktivierung von Hydrolasen und Lipidperoxidation die Phagozytose der Bakterien und deren Zerstörung sicherstellen. Während der Phagozytose von Bakterien in Neutrophilen erhöhen sich die Geschwindigkeit aller Stoffwechselprozesse und die Intensität der Atmung deutlich, und Sauerstoff wird hauptsächlich für die Bildung von Peroxidverbindungen verbraucht – Wasserstoffperoxid (H2O2), Radikale des Hydroxidions (HO+), Singulett-Sauerstoff (O2) und andere, die eine ausgeprägte bakterizide Wirkung haben. Darüber hinaus bilden an den Entzündungsort gewanderte Neutrophile eine hohe Ionenkonzentration (Azidose), die günstige Bedingungen für die Wirkung von Hydrolasen schafft, die abgestorbene mikrobielle Körper eliminieren.

Monozyten sind außerdem in der Lage, sich rasch im Entzündungsherd anzusammeln, eine Endozytose in Form einer Pinozytose und eine Phagozytose verschiedener Partikel mit einer Größe von 0,1 bis 10 µm durchzuführen, darunter auch Mikroorganismen und Viren, und sich allmählich in Makrophagen zu verwandeln.

Lymphozyten und lymphatische Zellen produzieren Immunglobuline IgA und IgG, deren Wirkung darauf abzielt, Bakterien zu agglutinieren und ihre Toxine zu neutralisieren.

Somit erfüllen Neutrophile und andere Zellelemente die wichtigste Schutzfunktion, die in erster Linie auf die Beseitigung von Mikroorganismen und ihrer Toxine abzielt. Gleichzeitig haben alle beschriebenen Faktoren der antimikrobiellen Aggression von Leukozyten, einschließlich freigesetzter lysosomaler Enzyme, Proteasen und aktiver Sauerstoffmetaboliten, eine ausgeprägte schädigende zytotoxische Wirkung auf Alveolozyten, Epithel der Atemwege, Mikrogefäße und Bindegewebselemente. Eine solche Schädigung des Lungengewebes, die durch seine eigenen zellulären und humoralen Abwehrfaktoren verursacht wird und als „sekundäre Veränderung“ bezeichnet wird, ist eine natürliche Reaktion des Körpers auf das Eindringen eines Krankheitserregers in das Lungenparenchym. Ziel ist die Eindämmung (Lokalisierung) von Infektionserregern und des durch sie geschädigten Lungengewebes im gesamten Körper. Eine sekundäre Veränderung ist daher ein integraler Bestandteil jedes Entzündungsprozesses.

Die sekundäre Veränderung des Lungengewebes, die im Entzündungsherd begann und durch die Einwirkung von Neutrophilen und anderen zum Entzündungsherd wandernden Zellelementen verursacht wurde, ist nicht mehr vom Infektionserreger abhängig, und für ihre Entwicklung ist die weitere Anwesenheit des Mikroorganismus im Entzündungsherd nicht mehr erforderlich. Mit anderen Worten: Die sekundäre Veränderung und die nachfolgenden Entzündungsphasen entwickeln sich nach ihren eigenen Gesetzen, unabhängig davon, ob der Erreger der Lungenentzündung noch im Lungengewebe vorhanden ist oder bereits neutralisiert wurde.

Natürlich hängen die morphologischen und funktionellen Manifestationen primärer und sekundärer Veränderungen des Lungengewebes insgesamt sowohl von den biologischen Eigenschaften des Pneumonie-Erregers als auch von der Widerstandsfähigkeit der zellulären und humoralen Immunität des Makroorganismus gegen Infektionen ab. Diese Veränderungen variieren stark: von geringfügigen strukturellen und funktionellen Störungen des Lungengewebes bis hin zu dessen Zerstörung (Nekrobiose) und Tod (Nekrose). Die wichtigste Rolle spielt dabei der Zustand des Entzündungsmediators.

Infolge primärer und sekundärer Veränderungen des Lungengewebes im Entzündungsherd nimmt die Geschwindigkeit der Stoffwechselprozesse stark zu, was zusammen mit dem Gewebezerfall zu 1) der Ansammlung saurer Produkte im Entzündungsherd (Azidose), 2) einem Anstieg des osmotischen Drucks dort (Hyperosmie) und 3) einem Anstieg des kolloidosmotischen Drucks durch den Abbau von Proteinen und Aminosäuren führt. Diese Veränderungen tragen aus ähnlichen Gründen zur Bewegung von Flüssigkeit vom Gefäßbett zum Entzündungsherd (Exsudation) und zur Entwicklung eines entzündlichen Ödems des Lungengewebes bei.

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Entzündungsmediatoren

Im Verlauf der primären und sekundären Veränderung werden große Mengen humoraler und zellulärer Entzündungsmediatoren freigesetzt, die maßgeblich alle nachfolgenden Ereignisse im Entzündungsherd bestimmen. Humorale Mediatoren werden in flüssigen Medien (Plasma und Gewebeflüssigkeit) gebildet, zelluläre Mediatoren werden bei der Zerstörung der Strukturen der an der Entzündung beteiligten Zellelemente freigesetzt oder im Verlauf des Entzündungsprozesses in Zellen neu gebildet.

Zu den humoralen Entzündungsmediatoren zählen einige Komplementderivate (C5a, C3a, C3b und der C5-C9-Komplex) sowie Kinine (Bradykinin, Kallidin).

Das Komplementsystem besteht aus etwa 25 Proteinen (Komplementkomponenten), die in Plasma und Gewebeflüssigkeit vorkommen. Einige dieser Komponenten spielen eine Rolle beim Schutz des Lungengewebes vor fremden Mikroorganismen. Sie zerstören Bakterienzellen sowie körpereigene, virusinfizierte Zellen. Das C3b-Fragment ist an der Opsopisierung von Bakterien beteiligt und erleichtert deren Phagozytose durch Makrophagen.

Das Schlüsselfragment des Komplements ist die Komponente C3, die auf zwei Wegen aktiviert wird – klassisch und alternativ. Der klassische Weg der Komplementaktivierung wird durch die Immunkomplexe IgG und IgM „gestartet“, der alternative Weg – direkt durch bakterielle Polysaccharide und Aggregate von IgG, IgA und IgE.

Beide Aktivierungswege führen zur Spaltung der C3-Komponente und zur Bildung des C3b-Fragments, das viele Funktionen erfüllt: Es aktiviert alle anderen Komplementkomponenten, opsonisiert Bakterien usw. Die wichtigste bakterizide Wirkung hat der sogenannte Membranangriffskomplex, der aus mehreren Komplementkomponenten (C5-C9) besteht, sich an der Membran einer fremden Zelle festsetzt, in die Zellmembran eindringt und deren Integrität zerstört. Durch die entstehenden Kanäle gelangen Wasser und Elektrolyte in die Zelle, was zu ihrem Tod führt. Dasselbe Schicksal erwartet jedoch auch geschädigte Zellen des Lungengewebes selbst, wenn sie die Eigenschaften eines Fremdkörpers annehmen.

Andere Komplementkomponenten (C3a, C5a) haben die Fähigkeit, die Durchlässigkeit von Postkapillaren und Kapillaren zu erhöhen, auf Mastzellen einzuwirken und dadurch die Histaminausschüttung zu steigern, und außerdem Neutrophile an den Entzündungsort zu „locken“ (C5a), wobei sie die Funktion der Chemotaxis erfüllen.

Kinine sind eine Gruppe von Polypeptiden mit hoher biologischer Aktivität. Sie entstehen aus inaktiven Vorläufern im Blutplasma und Gewebe. Die Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems erfolgt bei Gewebeschäden, beispielsweise des Kapillarendothels. Unter dem Einfluss des aktivierten Chagemal-Faktors (Blutgerinnungsfaktor XII) werden Präkallikreine in das Enzym Kallikrein umgewandelt, das wiederum durch Einwirkung auf das Protein Kininogen zur Bildung von Bradykinin, dem Haupteffektor des Kallikrein-Kinin-Systems, führt. Gleichzeitig wird aus Kininogen Kallidin-10 gebildet, das sich von Bradykinin durch das Vorhandensein eines zusätzlichen Lysinrests im Molekül unterscheidet.

Die wichtigste biologische Wirkung von Bradykinin ist eine ausgeprägte Erweiterung der Arteriolen und eine Erhöhung der Durchlässigkeit der Mikrogefäße. Darüber hinaus bewirkt Bradykinin:

• hemmt die Auswanderung von Neutrophilen zum Entzündungsort;
• stimulieren die Migration von Lymphozyten und die Sekretion einiger Zytokine;
• fördert die Fibroblastenproliferation und Kollagensynthese;
• verringert die Empfindlichkeitsschwelle von Schmerzrezeptoren, wenn sie sich an der Entzündungsstelle befinden, und trägt so zum Auftreten eines Schmerzsyndroms bei;
• wirkt auf Mastzellen und erhöht die Histaminausschüttung;
• fördert die Synthese von Prostaglandinen durch verschiedene Zelltypen.

Die wichtigsten entzündungsfördernden Wirkungen von Bradykinin, das bei Gewebeschäden im Übermaß produziert wird, sind:

• Gefäßerweiterung;
• erhöhte Gefäßdurchlässigkeit;
• Beschleunigung der Migration von Lymphozyten zum Entzündungsort und der Bildung bestimmter Zytokine;
• erhöhte Empfindlichkeit der Schmerzrezeptoren;
• Verbesserung der Prozesse der Fibroblastenproliferation und Kollagensynthese.

Die Wirkung von Bradykinin wird durch in verschiedenen Geweben lokalisierte Kininasen vollständig blockiert. Es sei daran erinnert, dass auch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), manchmal auch „Kininase II“ genannt, die Fähigkeit besitzt, Bradykinin zu zerstören.

Zahlreiche zelluläre Entzündungsmediatoren sind vasoaktive Amine, Arachidonsäuremetaboliten, lysosomale Enzyme, Zytokine, aktive Sauerstoffmetaboliten, Neuropeptide usw.

Histamin ist der wichtigste zelluläre Mediator von Entzündungen. Es wird durch das Enzym Histidindecarboxylase aus L-Histidin gebildet. Hauptquelle von Histamin sind Mastzellen und in geringerem Maße Basophile und Thrombozyten. Die Wirkung von Histamin erfolgt über zwei derzeit bekannte Typen von Membranrezeptoren: H1-H2. Die Stimulation von H1-Rezeptoren führt zur Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur, erhöht die Gefäßdurchlässigkeit und verengt die Venolen. Die Stimulation von H2-Rezeptoren hingegen steigert die Sekretion der Bronchialdrüsen, erhöht die Gefäßdurchlässigkeit und erweitert die Arteriolen.

Bei der Entstehung von Entzündungen sind die vaskulären Wirkungen von Histamin am bedeutendsten. Da der Wirkungsgipfel innerhalb von 1-2 Minuten nach der Freisetzung aus Mastzellen eintritt und die Wirkdauer 10 Minuten nicht überschreitet, gelten Histamin sowie der Neurotransmitter Serotonin als Hauptmediatoren initialer Mikrozirkulationsstörungen im Entzündungsherd und einer schnellen Zunahme der Gefäßpermeabilität. Interessanterweise bewirkt Histamin durch seine Wirkung auf die Rezeptoren der Gefäßwand eine Erweiterung der Arteriolen und über H1-Rezeptoren eine Verengung der Venolen, die mit einem Anstieg des intrakapillaren Drucks und einer Zunahme der Gefäßpermeabilität einhergeht.

Darüber hinaus schränkt Histamin durch seine Wirkung auf die H2-Rezeptoren von Neutrophilen deren funktionelle Aktivität bis zu einem gewissen Grad ein (entzündungshemmende Wirkung). Durch seine Wirkung auf die H1-Rezeptoren von Monozyten hingegen stimuliert Histamin deren entzündungsfördernde Aktivität.

Die Haupteffekte des bei Aktivierung aus Mastzellgranula freigesetzten Histamins sind:

• Verengung der Bronchien;
• Erweiterung der Arteriolen;
• erhöhte Gefäßdurchlässigkeit;
• Stimulation der Sekretionsaktivität der Bronchialdrüsen;
• Stimulation der funktionellen Aktivität von Monozyten während einer Entzündung und Hemmung der Neutrophilenfunktion.

Man sollte auch an die systemischen Auswirkungen erhöhter Histaminspiegel denken: Hypotonie, Tachykardie, Gefäßerweiterung, Gesichtsrötung, Kopfschmerzen, Juckreiz der Haut usw.

Eicosanoide sind das zentrale Bindeglied der Entzündungsreaktion. Sie werden im Stoffwechsel der Arohidonsäure von fast allen Zelltypen (Mastzellen, Monozyten, Basophilen, Neutrophilen, Thrombozyten, Eosinophilen, Lymphozyten, Epithel- und Endothelzellen) nach Stimulation gebildet.

Arachidonsäure wird unter Einwirkung der Phospholipase A2 aus Phospholipiden der Zellmembranen gebildet. Der weitere Stoffwechsel der Arachidonsäure erfolgt über zwei Wege: Cyclooxygenase und Lipoxygenase. Der Cyclooxygenaseweg führt zur Bildung von Prostaglandinen (PG) und Thromboxan A2g (TXA2), der Lipoxygenaseweg zur Bildung von Leukotrienen (LT). Die Hauptquelle für Prostaglandine und Leukotriene sind Mastzellen, Monozyten, Neutrophile und Lymphozyten, die zum Entzündungsort migriert sind. Basophile sind ausschließlich an der Bildung von Leukotrienen beteiligt.

Unter dem Einfluss der Prostaglandine PGD2, PGE2 und der Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 kommt es zu einer signifikanten Erweiterung der Arteriolen und einer Erhöhung der Gefäßpermeabilität, was zur Entwicklung von entzündlicher Hyperämie und Ödemen beiträgt. Darüber hinaus verursachen PGD2, PGE2, PGF2b, Thromboxan A2 und die Leukotriene LTQ, LTD4 und LTE4 zusammen mit Histamin und Acetylcholin eine Kontraktion der glatten Bronchialmuskulatur und Bronchospasmus, und die Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 eine erhöhte Schleimsekretion. Prostaglandin PGE2 erhöht die Empfindlichkeit der Schmerzrezeptoren gegenüber Bradykinin und Histamin.

Die Hauptwirkungen von Prostaglandinen und Leukotrienen im Entzündungsfokus

Arachidonsäuremetaboliten	Haupteffekte im Entzündungsherd
Prostaglandine und Thromboxan A 2
PID 2	Bronchospasmus Gefäßerweiterung Erhöhte Gefäßdurchlässigkeit Unterdrückung der sekretorischen und proliferativen Aktivität von Lymphozyten
PGE 2	Bronchospasmus Gefäßerweiterung Erhöhte Gefäßdurchlässigkeit Erhöhte Körpertemperatur Erhöhte Empfindlichkeit der Schmerzrezeptoren gegenüber Bradykinin und Histamin
PGF -2a	Bronchospasmus Verengung der Lungengefäße
G.g.A.	Verengung der Lungengefäße Unterdrückung der sekretorischen und proliferativen Aktivität von Lymphozyten
TXA 2	Kontraktion der glatten Muskulatur, Bronchospasmus Verengung der Lungengefäße Chemotaxis und Adhäsion von Leukozyten Erhöhte Thrombozytenaggregation und -aktivierung
Leukotriene
LTB 4	Chemotaxis und Adhäsion von Leukozyten Unterdrückung der sekretorischen und proliferativen Aktivität von Lymphozyten
LTC 4	Bronchospasmus Gefäßerweiterung Erhöhte Gefäßdurchlässigkeit Erhöhte Schleimsekretion in den Bronchien
LTD 4	Bronchospasmus Gefäßerweiterung Erhöhte Gefäßdurchlässigkeit Erhöhte Schleimsekretion in den Bronchien
LTE 4	Bronchospasmus Gefäßerweiterung Erhöhte Gefäßdurchlässigkeit Erhöhte Schleimsekretion in den Bronchien Bronchiale Hyperaktivität

Interessanterweise verursachen die Prostaglandine PGF2a, PGI und Thromboxan A2 keine Gefäßerweiterung, sondern deren Verengung und verhindern somit die Entstehung von entzündlichen Ödemen. Dies deutet darauf hin, dass Eicosanoide die Fähigkeit besitzen, die wichtigsten pathophysiologischen Prozesse einer Entzündung zu modulieren. Beispielsweise stimulieren einige Metaboliten der Arachidonsäure die Chemotaxis von Leukozyten und verstärken so deren Migration zum Entzündungsort (LTB4, TXA2, PGE2), während andere im Gegenteil die Aktivität von Neutrophilen und Lymphozyten unterdrücken (PGF2b).

Die wichtigsten pathophysiologischen Wirkungen der meisten Arachidonsäuremetaboliten (Prostaglandine und Leukotriene) am Entzündungsort sind:

• Gefäßerweiterung;
• erhöhte Gefäßdurchlässigkeit;
• erhöhte Schleimsekretion;
• Kontraktion der glatten Muskulatur der Bronchien;
• erhöhte Empfindlichkeit der Schmerzrezeptoren;
• erhöhte Migration von Leukozyten zum Entzündungsort.

Einige Eicosanoide haben gegenteilige Wirkungen, was die wichtige regulierende Rolle von Prostaglandinen und Leukotrienen im Entzündungsprozess verdeutlicht.

Zytokine sind eine Gruppe von Polypeptiden, die während der Stimulation von Leukozyten, Endothelzellen und anderen Zellen gebildet werden und nicht nur viele lokale pathophysiologische Veränderungen im Entzündungsherd, sondern auch eine Reihe allgemeiner (systemischer) Manifestationen der Entzündung bestimmen. Derzeit sind etwa 20 Zytokine bekannt, von denen die wichtigsten Interleukine 1-8 (IL 1-8), Tumornekrosefaktor (TNFa) und Interferone sind. Die Hauptquellen von Zytokinen sind Makrophagen, T-Lymphozyten, Monozyten und einige andere Zellen.

Im Entzündungsherd regulieren Zytokine die Interaktion von Makrophagen, Neutrophilen, Lymphozyten und anderen Zellelementen und bestimmen zusammen mit anderen Mediatoren die Art der Entzündungsreaktion insgesamt. Zytokine erhöhen die Gefäßpermeabilität, fördern die Migration von Leukozyten zum Entzündungsherd und deren Adhäsion, verstärken die Phagozytose von Mikroorganismen sowie reparative Prozesse im Schadensherd. Zytokine stimulieren die Proliferation von T- und B-Lymphozyten sowie die Synthese von Antikörpern verschiedener Klassen.

Eine solche Stimulation von B-Lymphozyten erfolgt unter obligatorischer Beteiligung der von T-Lymphozyten freigesetzten Interleukine IL-4, IL-5 und IL-6. Infolgedessen kommt es unter dem Einfluss von Zytokinen zur Proliferation von B-Lymphozyten. Letztere lagern sich an den Membranen von Mastzellen an, die durch die Wirkung von Interleukin IL-3 darauf „vorbereitet“ sind.

Sobald die mit IgG beschichtete Mastzelle auf das entsprechende Antigen trifft und dieses an den auf ihrer Oberfläche befindlichen Antikörper bindet, kommt es zur Degranulation der Mastzelle, aus der eine Vielzahl von Entzündungsmediatoren (Histamin, Prostaglandine, Leukotriene, Proteasen, Zytokine, Plättchenaktivierender Faktor etc.) ausgeschüttet werden, die den Entzündungsprozess einleiten.

Neben lokalen Effekten, die direkt am Entzündungsort beobachtet werden, sind Zytokine an allgemeinen systemischen Manifestationen der Entzündung beteiligt. Sie stimulieren Hepatozyten zur Produktion von Proteinen der akuten Entzündungsphase (IL-1, IL-6, IL-11, TNF usw.), beeinflussen das Knochenmark, stimulieren alle hämatopoetischen Sprossen (IL-3, IL-11), aktivieren das Blutgerinnungssystem (TNFa), sind an der Entstehung von Fieber beteiligt usw.

Im Entzündungsherd erhöhen Zytokine die Gefäßpermeabilität, fördern die Migration von Leukozyten zum Entzündungsherd, verstärken die Phagozytose von Mikroorganismen, reparative Prozesse im Schadensherd, stimulieren die Synthese von Antikörpern und sind auch an allgemeinen systemischen Manifestationen der Entzündung beteiligt.

Der Plättchenaktivierende Faktor (PAF) wird in Mastzellen, Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen, Eosinophilen und Thrombozyten produziert. Er ist ein potenter Stimulator der Thrombozytenaggregation und der anschließenden Aktivierung des Blutgerinnungsfaktors XII (Hageman-Faktor), der wiederum die Kininbildung stimuliert. Darüber hinaus verursacht PAF eine ausgeprägte zelluläre Infiltration der Atemwegsschleimhaut sowie eine bronchiale Hyperreaktivität, die mit einer Neigung zu Bronchospasmen einhergeht.

Kationische Proteine, die aus spezifischen Granula von Neutrophilen freigesetzt werden, besitzen hohe bakterizide Eigenschaften. Durch elektrostatische Wechselwirkung adsorbieren sie an der negativ geladenen Membran der Bakterienzelle und zerstören deren Struktur, was zum Tod der Bakterienzelle führt. Es ist jedoch zu beachten, dass kationische Proteine neben ihrer Schutzfunktion auch die Fähigkeit besitzen, ihre eigenen Endothelzellen zu schädigen, was die Gefäßpermeabilität deutlich erhöht.

Lysosomale Enzyme sorgen hauptsächlich für die Zerstörung (Lyse) bakterieller Zelltrümmer sowie geschädigter und abgestorbener Zellen des Lungengewebes selbst. Die Hauptquelle lysosomaler Proteasen (Elastase, Cathepsin G und Kollagenasen) sind Neutrophile, Monozyten und Makrophagen. Am Entzündungsort verursachen Proteasen eine Reihe von Effekten: Sie schädigen die vaskuläre Basalmembran, erhöhen die Gefäßpermeabilität und zerstören Zelltrümmer.

In einigen Fällen führt die Schädigung der Bindegewebsmatrix des Gefäßendothels durch Proteasen zu einer starken Fragmentierung der Endothelzellen, was zur Entstehung von Blutungen und Thrombosen führen kann. Darüber hinaus aktivieren lysosomale Enzyme das Komplementsystem, das Kallikrein-Kinin-System, das Gerinnungssystem und die Fibrinolyse und setzen Zytokine aus Zellen frei, wodurch die Entzündung aufrechterhalten wird.

Aktive Sauerstoffmetaboliten

Eine Zunahme der Intensität aller Stoffwechselprozesse im Entzündungsbereich, die „Atemexplosion“ der Phagozyten während ihrer Stimulation, die Aktivierung des Arachidonsäurestoffwechsels und anderer enzymatischer Prozesse in der Zelle gehen mit einer übermäßigen Bildung freier Sauerstoffradikale einher:

• Superoxidanion (O');
• Hydroxidradikal (HO');
• Singulett-Sauerstoff (O'3);.
• Wasserstoffperoxid (H2O2) usw.

Da die äußeren Atom- oder Molekülorbitale von aktiven Sauerstoffmetaboliten ein oder mehrere ungepaarte Elektronen enthalten, reagieren sie verstärkt mit anderen Molekülen und verursachen die sogenannte radikalische (oder peroxidische) Oxidation von Biomolekülen. Besonders wichtig ist die radikalische Oxidation von Lipiden, wie beispielsweise Phospholipiden, die Bestandteil von Zellmembranen sind. Durch die radikalische Oxidation werden ungesättigte Lipide rasch zerstört, Struktur und Funktion der Zellmembran werden gestört und schließlich stirbt die Zelle ab.

Es ist klar, dass sich das hohe Zerstörungspotenzial von Sauerstoffmetaboliten freier Radikale sowohl gegenüber Bakterienzellen als auch gegenüber körpereigenen Lungengewebezellen und Phagozyten manifestiert. Letzterer Umstand weist auf die Beteiligung der Oxidation freier Radikale am Entzündungsprozess hin.

Es ist auch zu beachten, dass die Intensität der Oxidation von Lipiden, Kohlenhydraten und Proteinen durch freie Radikale normalerweise durch das antioxidative Abwehrsystem reguliert wird, das die Bildung freier Radikale hemmt oder Peroxidationsprodukte inaktiviert. Zu den wichtigsten Antioxidantien zählen: Superoxiddismutase; Glutathionperoxidase; Tocopherole (Vitamin E); Ascorbinsäure (Vitamin C).

Eine Abnahme des antioxidativen Schutzes, beispielsweise bei Patienten mit übermäßigem Rauchen oder einer unzureichenden Aufnahme von Tocopherol, Ascorbinsäure und Selen, trägt zur weiteren Entwicklung und Verlängerung der Entzündung bei.

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Mikrozirkulationsstörungen mit Exsudation und Auswanderung von Leukozyten

Verschiedene Gefäßerkrankungen, die sich nach Exposition gegenüber einem Infektionserreger im Entzündungsherd entwickeln, sind von entscheidender Bedeutung für die Entstehung von entzündlicher Hyperämie, Ödemen und Exsudation und bestimmen maßgeblich das klinische Bild der Erkrankung. Zu den vaskulären Entzündungsreaktionen gehören:

1. Ein kurzfristiger Krampf der Blutgefäße, der reflexartig unmittelbar nach der schädigenden Wirkung eines Infektionserregers auf das Lungengewebe auftritt.
2. Arterielle Hyperämie ist mit der Wirkung zahlreicher Entzündungsmediatoren auf den Tonus der Arteriolen verbunden und verursacht zwei charakteristische Entzündungszeichen: Rötung und lokale Erhöhung der Gewebetemperatur.
3. Venöse Hyperämie, die den gesamten Verlauf des Entzündungsprozesses begleitet und die wichtigsten pathologischen Störungen der Mikrozirkulation im Entzündungsbereich bestimmt.

Eine unvollständige oder echte entzündliche Hyperämie ist gekennzeichnet durch eine deutliche Zunahme der Blutfüllung des entzündeten Lungenbereichs und gleichzeitig durch ausgeprägte Mikrozirkulationsstörungen aufgrund erhöhter Blutviskosität, Aggregation von Erythrozyten und Thrombozyten, Thromboseneigung, Verlangsamung des Blutflusses und sogar Blutstauung in einigen Verzweigungen der Mikrogefäße. Infolgedessen kommt es zu einer Schwellung des Gefäßendothels und einer Zunahme seiner Haftfähigkeit. Dadurch werden Bedingungen für die Adhäsion von Neutrophilen, Monozyten und anderen Zellelementen am Endothel geschaffen. Endothelzellen schwellen an und runden sich ab, was mit einer Zunahme der Interendothelienlücken einhergeht, durch die es zur Exsudation und massiven Migration von Leukozyten in das entzündete Gewebe kommt.

Exsudation bezeichnet das Austreten eines eiweißhaltigen flüssigen Blutbestandteils (Exsudat) durch die Gefäßwand in das entzündete Gewebe. Drei Hauptmechanismen bestimmen den Prozess der Exsudation.

1. Erhöhte Durchlässigkeit der Gefäßwand (vor allem der Venolen und Kapillaren), vor allem bedingt durch den Einfluss des Lungenentzündungserregers selbst, zahlreicher Entzündungsmediatoren sowie Mikrozirkulationsstörungen
2. Ein Anstieg des Blutfiltrationsdrucks in den Gefäßen an der Entzündungsstelle ist eine direkte Folge der entzündlichen Hyperämie.
3. Erhöhter osmotischer und onkotischer Druck im entzündeten Gewebe, verursacht durch die Zerstörung zellulärer Elemente des entzündeten Gewebes und die Zerstörung hochmolekularer Komponenten, die aus der Zelle freigesetzt werden. Dies erhöht den Wasserfluss in die Entzündungsstelle und verstärkt das Gewebeödem.

Alle drei Mechanismen gewährleisten den Austritt des flüssigen Blutanteils aus dem Gefäß und dessen Rückhaltung im Entzündungsherd. Die Exsudation erfolgt nicht nur durch die erweiterten interendothelialen Lücken, sondern auch aktiv durch die Endothelzellen selbst. Letztere fangen Plasmamikrobläschen ein, transportieren sie zur Basalmembran und schleusen sie anschließend ins Gewebe.

Es ist zu beachten, dass sich das entzündliche Exsudat in seiner Zusammensetzung erheblich vom Transsudat nichtentzündlichen Ursprungs unterscheidet. Dies liegt vor allem daran, dass bei einer Entzündung die Störung der Gefäßpermeabilität durch die Einwirkung zahlreicher Leukozytenfaktoren verursacht wird, die die Gefäßwand schädigen. Bei nichtentzündlichen Ödemen (z. B. bei hämodynamischem oder toxischem Lungenödem) haben Leukozytenfaktoren praktisch keinen Einfluss auf die Gefäßwand und die Störung der Gefäßpermeabilität ist weniger ausgeprägt.

Eine signifikante Beeinträchtigung der Gefäßpermeabilität bei Entzündungen erklärt sich dadurch, dass das Exsudat vor allem einen sehr hohen Proteingehalt (> 30 g/l) aufweist. Bei einer geringen Beeinträchtigung der Permeabilität überwiegen zudem Albumine im Exsudat, bei stärkeren Schäden an der Gefäßwand Globuline und sogar Fibrinogen.

Der zweite Unterschied zwischen Exsudat und Transsudat ist die zelluläre Zusammensetzung des pathologischen Ergusses. Exsudat zeichnet sich durch einen hohen Gehalt an Leukozyten aus, hauptsächlich Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen und bei anhaltender Entzündung T-Lymphozyten. Transsudat hingegen weist keinen hohen Gehalt an zellulären Elementen auf.

Je nach Protein- und Zellzusammensetzung werden verschiedene Exsudatarten unterschieden:

1. ernst;
2. fibrinös;
3. eitrig;
4. faulig;
5. hämorrhagisch;
6. gemischt.

Charakteristisch für seröses Exsudat sind eine moderate Zunahme (30–50 g/l) von überwiegend fein verteiltem Eiweiß (Albumin), eine leichte Erhöhung der spezifischen Dichte der Flüssigkeit (bis 1,015–1,020) und ein relativ geringer Gehalt an zellulären Elementen (polymorphonukleäre Leukozyten).

Fibrinöses Exsudat weist auf eine signifikante Störung der Gefäßpermeabilität im Entzündungsherd hin. Es zeichnet sich durch einen sehr hohen Fibrinogengehalt aus, der bei Kontakt mit geschädigtem Gewebe leicht in Fibrin umgewandelt wird. Fibrinfäden verleihen dem Exsudat ein einzigartiges Aussehen, das an einen oberflächlichen Zottenfilm auf der Schleimhaut der Atemwege oder den Alveolenwänden erinnert. Der Fibrinfilm lässt sich leicht ablösen, ohne die Schleimhaut der Alveolozyten zu beschädigen. Fibrinöses Exsudat ist ein charakteristisches Zeichen der sogenannten Kruppentzündung (einschließlich Krupppneumonie).

Eitriges Exsudat zeichnet sich durch einen sehr hohen Gehalt an Proteinen und polymorphkernigen Leukozyten aus. Es ist typisch für eitrige Lungenerkrankungen (Abszess, Bronchiektasien usw.) und begleitet häufig eine durch Streptokokken verursachte Entzündung. Wenn sich pathogene Anaerobier dieser bakteriellen Mikroflora anschließen, erhält das Exsudat einen fäulniserregenden Charakter – es hat eine schmutzig grüne Farbe und einen sehr unangenehmen, stechenden Geruch.

Hämorrhagisches Exsudat zeichnet sich durch einen hohen Gehalt an Erythrozyten aus, der dem Exsudat eine rosa oder rote Farbe verleiht. Das Auftreten von Erythrozyten im Exsudat weist auf eine erhebliche Schädigung der Gefäßwand und eine beeinträchtigte Durchlässigkeit hin.

Bei einer akuten Entzündung durch pyogene Keime überwiegen im Exsudat Neutrophile. Bei einer chronischen Entzündung enthält das Exsudat vor allem Monozyten und Lymphozyten, Neutrophile sind hier in geringer Menge vorhanden.

Das zentrale Ereignis in der Pathogenese der Entzündung ist die Freisetzung von Leukozyten in den Entzündungsbereich. Dieser Prozess wird durch verschiedene chemotaktische Wirkstoffe eingeleitet, die von Mikroorganismen, Phagozyten und geschädigten Zellen des Lungengewebes selbst freigesetzt werden: bakterielle Peptide, bestimmte Komplementfragmente, Arachidonsäuremetaboliten, Zytokine, Granulozyten-Abbauprodukte usw.

Durch die Wechselwirkung chemotaktischer Wirkstoffe mit Phagozytenrezeptoren werden diese aktiviert und alle Stoffwechselprozesse in den Phagozyten intensiviert. Es kommt zur sogenannten „Atemexplosion“, die durch einen seltenen Anstieg des Sauerstoffverbrauchs und die Bildung seiner aktiven Metaboliten gekennzeichnet ist.

Dies trägt zur Erhöhung der Leukozytenadhäsion und ihrer Anhaftung am Endothel bei – es entsteht das Phänomen der marginalen Leukozytenposition. Leukozyten setzen Pseudopodien frei, die in die interendothelialen Lücken eindringen. Im Raum zwischen Endothelschicht und Basalmembran sezernieren Leukozyten lysosomale Proteinasen, die die Basalmembran auflösen. Dadurch gelangen Leukozyten in den Entzündungsbereich und bewegen sich „amöbenartig“ in dessen Zentrum.

Während der ersten 4-6 Stunden nach Beginn der Entzündung dringen Neutrophile aus dem Gefäßbett in die Entzündungsstelle ein, nach 16-24 Stunden Monozyten, die sich hier in Makrophagen und erst dann in Lymphozyten verwandeln.

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Proliferation

Unter entzündlicher Proliferation versteht man die Vermehrung spezifischer zellulärer Gewebeelemente, die durch eine Entzündung verloren gehen. Proliferative Prozesse beginnen sich in späteren Entzündungsstadien durchzusetzen, wenn im Fokus eine ausreichende Gewebereinigung von den verursachenden Mikroorganismen der Lungenentzündung sowie von abgestorbenen Leukozyten und Produkten der Veränderung des Lungengewebes selbst erreicht ist. Die Aufgabe der „Reinigung“ des Entzündungsherdes übernehmen Neutrophile, Monozyten und Alveolarmakrophagen mithilfe freigesetzter lysosomaler Enzyme (Proteinasen) und Zytokine.

Die Proliferation von Lungengewebe erfolgt aufgrund mesenchymaler Elemente des Stromas und Elemente des Lungenparenchyms. Eine wichtige Rolle spielen dabei Fibroblasten, die Kollagen und Elastin synthetisieren und die wichtigste interzelluläre Substanz – Glykosaminoglykane – sezernieren. Darüber hinaus kommt es unter dem Einfluss von Makrophagen im Entzündungsherd zur Proliferation von Endothel- und glatten Muskelzellen sowie zur Neoplasie von Mikrogefäßen.

Bei erheblichen Gewebeschäden werden die Defekte durch proliferierendes Bindegewebe ersetzt. Dieser Prozess liegt der Entstehung von Pneumosklerose als einer der möglichen Folgen einer Lungenentzündung zugrunde.