Nicht barbiturische intravenöse Hypnotika

Eine Gruppe von sogenannten Nicht-Barbiturat-Anästhetika kombiniert heterogene chemische Strukturen und Arzneimittel, die sich in einer Reihe von Eigenschaften unterscheiden (Propofol, Etomidat, Natriumoxybat, Ketamin). Allen diesen Arzneimitteln gemeinsam ist ihre Fähigkeit, Hypnose und die Möglichkeit einer intravenösen Verabreichung zu verursachen.

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Platz in der Therapie

Nicht-barbiturale intravenöse Hypnotika werden hauptsächlich zur Induktion, Aufrechterhaltung der Anästhesie und zur Sedierung, teilweise auch zur Prämedikation eingesetzt.

In der modernen Anästhesiologie stellen nur Barbiturate eine Konkurrenz zur Narkoseeinleitung bei dieser Medikamentengruppe dar. Aufgrund der hohen Löslichkeit in Fetten und der geringen Größe der IV-Moleküle dringen Hypnotika schnell in die BHS ein und verursachen den Beginn des Schlafes in einem Unterarm-Gehirn-Zyklus. Die Ausnahme ist Natriumoxybat, dessen Wirkung sich langsam entwickelt. Beschleunigen Induktion kann die Ernennung von Benzodiazepin Prämedikation, die Zugabe von subnarkotischen Dosen von Barbituraten, sowie Glutaminsäure sein. In der Pädiatrie kann Natriumoxy-bata oder rektal als Prämedikation verschrieben werden. Es kann auch für Kaiserschnitt verwendet werden.

Alle intravenösen Hypnotika können erfolgreich zur Koinduktion der Anästhesie verwendet werden.

Die letzten Jahre sind durch Versuche gekennzeichnet, die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen bei / in Hypnotika weiter zu reduzieren. Eine Möglichkeit besteht darin, das Lösungsmittel durch LS zu ersetzen. Ein wichtiger Schritt zur Verhinderung der Kontamination mit Propofol war die Zugabe von antiseptischem Ethylendiamintetraacetat (EDTA) in einer Konzentration von 0,005%. Die Häufigkeit des Auftretens gefährlicher infektiöser Komplikationen unter Verwendung dieses Konservierungsmittels ist signifikant zurückgegangen, was als Grundlage für die Schaffung einer neuen Dosierungsform von Propofol diente (in Russland noch nicht registriert). Die bakteriostatische Wirkung des Konservierungsmittels ist mit der Bildung von Chelaten mit zweiwertigen Calcium- und Magnesiumionen verbunden, die für die Stabilität und Replikation der mikrobiellen Zelle verantwortlich sind. Das pharmakokinetische Profil von Propofol ändert sich nicht. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass EDTA Zink-, Eisen- und Kupferionen bindet und deren Ausscheidung im Urin erhöht, was die Möglichkeit der Einführung von Radikalmechanismen und einer systemischen Entzündungsreaktion einschränkt.

Die Verwendung von Fettemulsionen als Lösungsmittel für Diazepam, Propofol und Etomidat erlaubte es, die Wahrscheinlichkeit einer irritierenden Wirkung dieser Arzneimittel auf die Venen zu minimieren, ohne die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zu verändern. Dies beruht auf der Verwendung von Triglyceriden mit einer langen Kette in der Emulsion, aber auch Triglyceriden mittlerer Kettenlänge, die den Wirkstoff besser auflösen, seine "freie Fraktion" verringern, die für die Reizung der Venen verantwortlich ist.

Wenn eine Fettemulsion verwendet wird, um Etomidat aufzulösen, werden die Anregungsreaktionen und die Wahrscheinlichkeit einer Propylenglykol-Hämolyse ebenfalls weniger oft bemerkt. Darüber hinaus nimmt die Wahrscheinlichkeit einer Änderung des Lipidspektrums von Blut, das durch die Verabreichung von Triglyceriden verursacht wird, ab. Wenn Sie jedoch alle lipidhaltigen Medikamente verwenden, müssen Sie die Regeln der Asepsis strikt einhalten. Es wird immer noch versucht, magere Lösungsmittel für Propofol (z. B. Cyclodextrine) zu erzeugen.

Ein anderer Weg, die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen zu verringern, ist die Isolierung des aktiven Isomers aus der racemischen Mischung. Ähnlich wie Barbiturate und Etomidate weist das Ketaminmolekül ein asymmetrisches Chiralitätszentrum auf, aufgrund dessen die Existenz von zwei optischen Isomeren oder Enantiomeren - S - (+) und R - (-) möglich ist. Sie unterscheiden sich signifikant in ihren pharmakologischen Eigenschaften, was ihre Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren bestätigt. Die Affinität des 5 - (+) - Enantiomers in Bezug auf NMDA- und Opioidrezeptoren wird gezeigt.

Die racemische Mischung von zwei Isomeren wird am häufigsten in äquivalenten Mengen verwendet. Vor kurzem wurden eine Reihe von Ländern zur Verfügung reine S-Enantiomer von Ketamin, das durch die Tatsache gekennzeichnet ist, dass in äquivalenten Mengen stärker ausgeprägt ist Analgesie schneller Metabolismus und Ausscheidung ist und etwas weniger Chance von unerwünschten psychischen Reduktionsreaktionen. Die Clearance von reinem S - (+) - Ketamin ist höher als die racemische Clearance.

Trotz der zweimal geringeren verabreichten Dosis (äquianästhetische Kraft) hat das Isomer S - (+) ähnliche Nebenwirkungen auf die Zirkulation. Seine breite Anwendung wird weitgehend durch hohe Kosten behindert.

Für die Sedierung ist Propofol, das als 2% ige Lösung erhältlich ist, gut geeignet. Seine Verwendung wird von einer weniger metabolischen (aufgrund einer geringeren Menge an Lipiden) und einer Wasserbelastung begleitet als die herkömmliche 1% ige Lösung.

Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Der genaue Wirkmechanismus von IV-Hypnotika ist nicht vollständig geklärt. Die meisten Daten weisen jedoch darauf hin, dass sie verschiedene Teile des zentralen Nervensystems betreffen. Grundhypothese mit der Aktivierung oder inhibitorischen (GABAA-Rezeptoren) assoziiert oder Blockade der Aktivierung (kationenselektiven N-Methyl-b-Aspartat (NMDA) Rezeptor-Subtyp der Glutamat) CNS Faktoren.

Alle Anästhetika (Inhalation und Nicht-Inhalation) werden ebenfalls durch die Fähigkeit bewertet, das Gehirn vor Hypoxie zu schützen. Vor dem Hintergrund eines akuten ischämischen Schlaganfalls zeigt Propofol eine zerebroprotektive Wirkung, die mit der von Halothan- oder Thiopental-Natrium vergleichbar ist. Vielleicht beruht der Schutz von Neuronen auf der Stabilisierung der Konzentrationen von ATP und Elektrolyten. Die guten neuroprotektiven Eigenschaften von Propofol und Etomidat werden jedoch nicht von allen Forschern bestätigt. Es gibt Hinweise auf einen schwachen anti-ischämischen Schutz der Hirnstammstrukturen. Es ist unbestreitbar, dass Propofol und Etomidat, wie Barbiturate, MC und PMO2 reduzieren. Die neuroprotektiven Eigenschaften des Antagonisten dieser Ketaminrezeptoren in der Klinik sind jedoch nicht belegt. Darüber hinaus kann er (wie auch andere NMDA-Rezeptorantagonisten) neurotoxische Wirkungen zeigen.

Pharmakokinetik

Das Hauptmerkmal der Pharmakokinetik von intravenösen Hypnotika ist das Fehlen einer Beziehung zwischen der Menge des injizierten Arzneimittels, seiner Konzentration im Blut und der Schwere der therapeutischen Wirkung. In der Praxis äußert sich dies in einer beträchtlichen Variabilität (bis zu 2- bis 5-mal) des individuellen Arzneimittelbedarfs und in der schwachen Vorhersagbarkeit des Effekts, was Schwierigkeiten bei der Auswahl der Dosen verursacht.

Die Pharmakokinetik von intravenösen Hypnotika wird durch eine Reihe von Faktoren beeinflusst.

• pH. Die meisten intravenösen Hypnotika sind entweder schwache Basen oder schwache Säuren. In Blutplasma und Körpergeweben existieren sie in ionisierten und nichtionisierten Formen in einem Verhältnis, das von ihrem pKa und dem pH des Mediums abhängt. In nicht-ionisierter Form werden Arzneistoffe leichter an Plasmaproteine gebunden und dringen durch Gewebebarrieren, insbesondere in das Gehirn, ein, was ihre Verfügbarkeit für den nachfolgenden Metabolismus verringert. Die Änderung des pH-Werts des Plasmas hat eine mehrdeutige Wirkung auf die Kinetik des Arzneimittels. Somit erhöht die Azidose den Ionisierungsgrad von LS-Basen und verringert deren Eindringen in das Gehirngewebe. Die Ionisierung der säurehaltigeren Präparate unter den Bedingungen der Säuerung der Umwelt nimmt dagegen ab, was zu ihrer größeren Penetration in das zentrale Nervensystem beiträgt.
• Bindung an Proteine. Arzneimittel, die schwache Basen sind, binden an Albumin, alpha-saures Glykoprotein und Lipoproteine, was den Zugang zu den Rezeptorstellen einschränkt. Beispiele für eine hohe Bindung an Plasmaproteine zeigen Propofol und Pregnanolon (bis zu 98%). Nur die Hälfte oder weniger dieser Arzneimittel binden an Plasmaalbumine, und der Rest ist überwiegend mit dem Alphasäureglycoprotein verbunden. Wenn die Bedingungen, wie entzündliche Erkrankungen, Myokardinfarkt, Nierenversagen, Krebs gemeinsamer, die letzten Operationen, rheumatische Arthritis, erhöhten Gehalt an alpha-Säure-Glykoprotein bindende Arzneimitteln und Erhöhung auftreten. Die Zunahme des gebundenen Anteils des Arzneimittels führt zu einer Verringerung des Volumens ihrer Verteilung und gleichzeitig zu einer Abnahme der Clearance, so dass T1 / 2P unverändert bleiben kann. Eine Schwangerschaft und die Einnahme von oralen Kontrazeptiva kann dagegen den Gehalt an a1-saurem Glykoprotein verringern. Die Dilatation von Plasmaproteinen erhöht den freien Anteil des Arzneimittels.
• Die Dosis. Intravenöse Hypnotika in klinisch akzeptablen Dosen werden normalerweise durch Kinetiken erster Ordnung eliminiert (abhängig von der Arzneimittelkonzentration). Wiederholte Dosen oder verlängerte Infusionen können jedoch die Pharmakokinetik signifikant verändern. T1 / 2p ist am wenigsten von der kontinuierlichen Infusion von Etomidat und Propofol betroffen. Wenn eine einzelne Verabreichung der Wirkstoffkonzentration im Blut und das Gehirns schnell aufgrund reduziert in Geweben und Wirkdauer der Umverteilung wird durch die Geschwindigkeit der Umverteilung hypnotischer bestimmt, dass, wenn bei hohen oder wiederholten Dosen verabreicht werden, die Plasmakonzentration des Arzneimittels ist bei klinisch signifikanten Mengen auch nach Umverteilung. In diesem Fall wird die Wirkungsdauer durch die Ausscheidungsrate des Arzneimittels aus dem Körper bestimmt, was eine längere Zeit erfordert.
• Alter. Mit zunehmendem Alter wird die Pharmakokinetik des Arzneimittels anfällig für verschiedene Faktoren, wie eine erhöhte Menge an Fettgewebe, eine verminderte Bindung an Proteine, eine verminderte Leberdurchblutung und Leberenzymaktivität. Bei Neugeborenen ist die Clearance des Medikaments verringert und T1 / 2beta ist aufgrund einer verringerten Leberdurchblutung und Unterentwicklung von Leberenzymen verlängert. Verstärkte Wirkungen können auf eine schlechte Entwicklung der Blut-Hirn-Schranke und eine bessere Passage des Medikaments in das Gehirn zurückzuführen sein. Geringe Spiegel von a2-saurem Glykoprotein bei Neugeborenen und Kleinkindern führen ebenfalls zu einem Anstieg der Wirkung von Anästhetika, einer Zunahme des Verteilungsvolumens und einer Verlangsamung der Eliminierung.
• Hepatische Durchblutung. Der hepatische Blutfluss beträgt normalerweise etwa 20 ml / kg / min. Ein Arzneimittel mit geringer Clearance (unter 10 ml / kg / min), wie Thiopentalnatrium, Diazepam, Lorazepam, neigt dazu, weniger von Veränderungen des hepatischen Blutflusses abhängig zu sein. Hypnotika mit einer Clearance, die sich dem hepatischen Blutfluss nähert, wie Propofol und Etomidat, sind empfindlich gegenüber einer Abnahme des hepatischen Blutflusses. Große Abdominaloperationen können zu einer Verringerung des Blutflusses in der Leber führen und die Clearance des Medikaments verringern, was deren T1 / 2beta verlängert. Die meisten Hypnotika können eine dosisabhängige Hypotonie verursachen, die auch dazu beitragen kann, den Blutfluss in der Leber zu reduzieren.
• Lebererkrankungen können die Pharmakokinetik durch verschiedene Mechanismen verändern. Bei Lebererkrankungen können die Plasmaproteinspiegel gesenkt und das gesamte Körperwasser erhöht werden. Virushepatitis und Zirrhose beeinflussen die perizentralen Zonen der Leberläppchen und reduzieren die oxidativen Prozesse des Arzneimittelstoffwechsels. Chronische aktive Hepatitis und primäre biliäre Zirrhose beeinflussen die periportale Zone und haben eine relativ geringe inhibitorische Wirkung auf den Metabolismus des Arzneimittels. Die Kinetik einiger Medikamente, zum Beispiel Propofol, für die der extrahepatische Metabolismus charakteristisch ist, ist weniger abhängig von Lebererkrankungen. Hyperbilirubinämie und Hypalbuminämie können die Empfindlichkeit gegenüber vielen intravenösen Anästhetika, insbesondere Hypnotika mit hoher Proteinbindung, erhöhen. Bilirubin konkurriert um Bindungsstellen auf Albumin und führt zu einem Anstieg der freien Fraktion des Medikaments. Chronische Alkoholiker können höhere Dosen von Anästhetika benötigen, was auf die stimulierende Wirkung von Alkohol auf die mikrosomalen oxidativen Enzyme des am Stoffwechsel beteiligten Cytochrom P450-Systems zurückzuführen zu sein scheint.
• Nierenerkrankungen. Da I / O-Anästhetika gewöhnlich fettlöslich sind, hängt ihre Ausscheidung nicht direkt von der Nierenfunktion ab. Ihre aktiven Metabolite, die normalerweise wasserlöslich sind, können jedoch sehr empfindlich auf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion reagieren. Nierenversagen ist kein wesentliches Problem für die meisten Arzneimittel, die zur intravenösen Einleitung der Anästhesie verwendet werden, da ihre Metaboliten normalerweise inaktiv und nicht toxisch sind.
• Fettleibigkeit. Da intravenöse Anästhetika üblicherweise stark lipophil sind, können sie sich im Fettgewebe in erhöhter Menge anreichern und haben daher ein größeres Verteilungsvolumen, reduzierte Clearance und ein längeres T1 / 2 in der Eliminationsphase. Daher ist die Dosierung des Arzneimittels korrekter bei der Berechnung des mageren (korrigierten) Körpergewichts zu erzeugen.
• Die Plazentaschranke. Die Übergangsintensität Drogen durch wird die Plazenta von vielen Faktoren bestimmt: die gesamte Oberfläche der plazentalen Membran und ihrer Dicke, uteroplazentare Blutfluß, Trächtigkeit, dem Ton des Uterus, die Größen Arzneimittel-Moleküle, deren Löslichkeit in Lipiden, Proteinbindung, Ionisationsgrad, Konzentrationsgradienten usw.. Unter sonst gleichen Umständen leicht durchdringen in / Anästhetika überqueren die Plazentaschranke und kann pharmakologische Wirkungen auf den Fötus und Neugeborenen.