Mitochondriale Erkrankungen aufgrund von Defekten in der oxidativen Phosphorylierung

Mitochondriale Erkrankungen durch Defekte im Elektronentransport und der oxidativen Phosphorylierung

Die Bevölkerungshäufigkeit dieser Krankheitsgruppe beträgt 1:10.000 Lebendgeburten, bei Erkrankungen, die durch einen Defekt der mitochondrialen DNA verursacht werden, liegt sie bei etwa 1:8.000.

Ursachen. Mitochondriale Erkrankungen, die durch Defekte im Elektronentransport und der oxidativen Phosphorylierung verursacht werden, sind durch genetische Heterogenität gekennzeichnet, die auf die Dualität der genetischen Kontrolle (nukleäre und mitochondriale DNA) der Elektronentransportprozesse zurückzuführen ist. Die überwiegende Mehrheit der durch Kernmutationen im Stammbaum verursachten Erkrankungen wird autosomal-rezessiv vererbt, mit Ausnahme der Menkes-Trichopolydystrophie.

Krankheiten, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA verursacht werden, werden mütterlich vererbt (zytoplasmatische Vererbung). Deletionen finden sich in der Regel sporadisch im Stammbaum. Störungen der intergenomischen Interaktion – nukleär kodierte multiple mitochondriale Mutationen und Depletionen (Verringerung der DNA-Kopienzahl) – können autosomal-dominant oder autosomal vererbt werden.

In der Pathogenese dieser Krankheitsgruppe spielen der genetisch bedingte Mangel an Enzymkomplexen der Atmungskette, die oxidative Phosphorylierung sowie ein Defekt struktureller mitochondrialer Proteine und Störungen des transmembranären Transports bestimmter Proteine die Hauptrolle. Infolgedessen wird die Funktion des gesamten Gewebeatmungssystems gestört, Redoxprozesse in den Zellen leiden darunter, unteroxidierte Produkte reichern sich in den Mitochondrien und im Zytoplasma an und es entsteht eine Laktatazidose.

Symptome. Ein charakteristisches Merkmal von Erkrankungen, die mit einem Defekt der Atmungskette und der oxidativen Phosphorylierung einhergehen, ist ihr progressiver Verlauf und die große Altersspanne der Manifestation klinischer Symptome – von der Neugeborenenperiode bis zum Erwachsenenalter. In der Neugeborenenperiode oder in den ersten drei Lebensmonaten entwickeln sich angeborene Laktatazidose, das Pearson-Syndrom, tödliche und benigne infantile Myopathie, Menkes-Trichopolydystrophie, im 1.–2. Lebensjahr – Leigh-Krankheit und Alpers-Krankheit. Nach dem 3. Lebensjahr und später – Kearns-Sayre-Syndrom, MELAS, MERRF, Leber-Optikusneuropathie, progressive externe Ophthalmoplegie, mitochondriale Myopathie, myoneurogastrointestinale Enzephalopathie usw.

Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung treten folgende Symptome in den Vordergrund: Atemwegs- und neurologisches Distress-Syndrom, verzögerte psychomotorische Entwicklung, Krampfanfälle, Ataxie, Ophthalmoplegie, verminderte Toleranz gegenüber körperlicher Aktivität, myopathisches Syndrom. Darüber hinaus treten häufig Anzeichen von Schäden an anderen Organen und Systemen auf: Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Kardiomyopathie, gestörte Herzleitung), endokrine Erkrankungen (Diabetes mellitus und insipidus, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Hypoparathyreoidismus), Seh- und Hörorgane (Atrophie der Sehnerven, Pigmentretinitis, Katarakt, Hörverlust), Nieren (tubuläre Erkrankungen), Leber (Vergrößerung). Patienten haben häufig eine beeinträchtigte körperliche und sexuelle Entwicklung.

Labortests zeigen Anzeichen, die für mitochondriale Erkrankungen charakteristisch sind - metabolische Azidose, erhöhte Milchsäure- und Brenztraubensäurespiegel im Blut, Ketonämie, die oft erst nach Kohlenhydratzufuhr festgestellt wird, verringerte Gesamtcarnitinspiegel, erhöhte Ausscheidung organischer Säuren im Urin (Milchsäure, Dicarbonsäuren, 3-Methylglutaconsäure, Tricarbonsäuren des Krebs-Zyklus usw.). Manchmal werden ein Anstieg des Ammoniakgehalts im Blut und eine Hypoglykämie festgestellt. In Leukozyten oder Fibroblasten wird eine Abnahme der Aktivität von Enzymkomplexen der Atmungskette festgestellt.

In Muskelgewebebiopsien zeigt die Lichtmikroskopie das charakteristische RRF-Phänomen und histochemische Anzeichen einer mitochondrialen Insuffizienz (verminderte Aktivität der Atmungskettenenzyme). Die Elektronenmikroskopie zeigt häufig abnormale Mitochondrien und Veränderungen ihrer Anzahl.

Das absolute Kriterium für eine mtDNA-Schädigung ist der Nachweis mitochondrialer DNA-Mutationen (Punktmutationen, einzelne und multiple Deletionen, Duplikationen etc.), die mit modernen molekulargenetischen Analysemethoden in Muskelgewebebiopsien nachgewiesen werden können. Das Fehlen einer mitochondrialen Mutation schließt die Diagnose einer mitochondrialen Erkrankung jedoch nicht vollständig aus, da dies auf das Vorhandensein seltener Mutationen bei Patienten, Mosaikzell- und Gewebeschäden sowie die Möglichkeit einer Schädigung der Kern-DNA zurückzuführen sein kann.

Die Differentialdiagnostik erfolgt bei neuromuskulären Erkrankungen, Myasthenie, Erkrankungen mit gestörter β-Oxidation von Fettsäuren, organischen Azidämien, Kardiomyopathien, Diabetes mellitus, Multipler Sklerose, Folgen perinataler Schäden des Nervensystems etc.

Die Behandlung von Kindern mit mitochondrialen Erkrankungen, die durch Defekte im Elektronentransport und der oxidativen Phosphorylierung verursacht werden, sollte mehrkomponentig sein und die Verschreibung einer adäquaten Diät und verschiedener Medikamente umfassen. Die kombinierte Anwendung von Medikamenten, die unterschiedliche Stadien des Energiestoffwechsels beeinflussen, wirkt sich im Vergleich zur Monotherapie mit einzelnen Medikamenten positiv aus.

Die Besonderheit der Diättherapie besteht in der Reduzierung des Kohlenhydratanteils in der Nahrung auf 10 g/kg, da eine hohe Aufnahme leicht verdaulicher Kohlenhydrate bei gestörter Atmungskettenfunktion den bestehenden Defekt des zellulären Energiestoffwechsels vertieft.

Um die Prozesse des gestörten Elektronentransports zu korrigieren, werden Coenzym Q-10 (90–200 mg/Tag für mindestens 6 Monate), Bernsteinsäure (5 mg/kg pro Tag, in intermittierenden Kursen von 3–4 Tagen und einer Gesamtdauer von 3 Monaten) und Cytochrom C (4 ml intramuskulär oder intravenös täglich, 3–4 Kurse mit 10 Injektionen pro Jahr) verschrieben.

Elektronentransportkorrektoren werden mit einer Kofaktortherapie kombiniert, die die enzymatischen Reaktionen des zellulären Energiestoffwechsels verbessert (Nicotinamid 60–100 mg/Tag, Vitamine B1, _B2, _B6 10–20 mg/Tag, Biotin 1–5 mg/Tag), Thioctsäure 50–100 mg/Tag, Levocarnitinpräparate 25–30 mg/kg pro Tag). Zur Bekämpfung der Azidose wird Dimephosphon eingesetzt (30 mg/kg oder 1 ml einer 15%igen Lösung pro 5 kg Körpergewicht 3-mal täglich für 1 Monat). Antioxidantien werden verschrieben: Vitamin E (100–200 mg/Tag), Ascorbinsäure (500 mg/Tag).

So liegen mittlerweile umfangreiche Erfahrungen in der Erforschung mitochondrialer Pathologien und Methoden zur Korrektur der identifizierten mitochondrialen Dysfunktionen vor, eine neue Richtung hat sich herausgebildet – die mitochondriale Medizin. Die in diesem Abschnitt präsentierten Informationen spiegeln nur einen kleinen Teil des Wissens über das weite Gebiet der Humanpathologie wider. Viele Fragen bleiben offen, was die Entwicklung wirksamer Methoden zur Diagnose und Behandlung dieser Erkrankungen erschwert, was insbesondere für die pädiatrische Praxis wichtig ist.

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