Methotrexat: Anweisungen und Verwendung

Methotrexat, ein Mitglied der Antimetabolitengruppe, ist strukturell der Folsäure (Pteroylglutaminsäure) ähnlich und besteht aus Pteridingruppen, die mit Paraaminobenzoesäure verknüpft sind, die wiederum mit Glutaminsäureresten verknüpft ist.

Methotrexat unterscheidet sich von Folsäure durch den Ersatz der Aminogruppe durch eine Carboxylgruppe an der vierten Position des Pteridinmoleküls und die Hinzufügung einer Methylgruppe an der 10-Position der 4-Aminobenzoesäure.

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Wann ist Methotrexat angezeigt?

Basierend auf den Ergebnissen der Analyse kontrollierter Studien und ihrer Metaanalyse sowie den Materialien langfristiger offener kontrollierter Studien mit dem Arzneimittel wurden die folgenden Schlussfolgerungen gezogen.

1. Methotrexat ist das Medikament der Wahl („Goldstandard“) bei seropositiver aktiver rheumatoider Arthritis.
2. Im Vergleich zu anderen DMARDs weist es das beste Wirksamkeits-/Toxizitätsverhältnis auf.
3. Der Abbruch der Behandlung erfolgt meist aufgrund der Toxizität des Arzneimittels und nicht aufgrund mangelnder Wirkung.
4. In den frühen Stadien (weniger als 3 Jahre) einer schweren rheumatoiden Arthritis ist die Monotherapie in ihrer Wirksamkeit einer Monotherapie mit TNF-α-Hemmern nicht unterlegen.
5. Methotrexat ist das Hauptmedikament in der Kombinationstherapie mit DMARDs.
6. Methotrexat ist im Vergleich zu anderen Standardmethoden mit einem geringeren Sterberisiko bei Patienten verbunden.

Darüber hinaus gibt es Belege für die Wirksamkeit von Methotrexat bei anderen entzündlichen rheumatischen Erkrankungen.

Allgemeine Eigenschaften

Bei oraler Einnahme wird Methotrexat durch aktiven Transport im Magen-Darm-Trakt resorbiert und gelangt anschließend über die Pfortader in die Leber. Das Medikament wird in einer Dosis von 10–25 mg zu 25–100 %, im Durchschnitt zu 60–70 % resorbiert, und seine Bioverfügbarkeit variiert zwischen 28 und 94 %. Solche Schwankungen in der Bioverfügbarkeit von Methotrexat bei oraler Einnahme bei verschiedenen Patienten sind einer der Gründe, die die Anwendung des Medikaments einschränken.

Die maximale Konzentration des Arzneimittels im Blut wird nach 2–4 Stunden erreicht. Die Einnahme von Methotrexat zusammen mit einer Mahlzeit verzögert das Erreichen der Spitzenkonzentration um etwa 30 Minuten. Resorption und Bioverfügbarkeit ändern sich jedoch nicht, sodass Patienten Methotrexat während der Mahlzeiten einnehmen können. Das Arzneimittel bindet an Albumin (50 %) und konkurriert mit anderen Arzneimitteln um die Bindungsstellen an dieses Molekül.

Methotrexat wird hauptsächlich über die Nieren (80%) durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion und in geringerem Maße über das Gallensystem (10–30%) aus dem Körper ausgeschieden. Halbwertszeit des Arzneimittels im Blutplasma beträgt 2–6 Stunden. Die Entwicklung eines Nierenversagens führt zu einer Verlangsamung der Ausscheidung des Arzneimittels und erhöht seine Toxizität. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min sollte die Methotrexat-Dosis um mindestens 50 % reduziert werden.

Trotz der relativ schnellen Elimination aus dem Blut finden sich Methotrexat-Metaboliten nach einmaliger Gabe des Arzneimittels sieben oder mehr Tage lang intrazellulär. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis reichert sich Methotrexat intensiv im Synovialgewebe der Gelenke an. Gleichzeitig hat Methotrexat in vitro und in vivo keine signifikante toxische Wirkung auf Chondrozyten.

Wie wirkt Methotrexat?

Die therapeutische Wirksamkeit und die während der Behandlung auftretenden toxischen Reaktionen sind weitgehend auf die antifolatischen Eigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen. Im menschlichen Körper wird Folsäure durch das Enzym Dihydrofolatreduktase zu metabolisch aktiven Produkten der Dihydrofol- und Tetrahydrofolsäure abgebaut, die an der Umwandlung von Homocystein in Methionin sowie der Bildung von Purinen und Thymidylat beteiligt sind, die für die DNA-Synthese notwendig sind. Eine der wichtigsten pharmakologischen Wirkungen von Methotrexat ist die Inaktivierung der Dihydrofolatreduktase. Darüber hinaus unterliegt Methotrexat einer Polyglutamylierung in der Zelle, wodurch Metaboliten entstehen, die die biologische Aktivität des Arzneimittels stark beeinflussen. Diese Metaboliten wirken im Gegensatz zu nativem Methotrexat nicht nur hemmend auf die Dihydrofolatreduktase, sondern auch auf andere folatabhängige Enzyme, darunter Thymidylatsynthetase, 5-Aminoimidazol-4-carboxamido-Ribonukleotid, Transamylase usw.

Es wird angenommen, dass die vollständige Hemmung der Dihydrofodatreduktase, die zu einer Verringerung der DNA-Synthese führt, hauptsächlich bei der Verabreichung ultrahoher Dosen von Methotrexat (100-1000 mg/m2) auftritt und die Grundlage der antiproliferativen Wirkung des Arzneimittels ist, die bei der Behandlung von Krebspatienten wichtig ist. Wenn Methotrexat in niedrigen Dosen verwendet wird, sind die pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels mit der Wirkung seiner glutaminierten Metaboliten verbunden, die die Aktivität von 5-Aminoimidazol-4-carboxamido-Ribonukleotid hemmen, was zu einer übermäßigen Ansammlung von Adenosin führt. Das Purinnukleosid Adenosin, das nach intrazellulärer Spaltung von Adenosintriphosphat gebildet wird, kann die Thrombozytenaggregation unterdrücken und Immun- und Entzündungsreaktionen modulieren.

Einige der pharmakologischen Wirkungen von Methotrexat könnten mit seiner Wirkung auf die Synthese von Polyaminen zusammenhängen, die für die Zellproliferation und Proteinsynthese notwendig sind und an zellvermittelten Immunreaktionen beteiligt sind.

Methotrexat hat entzündungshemmende und immunmodulatorische Wirkungen. Grundlage dieser Wirkungen sind folgende Mechanismen:

• Induktion der Apoptose schnell proliferierender Zellen, insbesondere aktivierter T-Lymphozyten, Fibroblasten und Synoviozyten;
• Hemmung der Synthese der proinflammatorischen Zytokine IL-1 und TNF-a:
• erhöhte Synthese der entzündungshemmenden Zytokine IL-4 und IL-10;
• Unterdrückung der Matrix-Metalloproteinase-Aktivität.

Methotrexat: Was muss ein Patient wissen?

• Überzeugen Sie sie, auf Alkohol (Spirituosen, Wein und Bier) zu verzichten: Das Risiko einer Leberschädigung steigt. Übermäßiger Koffeinkonsum: Die Wirksamkeit der Behandlung nimmt ab. Unkontrollierte Einnahme von NSAR.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter über die Notwendigkeit der Empfängnisverhütung informieren;
• Besprechen Sie mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, insbesondere mit Salicylaten und rezeptfreien NSAR.
• überzeugen Sie, die Einnahme von Methotrexat sofort abzubrechen, wenn Anzeichen einer Infektion, Husten, Kurzatmigkeit oder Blutungen auftreten;
• achten Sie besonders darauf, dass Methotrexat einmal wöchentlich eingenommen wird und die tägliche Einnahme des Arzneimittels zu tödlichen Komplikationen führen kann;
• auf die Notwendigkeit einer sorgfältigen dynamischen Überwachung aufmerksam machen;
• Beschreiben Sie die häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung und geben Sie Empfehlungen zur Verringerung ihres Risikos und ihrer Schwere.

Dosierung

Methotrexat wird einmal wöchentlich (oral oder parenteral) verschrieben; eine häufigere Einnahme des Arzneimittels ist mit der Entwicklung akuter und chronischer toxischer Reaktionen verbunden.

Das Medikament wird fraktioniert im Abstand von 12 Stunden morgens und abends eingenommen. Die Anfangsdosis beträgt 7,5 mg/Woche, bei älteren Menschen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 5 mg/Woche. Wirksamkeit und Toxizität werden nach etwa 4 Wochen beurteilt; bei normaler Verträglichkeit wird die Methotrexat-Dosis um 2,5–5 mg pro Woche erhöht.

Die klinische Wirksamkeit von Methotrexat ist dosisabhängig und liegt zwischen 7,5 und 25 mg/Woche. Eine Einnahme von mehr als 25–30 mg/Woche ist nicht ratsam (eine Wirkungsverstärkung ist nicht nachgewiesen).

Wenn bei oraler Gabe keine Wirkung eintritt oder toxische Reaktionen im Magen-Darm-Trakt auftreten, sollte eine parenterale Gabe (intramuskulär oder subkutan) erfolgen. Die fehlende Wirkung bei oraler Gabe von Methotrexat kann auf eine geringe Resorption im Magen-Darm-Trakt zurückzuführen sein.

Nach modernen Standards muss Methotrexat bei rheumatoider Arthritis mit Folsäure (5-10 mg/Woche nach der Einnahme von Methotrexat) kombiniert werden, wodurch das Risiko der Entwicklung von Nebenwirkungen in der Speiseröhre, im Magen-Darm-Trakt und in der Leber sowie von Zytopenie und Homocysteinspiegeln verringert wird.

Im Falle einer Methotrexat-Überdosierung oder der Entwicklung akuter hämatologischer Nebenwirkungen wird empfohlen, abhängig von der Methotrexat-Dosis zwei bis acht Dosen Folsäure (15 mg alle 6 Stunden) einzunehmen.

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Wann ist Methotrexat kontraindiziert?

Absolute Kontraindikationen:

• Lebererkrankung;
• schwere Infektionen;
• Schwangerschaft;
• schwere Lungenschäden;
• schweres Nierenversagen (Kreatinin-Clearance <50 ml/min);
• Panzytopenie;
• bösartige Neubildungen;
• übermäßiger Alkoholkonsum;
• Röntgentherapie.

Relative Kontraindikationen:

• Fettleibigkeit;
• Diabetes mellitus;
• mäßiges Nierenversagen;
• Zytopenie;
• bösartige Neubildungen;
• Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür;
• Antikoagulanzientherapie;
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
• mäßiger Alkoholkonsum;
• Verwendung anderer hepatotoxischer Medikamente.

Vor der Verschreibung von Methotrexat und während der Therapie sind regelmäßige klinische Untersuchungen des Patienten erforderlich, um seinen Zustand zu überwachen.

Daten zum Risiko postoperativer Komplikationen bei Patienten, die Methotrexat einnehmen, sind widersprüchlich. Einigen von ihnen zufolge erhöht Methotrexat das Risiko früher postoperativer Infektionen oder anderer Komplikationen während des Beobachtungsjahres nicht. Bei Patienten, die Methotrexat erhalten, ist eine Abnahme der Häufigkeit einer Verschlimmerung der rheumatoiden Arthritis in der postoperativen Phase zu beobachten.

Indikationen für das Absetzen von Methotrexat vor einer Operation: hohes Alter, Nierenversagen, unkontrollierter Diabetes mellitus, schwere Leber- und Lungenschäden, Einnahme von Glukokortikosteroiden >10 mg/Tag.

Nebenwirkungen

Methotrexat kann verschiedene Nebenwirkungen hervorrufen. Sie werden üblicherweise in drei Hauptkategorien unterteilt:

1. Auswirkungen eines Folatmangels (Stomatitis, Unterdrückung der Hämatopoese), die durch die Verschreibung von Folsäure oder Folinsäure korrigiert werden können.
2. „Idiosynkratische“ oder allergische Reaktionen (Pneumonitis), die manchmal durch eine Unterbrechung der Behandlung gelindert werden.
3. Reaktionen im Zusammenhang mit der Ansammlung polyglutaminierter Metaboliten (Leberschäden).

Es muss betont werden, dass viele Nebenwirkungen durch eine falsche Anwendung des Arzneimittels aufgrund von Fehlern von Patienten, Apothekern oder Ärzten verursacht werden können.

Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung von Nebenwirkungen gehören:

• Hyperglykämie;
• Erhöhung des Body-Mass-Index;
• Mangel an Folsäure während der Therapie (führt zu einem Anstieg der Lebertransaminasen);
• verringerter Albuminspiegel (führt zu Thrombozytopenie);
• Alkoholkonsum;
• hohe kumulative Dosis und Langzeitanwendung von Methotrexat (führt zu Leberschäden);
• Nierenfunktionsstörung;
• Vorhandensein extraartikulärer Symptome (hämatologische Störungen).

Um die Schwere der Nebenwirkungen von Methotrexat zu verringern, wird empfohlen:

• Verwenden Sie kurzwirksame NSAIDs in Kombinationstherapie damit;
• Vermeiden Sie die Verschreibung von Acetylsalicylsäure (und wenn möglich Diclofenac).
• Ersetzen Sie am Tag der Einnahme von Methotrexat NSAIDs durch niedrig dosierte Glukokortikosteroide.
• nehmen Sie Methotrexat abends ein;
• Reduzieren Sie die Dosis von NSAIDs vor und/oder nach der Einnahme von Methotrexat.
• Wechsel zu einem anderen NSAID;
• Umstellung auf die parenterale Gabe von Methotrexat;
• Antiemetika verschreiben;
• Vermeiden Sie den Konsum von Alkohol (erhöht die Toxizität von Methotrexat) und koffeinhaltigen Substanzen oder Nahrungsmitteln (verringert die Wirksamkeit von Methotrexat).

Methotrexat sollte nicht an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder an Patienten mit Verdacht auf eine schwere Lungenerkrankung verabreicht werden.

Empfehlungen für Ärzte zur Aufklärung von Patienten, die Methotrexat einnehmen.