Methotrexat: Anweisungen und Verwendung

Methotrexate, ein Antimetabolit, und eine ankommende Gruppe, deren Struktur folic (pteroilglyutaminovuyu) Säure ähnelt den Pteridin-Gruppen bestehen, das mit para-Aminobenzoesäure verbunden ist, mit den Resten Glutaminsäure verbunden ist.

Methotrexat unterscheidet sich von Folsäure durch Substitution der Aminogruppe für die Carboxylgruppe in der vierten Position des Pteridinamoleküls und Addition der Methylgruppe von B10 an die Positionen von 4-Aminobenzoesäure.

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Wann wird Methotrexat gezeigt?

Basierend auf den Ergebnissen der Analyse von kontrollierten Studien und ihrer Meta-Analyse sowie den Materialien einer langen, offenen, kontrollierten Studie wurden die folgenden Schlussfolgerungen gezogen.

1. Methotrexat ist das Medikament der Wahl (der "Goldstandard") für seropositive aktive rheumatoide Arthritis.
2. Im Vergleich zu anderen hat das BPRI das beste Effizienz / Toxizitäts-Verhältnis.
3. Unterbrechung der Behandlung ist am häufigsten mit der Toxizität des Medikaments verbunden, und nicht mit dem Fehlen seiner Wirkung.
4. In den frühen Stadien (weniger als 3 Jahre) der schweren rheumatoiden Arthritis ist die Monotherapie der Wirksamkeit der Monotherapie mit TNF-a-Inhibitoren nicht unterlegen.
5. Methotrexat ist das Hauptmedikament in der Kombinationstherapie mit BPVP.
6. Methotrexat ist im Vergleich zu anderen Standardansätzen mit einer Reduktion des Mortalitätsrisikos bei Patienten verbunden.

Es gibt auch Daten, die die Wirksamkeit von Methotrexat bei anderen entzündlichen rheumatologischen Erkrankungen bestätigen.

Allgemeine Eigenschaften

Wenn es oral eingenommen wird, wird Methotrexat aufgrund des aktiven Transports im Gastrointestinaltrakt absorbiert und tritt dann durch die Pfortader in die Leber ein. Das Medikament in einer Dosis von 10-25 mg wird von 25-100% im Durchschnitt absorbiert - um 60-70%, und seine Bioverfügbarkeit variiert von 28 bis 94%. Solche Fluktuationen in der Bioverfügbarkeit von Methotrexat zur oralen Verabreichung bei verschiedenen Patienten sind einer der Gründe, die die Verwendung des Arzneimittels begrenzen.

Die maximale Konzentration des Arzneimittels im Blut wird nach 2-4 Stunden notiert. Wenn Methotrexat zusammen mit der Nahrung eingenommen wird, verlangsamt es die Höchstkonzentration um etwa 30 Minuten, aber das Absorptionsniveau und die Bioverfügbarkeit ändern sich nicht, so dass Patienten Methotrexat während des Essens einnehmen können. Das Arzneimittel bindet an Albumin (50%) und konkurriert mit anderen Arzneimitteln um Bindungsstellen mit diesem Molekül.

Methotrexat wird hauptsächlich durch die Nieren (80%) durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion und in geringerem Maße durch das Gallensystem (10-30%) aus dem Körper ausgeschieden. T1 / 2 des Medikaments im Blutplasma beträgt 2-6 Stunden. Die Entwicklung von Nierenversagen führt zu einer Verlangsamung der Ausscheidung des Arzneimittels und erhöht dessen Toxizität; Wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 50 ml / min beträgt, sollte die Dosis von Methotrexat um mindestens 50% reduziert werden.

Trotz einer ziemlich schnellen Elimination aus dem Blut werden Methotrexat-Metabolite nach einer Einzeldosis des Arzneimittels für 7 oder mehr Tage intrazellulär nachgewiesen. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wird Methotrexat intensiv im Synovialgewebe der Gelenke akkumuliert. Methotrexat hat keine signifikante toxische Wirkung auf Chondrozyten in vitro und in vivo.

Wie funktioniert Methotrexat?

Die therapeutische Wirksamkeit und die toxischen Reaktionen, die während der Behandlung auftreten, sind größtenteils auf die Antifolateigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen. Beim Menschen wird Folsäure durch das Enzym Dihydrofolatreduktase gespalten metabolisch aktives Produkt Dihydrofolsäure und tetrahydro bei der Umwandlung von Homocystein zu Methionin, Purinen und Thymidylat-Bildung für die DNA-Synthese erforderlich beteiligt zu bilden. Eine der wichtigsten pharmakologischen Wirkungen von Methotrexat ist die Inaktivierung von Dihydrofoledreduktase. Außerdem unterliegt Methotrexat in der Zelle einer Polyglutamylierung mit der Bildung von Metaboliten. Stark die biologische Aktivität des Medikaments beeinflussen. Diese Metaboliten, im Gegensatz zu nativen Methotrexat und üben hemmende Wirkung nicht nur auf Dihydrofolatreduktase, sondern auch auf anderen folatzavisimye Enzymen, einschließlich Thymidylatsynthase, 5-Amino-imidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Es wird angenommen, dass ein vollständige Hemmung digidrofodatreduktazy, zu einer Abnahme der DNA-Synthese führt, tritt vor allem in dem Termine mit extrem hohen Methotrexat-Dosen (100-1000 mg / m2) und ist die Grundlage der Wirkung des antiproliferative Medikaments, das bei der Behandlung von Krebspatienten von großer Bedeutung ist. Wenn Methotrexat bei niedrigeren Dosen verwendet wird, werden die pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels mit der Wirkung seiner glyutaminirovannyh Metaboliten assoziiert, die die Aktivität von 5-Amino-imidazol-4-karboksamidoribonukleotida hemmen, die übermäßige Anhäufung von Adenosin führt. Purinnucleosidadenosin, das nach der intrazellulären Spaltung von Adenosintriphosphat gebildet wird, hat die Fähigkeit, die Plättchenaggregation zu unterdrücken und Immun- und Entzündungsreaktionen zu modulieren.

Einige pharmakologische Wirkungen von Methotrexat können mit seiner Wirkung auf die Synthese von Polyaminen zusammenhängen, die für die langfristige Zellproliferation und Proteinsynthese benötigt werden, und sind an zellvermittelten Immunantworten beteiligt.

Methotrexat wirkt entzündungshemmend und immunmodulatorisch, diese Effekte beruhen auf folgenden Mechanismen:

• Induktion von Apoptose von schnell proliferierenden Zellen und insbesondere aktivierten T-Lymphozyten, Fibroblasten und Synoviozyten;
• Hemmung der Synthese von proinflammatorischen Zytokinen IL-1 und TNF-a:
• erhöhte Synthese von entzündungshemmenden Zytokinen IL-4 und IL-10;
• Hemmung der Matrix-Metalloproteinase-Aktivität.

Methotrexat: Was muss der Patient wissen?

• Überzeugen Sie sie davon, keinen Alkohol zu trinken (starke Getränke, Wein und Bier): das Risiko von Leberschäden steigt; übermäßige Aufnahme von Koffein: die Wirksamkeit der Behandlung, unkontrollierte Einnahme von NSAIDs sinkt;
• Informieren Sie Männer und Frauen im gebärfähigen Alter über die Notwendigkeit der Empfängnisverhütung;
• um mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, insbesondere die Verwendung von Salicylaten und nicht verschreibungspflichtigen NSAIDs zu diskutieren.
• Überreden Sie unverzüglich, Methotrexat abzusetzen, wenn Anzeichen einer Infektion, Husten, Kurzatmigkeit, Blutung bestehen;
• besonders darauf achten, dass Methotrexat einmal wöchentlich eingenommen wird und die tägliche Einnahme des Medikaments zu tödlichen Komplikationen führen kann;
• auf die Notwendigkeit sorgfältiger dynamischer Beobachtung achten;
• erzählen Sie von den häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung und geben Sie Empfehlungen zur Reduzierung von Risiko und Schweregrad.

Dosierung

Methotrexat wird einmal wöchentlich (oral oder parenteral) verordnet, eine häufigere Einnahme des Medikaments ist mit der Entwicklung von akuten und chronischen toxischen Reaktionen verbunden.

Die Droge wird nach 12 Stunden in den Morgen- und Abendstunden fraktioniert eingenommen. Die Anfangsdosis beträgt 7,5 mg / Woche und für ältere Menschen und mit Nierenfunktionsstörungen 5 mg / Woche. Wirksamkeit und Toxizität werden nach ca. 4 Wochen beurteilt; Bei normaler Verträglichkeit erhöht sich die Dosis von Methotrexat um 2,5-5 mg pro Woche.

Die klinische Wirksamkeit von Methotrexat hängt von der Dosis im Bereich von 7,5 bis 25 mg / Woche ab. Nehmen Sie das Medikament in einer Dosis von mehr als 25 -30 mg / Woche ist nicht geeignet (die Erhöhung der Wirkung ist nicht bewiesen).

Wenn bei oraler Verabreichung oder bei der Entwicklung von toxischen Reaktionen aus dem Verdauungstrakt keine Wirkung auftritt, sollten Sie auf eine parenterale Verabreichung (intramuskulär oder subkutan) umstellen. Das Fehlen der Wirkung von oralem Methotrexat kann mit einer geringen Resorption im Magen-Darm-Trakt verbunden sein.

Nach den derzeitigen Standards, Methotrexat in rheumatoid arthritis muß notwendigerweise mit Folsäure kombiniert wird, reduziert das Risiko von Nebenwirkungen von der Speiseröhre, Magen-Darm-Trakt und die Leber (5-10 mg / Woche nach Methotrexat.); Zytopenie und Homocysteinspiegel.

Im Falle einer Methotrexat-Überdosierung oder der Entwicklung von akuten hämatologischen Nebenwirkungen werden je nach Methotrexat-Dosis zwei bis acht Dosen Folsäure (15 mg alle 6 Stunden) empfohlen.

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Wann ist Methotrexat kontraindiziert?

Absolute Kontraindikationen:

• Lebererkrankung;
• schwere Infektionen;
• Schwangerschaft;
• schwere Lungenschädigung;
• schweres Nierenversagen (Kreatinin-Clearance <50 ml / min);
• Panzytopenie;
• maligne Neoplasmen;
• übermäßiger Alkoholkonsum;
• Röntgentherapie.

Relative Kontraindikationen:

• Fettleibigkeit;
• Diabetes mellitus;
• mäßige Niereninsuffizienz;
• Zytopenie;
• maligne Neoplasmen;
• Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür;
• Antikoagulans-Therapie;
• Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV);
• mäßiger Alkoholkonsum;
• Verwendung anderer hepatotoxischer Arzneimittel.

Bevor Methotrexat verschrieben wird und während der Therapie ist eine regelmäßige klinische Untersuchung des Patienten notwendig, um seinen Zustand zu überwachen.

Daten über das Risiko von postoperativen Komplikationen bei Patienten, die Methotrexat einnehmen, sind widersprüchlich. Für einige Patienten erhöht Methotrexat nicht das Risiko, im Beobachtungsjahr frühe postoperative Infektionen oder andere Komplikationen zu entwickeln. Bei Patienten, die Methotrexat erhalten, wird eine Abnahme der Häufigkeit von Exazerbationen der rheumatoiden Arthritis in der postoperativen Phase festgestellt.

Indikationen für die Aufhebung von Methotrexat vor chirurgischen Eingriffen: Alter, Nierenversagen, unkontrollierter Diabetes mellitus, schwere Leber- und Lungenschäden, Einnahme von Glucocorticosteroiden> 10 mg / Tag.

Nebenwirkungen

Methotrexat kann die Entwicklung verschiedener Nebenwirkungen verursachen. Sie sind üblicherweise in drei Hauptkategorien unterteilt:

1. Effekte im Zusammenhang mit Folatmangel (Stomatitis, hämatopoetische Suppression), korrigierbar bei der Ernennung von Folsäure oder Folinsäure.
2. "Idiosynkratische" oder allergische Reaktionen (Pneumonitis), manchmal bei Unterbrechung der Behandlung angedockt.
3. Reaktionen im Zusammenhang mit der Akkumulation von Polyglutaminat-Metaboliten (Leberschaden).

Es sollte betont werden, dass viele Nebenwirkungen durch falsche Einnahme des Arzneimittels aufgrund von Fehlern von Patienten, Apothekern oder Ärzten verursacht werden können.

Die Risikofaktoren für die Entwicklung von Nebenwirkungen umfassen:

• Hyperglykämie;
• eine Zunahme des Body-Mass-Index;
• Fehlen von Folsäure in der Therapie (führt zu einem Anstieg der hepatischen Transaminasen);
• Abnahme des Albuminspiegels (führt zu Thrombozytopenie);
• Alkoholkonsum;
• hohe kumulative Dosis und Langzeitanwendung von Methotrexat (führt zu Leberschäden);
• eingeschränkte Nierenfunktion;
• das Vorhandensein von extraartikulären Symptomen (hämatologische Störungen).

Um die Schwere der Nebenwirkungen von Methotrexat zu reduzieren, wird empfohlen:

• Verwenden Sie in der Kombinationstherapie damit NSAIDs von kurzer Dauer;
• vermeiden Sie die Ernennung von Acetylsalicylsäure (und, wenn möglich, Diclofenac);
• am Tag der Einnahme von Methotrexat ersetzen NSAIDs mit Glucocorticosteroiden in niedrigen Dosen;
• Methotrexat am Abend einnehmen;
• die Dosis von NSAIDs vor und / oder nach der Einnahme von Methotrexat reduzieren;
• zu einem anderen NSAID wechseln;
• Umstellung auf parenterale Verabreichung von Methotrexat;
• verschreiben antiemetische Medikamente;
• Ausschließen der Verwendung von Alkohol (erhöht die Toxizität von Methotrexat) und Substanzen oder Lebensmittel, die Koffein enthalten (reduziert die Wirksamkeit von Methotrexat).

Methotrexat sollte Patienten mit Niereninsuffizienz sowie Patienten mit Verdacht auf schwere Lungenschäden nicht verabreicht werden.

Empfehlungen für Ärzte zum Training von Patienten, die Methotrexat einnehmen.