Medikamente für den Schlaganfall

TPA (rekombinanter Gewebeaktivator von Plasminogen, Aktivase, Alteplase)

Die Dosis für die intravenöse Verabreichung beträgt 0,9 mg / kg (nicht mehr als 90 mg)

Aspirin

Es wird in einer Dosis von 325 mg / Tag in Form einer Tablette in einer sich im Darm auflösenden Schale verschrieben. Die Dosis wird auf 75 mg / Tag mit dem Auftreten von schweren gastrointestinalen Beschwerden reduziert

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Ticlopidin (tiklid)

Übliche Dosis von 250 mg, wird oral 2 mal täglich mit Nahrung gegeben. Ein klinischer Bluttest mit der Anzahl der Thrombozyten und Bestimmung der Leukozytenformel wird vor Beginn der Behandlung durchgeführt, danach alle 2 Wochen, die ersten 3 Monate der Behandlung. Eine weitere hämatologische Untersuchung wird nach klinischen Indikationen durchgeführt

Klopidogryeli (plavikye)

Innerhalb einer Dosis von 75 mg einmal täglich zuweisen

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Aspirin / Dipyridamol mit verzögerter Freisetzung (aperioks)

1 Kapsel enthält 25 mg Aspirin und 200 mg Dipyridamol mit verzögerter Freisetzung. Weisen Sie 1 Kapsel 2 mal täglich zu

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Heparin

Intravenöse Verabreichung von Heparin in einer vollen Dosis wird unter der Kontrolle der partiellen Thromboplastinzeit durchgeführt (vor dem Hintergrund der Behandlung sollte dieser Parameter 2-mal im Vergleich zur Kontrolle erhöht werden). Die beste Kontrolle des Antikoagulationsniveaus wird mit einer konstanten Infusion von Heparin mittels einer Infusionspumpe mit einer Rate von 1000 Einheiten pro Stunde erreicht.

Bei Patienten ohne entwickelten Hirninfarkt wird zur Erzielung einer schnelleren Wirkung Heparin mit einem Bolus in einer Dosis von 2500 bis 5000 Einheiten verabreicht. Die partielle Thromboplastinzeit sollte alle 4 Stunden gemessen werden, bis sich der Indikator stabilisiert hat. In Verbindung mit dem Risiko von intrakraniellen hämorrhagischen Komplikationen bei Infarktpatienten beginnt die Infusion ohne einen initialen Bolus. Das Risiko von hämorrhagischen Komplikationen ist direkt nach der Bolusgabe am größten. Da nach der intravenösen Verabreichung des Arzneimittels die gerinnungshemmende Wirkung schnell auftritt, sollte die Therapie sorgfältig überwacht und auf Individualisierung maximiert werden, um das Risiko von hämorrhagischen Komplikationen zu minimieren. In Abwesenheit einer therapeutischen Wirkung sollte die Infusionsrate in den ersten 4 Stunden auf 1200 Einheiten pro Stunde erhöht werden

Warfarin (Coumadin)

Die Therapie wird unter der Kontrolle des International Normalized Ratio (MHO) durchgeführt, welches ein kalibriertes Analogon der Prothrombinzeit ist. Bei Patienten mit einem hohen Schlaganfallrisiko (zum Beispiel mit einer künstlichen Herzklappe oder einer rezidivierenden systemischen Embolie) wird MHO auf ein höheres Niveau eingestellt (3-5). Bei allen anderen Patienten wird MHO auf einem niedrigeren Niveau gehalten (2-3).

Die Behandlung beginnt mit einer Dosis von 5 mg / Tag, die so lange aufrechterhalten wird, bis das MHO zu steigen beginnt. MHO sollte täglich überwacht werden, bis es sich stabilisiert, und dann wöchentlich und schließlich monatlich. Jedes Mal, um den gewünschten MHO-Wert zu erreichen, wird die Dosis um einen kleinen Betrag geändert

Warfarin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da es mehrere fetale Entwicklungsanomalien und Totgeburten auslösen kann. Da Heparin die Plazentaschranke nicht überschreitet, sollte in Fällen, in denen während der Schwangerschaft unbedingt eine Antikoagulantientherapie erforderlich ist, dieser bevorzugt werden.

Bei der Verschreibung von Warfarin an einen Patienten, der zu Blutungen neigt, ist äußerste Vorsicht geboten.

Bei längerer Behandlung mit Warfarin ist es wichtig, die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln zu prüfen: Die Wirksamkeit von Warfarin kann unter dem Einfluss bestimmter Medikamente zunehmen oder abnehmen. Zum Beispiel kann eine Anzahl von Arzneimitteln den Metabolismus von Warfarin oder Gerinnungsfaktoren beeinflussen. Da ein solcher Effekt vorübergehend ist und gleichzeitig andere Arzneimittel verabreicht werden, kann es notwendig sein, die Warfarin-Dosis wiederholt zu korrigieren.

Arzneimittelwechselwirkungen können zu lebensbedrohlichen Zuständen führen, daher sollte der Patient den Arzt über jedes neue Medikament informieren, das er zu nehmen beginnt. Alkohol und frei verkäufliche Produkte können auch mit Warfarin interagieren, insbesondere mit Präparaten, die signifikante Mengen an Vitamin K und E enthalten. Das Labormonitoring sollte verstärkt werden, bis die Wirkung des neuen Arzneimittels bekannt wird und sich die Blutgerinnungsindikatoren nicht stabilisieren.

Aussichten für die Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und Warfarin

Obwohl Aspirin die Wahrscheinlichkeit eines Schlaganfalls bei Patienten senkt, die zuvor einen Schlaganfall oder eine TIA erlitten haben, haben viele Patienten trotz Behandlung immer noch Schlaganfälle. Niedrige Kosten und günstige Nebenwirkungen machen Aspirin zum Mittel der Wahl für die Langzeittherapie von Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko. Patienten, die Aspirin nicht vertragen, können mit Ticlopidin oder Clopidogrel behandelt werden. Bei einer geringen Verträglichkeit von Aspirin-Standard-Dosen kann eine Kombination aus kleinen Dosen von Aspirin und langsam freisetzendem Dipyridamol verwendet werden. Clopidogrel und eine Kombination von Aspirin mit Dipyridamol haben aufgrund eines günstigeren Nebenwirkungsprofils einen Vorteil gegenüber Ticlopidin.

Für den Fall, dass auf dem Hintergrund der Behandlung mit dem Aspirin die ischämischen Striche oder TIA wiederholt werden, gehen in die Praxis oft zur Behandlung mit warfarina über. Diese Praxis basiert jedoch auf der irrigen Meinung, dass Aspirin notwendigerweise Schlaganfälle verhindern muss. Da einige Patienten gegen Aspirin resistent sind, ist es angemessener, sie auf Clopidogrel oder Ticlopidin als auf Warfarin zu übertragen.

Neuschutz

Gegenwärtig gibt es keine neuroprotektiven Mittel, deren Wirksamkeit im Falle eines Schlaganfalls überzeugend bewiesen wäre. Obwohl in dem Experiment viele Medikamente eine signifikante neuroprotektive Wirkung zeigten, wurde sie in klinischen Studien bisher nicht nachgewiesen.

Bei Herzischämie gibt es gut entwickelte Strategien, die gleichzeitig die Perfusion wiederherstellen und das Myokard vor Schäden durch unzureichende Energieversorgung schützen. Methoden der Neuroprotektion zielen auch darauf ab, die Resistenz von Gehirnzellen gegenüber Ischämie zu erhöhen und ihre Funktion nach Wiederaufnahme der Blutversorgung wiederherzustellen. Schützende Therapie für Herz Ischämie reduziert die Belastung des Herzens. Der Energiebedarf des Herzmuskels sinkt mit der Ernennung von Mitteln, die prä-und postnagruzku reduzieren. Eine solche Behandlung trägt dazu bei, dass die Funktion des Herzens länger anhält und die Entwicklung von Energieinuffizienz und Zellschädigung verzögert werden kann. Es kann angenommen werden, dass im Fall von zerebraler Ischämie eine Verringerung des Energiebedarfs auch in der Lage ist, Zellen vor Ischämie zu schützen und ihre Genesung zu erleichtern.

Dank der Erstellung eines Modells der zerebralen Ischämie auf Gewebekultur, war es möglich, Faktoren zu bestimmen, die die Empfindlichkeit von Neuronen bestimmen. Es ist merkwürdig, dass diese Faktoren denen ähnlich sind, die für die Empfindlichkeit des Herzmuskels wichtig sind.

Die Resistenz gegenüber Schäden wird durch die Fähigkeit bestimmt, die zelluläre Homöostase zu erhalten und wiederherzustellen. Die Hauptaufgaben der Zellen sind die Aufrechterhaltung von Ionengradienten und die Oxidation des zellulären "Brennstoffs" zur Erzeugung von Energie. Es wird vermutet, dass der NMDA-Rezeptor eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Ischämie spielt, da der darin enthaltene Ionenkanal den massiven Ionenstrom durch einen offenen Strom durchläuft. Darüber hinaus ist dieser Kanal, wie in der Figur gezeigt, sowohl für Natrium als auch für Calcium durchlässig. Die Energie, die von Mitochondrien in Form von ATP produziert wird, wird von Na ⁺ / K ⁺ ATPase verbraucht , die Natriumionen aus der Zelle auspumpt. Mitochondrien üben eine Pufferfunktion in Bezug auf Calciumionen aus, die den Energiestatus der Zelle beeinflussen können. Die Zahl spiegelt nicht viele potenziell wichtige Wechselwirkungen zwischen Natrium-, Kalzium-, zweiten Mediatorsystemen und Energiezufuhrprozessen wider.

Die komplexe Struktur des NMDA-Rezeptors ist in Form von drei nummerierten Abschnitten dargestellt. Abschnitt 1 ist die Bindungszone mit dem Liganden-exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat. Diese Stelle kann durch kompetitive Rezeptor-Antagonisten, beispielsweise APV oder CPR, blockiert werden.Stelle 2 ist die Bindungszone innerhalb des Ionenkanals. Wenn dieser Bereich durch einen nicht-kompetitiven Antagonisten blockiert wird, beispielsweise MK-801 oder ein Cestat, hört die Bewegung von Ionen durch den Kanal auf. Abschnitt 3 ist ein Komplex von Modulatorstellen, einschließlich einer Bindungsstelle mit Glycin und Polyaminen. Ein Bereich, der gegenüber Oxidation und Reduktion empfindlich ist, wird ebenfalls beschrieben. Alle drei dieser Bereiche können das Ziel für neuroprotektive Mittel sein, der Gradient der Konzentration einer ganzen Reihe von Ionen, die Verletzung des Kalziumgradienten scheint der wichtigste Faktor zu sein, der die Zelle schädigt. Die Bedingung für die Aufrechterhaltung der Integrität von zellulären Strukturen ist auch eine strenge Kontrolle über den Verlauf von oxidativen Prozessen. Die Störung der Oxidations-Reduktions-Homöostase mit der Entwicklung von oxidativem Stress ist der wichtigste Faktor der Zellschädigung. Es wird vermutet, dass oxidativer Stress während der Reperfusion am stärksten ausgeprägt ist, aber auch die Homöostase der Zellen wird durch die Ischämie selbst gestört. Freie Radikale, deren Anstieg für oxidativen Stress charakteristisch ist, entstehen nicht nur im Prozess der oxidativen Mitochondrienreaktionen, sondern auch als Nebenprodukt intrazellulärer Signalprozesse. Daher können die Aufrechterhaltung der Calciumhomöostase und Maßnahmen zur Begrenzung der Produktion von freien Radikalen die Schädigung von Zellen bei Hirnischämie schwächen.

Verbindung und NMDA-Rezeptoren.

Einer der wichtigsten Faktoren für die Schädigung von Neuronen sind exzitatorische Aminosäuren, von denen Glugamat (Glutamat) von größter Bedeutung ist. Exzitatorische Wirkung wird auch durch andere endogene Verbindungen, einschließlich Asparaginsäure (Aspartat), N-Acetyl-Aspartyl-Glutaminsäure und Chinolinsäure zur Verfügung gestellt.

Pharmakologische und biochemische Studien haben vier Hauptfamilien von Rezeptoren für exzitatorische Aminosäuren identifiziert. Drei davon sind ionotrope Rezeptoren, Ionenkanäle, deren Zustand durch die Wechselwirkung des Rezeptors mit dem Liganden moduliert wird. Der vierte Typ ist der metabotrope Rezeptor, der mit Hilfe des G-Proteins an das System des zweiten Mediators gekoppelt wird.

Von den drei ionotropen Rezeptoren wurde die Familie der NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat) intensiv untersucht. Diese Art von Rezeptor kann eine Schlüsselrolle bei neuronalen Schäden spielen, da ihr Ionenkanal sowohl für Natrium als auch für Calcium durchlässig ist. Da Calcium eine führende Rolle bei der Entwicklung von Zellschäden spielt, ist es nicht überraschend, dass die Blockade von NMDA-Rezeptoren eine neuroprotektive Wirkung im Versuchsmodell der zerebralen Ischämie bei Labortieren hat. Zwar gibt es Anzeichen dafür, dass die Blockade von erregenden Aminosäuren und anderen ionotropen Rezeptoren eine schützende Wirkung in der Gewebekultur und Tiermodellen von Schlaganfall haben könnte, Antagonisten nur NMDA-Rezeptoren zur Zeit Studien des klinischen Großdurchlaufen. Angesichts der wichtigen Rolle exzitatorischer Aminosäuren bei der Funktionsweise des Gehirns kann angenommen werden, dass Medikamente, die die Rezeptoren dieser Substanzen blockieren, zahlreiche und möglicherweise sehr schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Präklinische und klinische Studien zeigen, dass diese Medikamente, obwohl sie die kognitiven Funktionen negativ beeinflussen und eine sedative Wirkung haben, im Allgemeinen relativ sicher sind, möglicherweise weil die Rezeptoren der exzitatorischen Aminosäuren außerhalb des ZNS extrem gering sind.

Im Fall des Herzmuskels genügt es, den Arbeitsaufwand zu reduzieren, um die Resistenz der Myozyten gegen Schäden zu erhöhen. Zu diesem Zweck können sehr radikale Maßnahmen ergriffen werden, ähnlich denen, die zum Schutz des Herzens während der Transplantation verwendet werden. Dieser Ansatz ist jedoch begrenzt, da die Belastung nicht auf ein Niveau reduziert werden sollte, bei dem die Funktion des Herzens leiden könnte. Im Gehirn besteht keine Notwendigkeit, alle aufregenden Systeme vollständig zu blockieren und jemanden anzurufen, um die Neuronen vor Ischämie zu schützen. Natürlich besteht das Ziel nicht darin, Neuronen für Ischämie unverwundbar zu machen, sondern vielmehr ihre Resistenz gegen die negativen Effekte der Verringerung der Perfusion, die aus dem Verschluss der Arterie resultiert, zu erhöhen.

Eine große Menge an Beweisen wurde an Gewebekulturen und Versuchstieren erhalten, wonach Antagonisten von Glutamat-Rezeptoren die Resistenz von Neuronen gegenüber ischämischen Schäden erhöhen. Erste Tierversuche basierten auf der Schaffung einer globalen Ischämie, die einen Herzstillstand simuliert. Gleichzeitig wurde die Perfusion für eine kurze Zeit (weniger als 30 Minuten) auf ein sehr niedriges Niveau reduziert. In diesem Fall beschränkt sich der Schaden auf die empfindlichsten Teile des Gehirns und am deutlichsten im Hippocampus. Die Besonderheit dieses Modells liegt in der verzögerten Natur neuronaler Schädigung: Hippocampusneuronen scheinen innerhalb weniger Tage nach Ischämie intakt zu sein und degenerieren erst später. Die verzögerte Natur der Läsion lässt die Möglichkeit, Neuronen für eine bestimmte Zeit mit Hilfe einer Blockade von Glutamatrezeptoren zu retten. Bei diesem Modell wurde gezeigt, dass bei Ischämie der Gehalt an extrazellulärem Glutamat stark ansteigt. Ein hoher Glutamatgehalt kann eine wichtige Rolle bei der Initiierung von neuronalen Schäden spielen. Jedoch kann seine nachteilige Wirkung auch die Erholungsphase beeinflussen, da Glutamat-Rezeptor-Antagonisten eine Schutzwirkung bereitstellen, selbst wenn sie mehrere Stunden nach der ischämischen Episode verabreicht werden.

Das Modell der fokalen Ischämie, das durch Verstopfung eines der Gefäße entsteht, ist den im Schlaganfall auftretenden Prozessen angemessener. Antagonisten von Glutamatrezeptoren erwiesen sich bei diesem Modell als wirksam.

Wahrscheinlich sind ischämischer neuronaler Schädigung in der Penumbra schnell auf dem Hintergrund der geringen Perfusion, Stoffwechsel- und ionischer Stress induziert durch Exposition gegenüber exzitatorischen Aminosäuren, die die Empfindlichkeit der Gewebe verbessert Defizit Ischämie und Energie verstärkt. Wiederholte Depolarisation von Neuronen, die in der Penumbra-Region aufgezeichnet sind und mit Ionentransport- und pH-Verschiebungen verbunden sind, können zur Schädigung des ishämisierten Gewebes beitragen.

Es ist wichtig, die Dauer der Periode vom Beginn der Symptome an zu bestimmen, während der es sinnvoll ist, mit der Behandlung zu beginnen. Es ist bekannt, dass eine thrombolytische Therapie so früh wie möglich durchgeführt werden sollte. Andernfalls erhöht sich das Risiko von hämorrhagischen Komplikationen dramatisch und negiert alle Erfolge der Reperfusion. Die Dauer des "therapeutischen Fensters" für neuroprotektive Medikamente ist jedoch noch nicht bestimmt. In dem Experiment hängt die Länge des Zeitraums, in dem es möglich ist, neuronale Schäden zu reduzieren, von dem Modell und der Schwere der Ischämie sowie von dem verwendeten neuroprotektiven Mittel ab. In einigen Fällen ist das Medikament nur wirksam, wenn es vor Beginn der Ischämie verabreicht wird. In anderen Fällen kann der Schaden reduziert werden, wenn das Medikament innerhalb von 24 Stunden nach der Ischämie verabreicht wird. Die klinische Situation ist komplizierter. Im Gegensatz zu den Standardbedingungen des experimentellen Modells kann bei einem Patienten der Okklusionsgrad des Gefäßes mit der Zeit variieren. Es besteht auch die Gefahr, dass sich die ischämische Zone in den ersten Tagen nach einem Schlaganfall ausdehnt. Daher kann die verzögerte Therapie eher die Zonen schützen, die in naher Zukunft einer Ischämie ausgesetzt sein werden, anstatt zur Wiederherstellung bereits geschädigter Bereiche beizutragen.

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Neuroprotektive Mittel

Betrachtet man den Schutz im Zusammenhang mit metabolischem Stress, wird deutlich, warum solche unterschiedlichen Mittel ischämische Schäden an Zellen in Gewebekulturen oder an Versuchstieren schwächen können. Gegenwärtig wird eine Reihe von Substanzen mit vermuteter neuroprotektiver Wirkung in klinischen Studien untersucht, einschließlich Phase III.

Chereastat

CERESTAT ist ein nicht kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist. Das Medikament wurde relativ kürzlich in einer Phase-III-Studie getestet, aber es wurde ausgesetzt. Die Hauptnebenwirkungen, die mit der Blockade von NMDA-Rezeptoren verbunden sind, waren Schläfrigkeit und psychotomimetische Wirkungen. Es sei daran erinnert, dass Phencyclidin (eine psychoaktive Substanz, die einen Missbrauch verursacht) und Ketamin (ein dissoziatives Anästhetikum) ebenfalls nicht-kompetitive NMDA-Rezeptor-Antagonisten sind. Eines der wichtigsten Probleme, die mit der Entwicklung von NMDA-Rezeptor-Antagonisten verbunden sind, ist die Bestimmung einer Dosis, die eine neuroprotektive Wirkung, jedoch keine psychotomimetische Wirkung hat.

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Kerven (Nalmefen)

Cerven ist ein Opioid-Rezeptor-Antagonist, der bereits von Klinikern eingesetzt wurde, um die Wirkung von Opioiden zu blockieren. Ein Opioid-Rezeptor-Antagonist hat eine neuroprotektive Wirkung auf Schlaganfallmodelle bei Versuchstieren, möglicherweise aufgrund seiner Fähigkeit, die Freisetzung von Glutamat zu inhibieren.

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Ausfallzeit (Lubeluzol)

Der Wirkungsmechanismus von Prosinup bleibt unbekannt, obwohl gezeigt wird, dass es Gewebeschädigungsschäden, die durch die Aktivierung von Glutamatrezeptoren vermittelt werden, abschwächt.

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Cytikolin (Cytidyldiphosphoholt)

Die Wirkung von Citicolin steht offenbar nicht in Zusammenhang mit der Hemmung der glutamatergen Übertragung. Citicolin ist eine natürliche Substanz, die als Vorstufe bei der Synthese von Lipiden dient. Pharmakokinetische Studien zeigen, dass es nach der Aufnahme in den Stoffwechsel im Wesentlichen in zwei Bestandteile zerfällt - Cytidin und Cholin. Bei Ratten verändert das im Inneren verabreichte Citicolin die Lipidzusammensetzung des Gehirns. In neueren klinischen Studien zur Überprüfung der neuroprotektiven Eigenschaften des Arzneimittels war das Arzneimittel, das nicht später als 24 Stunden nach dem Auftreten der Symptome verabreicht wurde, unwirksam.

In neueren, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien zeigten Patienten mit Schlaganfall ebenfalls nicht die neuroprotektive Aktivität des Clonamiazol-GABA-Rezeptoragonisten.

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