Medikamente gegen Schlaganfall

TAP (rekombinanter Gewebeplasminogenaktivator, Aktivase, Alteplase)

Dosis für die intravenöse Verabreichung - 0,9 mg/kg (nicht mehr als 90 mg)

Aspirin

Verschrieben wird es in einer Dosierung von 325 mg/Tag in Form einer Tablette mit einem Überzug, der sich im Darm auflöst. Bei starken Magen-Darm-Beschwerden wird die Dosis auf 75 mg/Tag reduziert.

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Ticlopidin (Ticlid)

Die übliche Dosis beträgt 250 mg und wird zweimal täglich oral zu den Mahlzeiten eingenommen. Vor Behandlungsbeginn wird eine klinische Blutuntersuchung mit Bestimmung der Thrombozytenzahl und der Leukozytenzahl durchgeführt, danach alle zwei Wochen während der ersten drei Behandlungsmonate. Anschließend werden je nach klinischer Indikation hämatologische Untersuchungen durchgeführt.

Clopidogrel (Plavice)

Oral verschrieben in einer Dosis von 75 mg einmal täglich

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Aspirin/Dipyridamol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Apriox)

1 Kapsel des Arzneimittels enthält 25 mg Aspirin und 200 mg Dipyridamol mit verzögerter Freisetzung. 2 mal täglich 1 Kapsel verschrieben

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Heparin

Die intravenöse Verabreichung von Heparin in voller Dosis erfolgt unter Kontrolle der partiellen Thromboplastinzeit (während der Behandlung sollte dieser Indikator im Vergleich zur Kontrolle um das Zweifache erhöht sein). Die beste Kontrolle des Antikoagulationsniveaus wird durch eine kontinuierliche Infusion von Heparin mit einer Infusionspumpe mit einer Geschwindigkeit von 1000 Einheiten pro Stunde gewährleistet.

Bei Patienten ohne nachgewiesenen Hirninfarkt wird Heparin als Bolus in einer Dosis von 2500 bis 5000 Einheiten verabreicht, um eine schnellere Wirkung zu erzielen. Die partielle Thromboplastinzeit sollte alle 4 Stunden gemessen werden, bis sich der Indikator stabilisiert. Aufgrund des Risikos intrakranieller Blutungskomplikationen bei Patienten mit Infarkt wird die Infusion ohne initialen Bolus begonnen. Das Risiko für Blutungskomplikationen ist unmittelbar nach der Bolusgabe am größten. Da die gerinnungshemmende Wirkung nach intravenöser Gabe des Arzneimittels schnell eintritt, sollte die Therapie sorgfältig überwacht und so weit wie möglich individualisiert werden, um das Risiko hämorrhagischer Komplikationen zu minimieren. Tritt in den ersten 4 Stunden kein therapeutischer Effekt auf, sollte die Infusionsrate auf 1200 Einheiten pro Stunde erhöht werden.

Warfarin (Coumadin)

Die Therapie erfolgt unter Kontrolle der International Normalized Ratio (INR), einem kalibrierten Analogon der Prothrombinzeit. Bei Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko (z. B. bei einer künstlichen Herzklappe oder rezidivierenden systemischen Embolien) wird die INR auf einen höheren Wert (3-5) gebracht. Bei allen anderen Patienten wird die INR auf einem niedrigeren Niveau (2-3) gehalten.

Die Behandlung beginnt mit einer Dosis von 5 mg/Tag und wird beibehalten, bis der INR-Wert zu steigen beginnt. Der INR-Wert sollte täglich, dann wöchentlich und schließlich monatlich kontrolliert werden, bis er sich stabilisiert. Die Dosis wird jedes Mal geringfügig angepasst, um den gewünschten INR-Wert zu erreichen.

Warfarin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da es zu multiplen fetalen Missbildungen und Totgeburten führen kann. Da Heparin die Plazentaschranke nicht passiert, sollte es in Fällen bevorzugt werden, in denen eine Antikoagulanzientherapie während der Schwangerschaft unbedingt erforderlich ist.

Bei der Verschreibung von Warfarin an Patienten mit Blutungsneigung ist äußerste Vorsicht geboten.

Bei der Langzeitanwendung von Warfarin ist es wichtig, mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu berücksichtigen: Die Wirksamkeit von Warfarin kann durch bestimmte Arzneimittel verstärkt oder abgeschwächt werden. Beispielsweise können einige Arzneimittel den Stoffwechsel von Warfarin oder Blutgerinnungsfaktoren beeinflussen. Da dieser Effekt vorübergehend sein kann, kann bei gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel eine wiederholte Anpassung der Warfarin-Dosis erforderlich sein.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten können lebensbedrohlich sein. Daher sollte der Patient seinen Arzt über die Einnahme neuer Medikamente informieren. Auch Alkohol und rezeptfreie Medikamente können Wechselwirkungen mit Warfarin haben, insbesondere solche mit hohen Mengen an Vitamin K und E. Die Laborüberwachung sollte intensiviert werden, bis die Wirkung des neuen Medikaments bekannt ist und sich die Gerinnungsparameter stabilisiert haben.

Aussichten für die Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern und Warfarin

Obwohl Aspirin das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit einem früheren Schlaganfall oder einer TIA senkt, erleiden viele Patienten trotz Behandlung erneut Schlaganfälle. Aufgrund seiner geringen Kosten und des günstigen Nebenwirkungsprofils ist Aspirin das Mittel der Wahl für die Langzeittherapie von Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko. Patienten, die Aspirin nicht vertragen, können mit Ticlopidin oder Clopidogrel behandelt werden. Bei Unverträglichkeit von Standarddosen von Aspirin kann eine Kombination aus niedrig dosiertem Aspirin und Dipyridamol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung eingesetzt werden. Clopidogrel und die Kombination aus Aspirin und Dipyridamol haben aufgrund ihres günstigeren Nebenwirkungsprofils Vorteile gegenüber Ticlopidin.

In Fällen, in denen während einer Aspirin-Behandlung wiederkehrende ischämische Schlaganfälle oder TIAs auftreten, wird in der Praxis häufig Warfarin eingesetzt. Diese Praxis basiert jedoch auf dem Irrglauben, dass Aspirin zwangsläufig Schlaganfälle verhindern soll. Da manche Patienten eine Aspirin-Resistenz entwickeln, ist eine Umstellung auf Clopidogrel oder Ticlopidin anstelle von Warfarin sinnvoller.

Neuroprotektion

Derzeit gibt es keine neuroprotektiven Wirkstoffe, deren Wirksamkeit bei Schlaganfällen überzeugend belegt ist. Obwohl viele Medikamente in Experimenten einen signifikanten neuroprotektiven Effekt zeigten, konnte dieser in klinischen Studien bisher nicht nachgewiesen werden.

Bei kardialer Ischämie gibt es ausgereifte Strategien, die gleichzeitig die Durchblutung wiederherstellen und das Myokard vor Schäden durch unzureichende Energieversorgung schützen. Neuroprotektive Methoden zielen zudem darauf ab, die Ischämieresistenz der Gehirnzellen zu erhöhen und ihre Funktion nach Wiederherstellung der Blutversorgung wiederherzustellen. Eine protektive Therapie bei kardialer Ischämie reduziert die Belastung des Herzens. Der Energiebedarf des Myokards wird durch die Gabe von Vor- und Nachlast reduzierenden Medikamenten gesenkt. Eine solche Behandlung trägt dazu bei, die Herzfunktion länger zu erhalten und die Entwicklung von Energiemangel und Zellschäden zu verzögern. Es ist davon auszugehen, dass bei zerebraler Ischämie eine Senkung des Energiebedarfs die Zellen auch vor Ischämie schützen und ihre Regeneration fördern kann.

Durch die Schaffung eines Gewebekulturmodells für zerebrale Ischämie gelang es, die Faktoren zu bestimmen, die die neuronale Sensibilität bestimmen. Interessanterweise ähneln diese Faktoren denen, die für die Sensibilität des Herzmuskels wichtig sind.

Die Widerstandsfähigkeit gegen Verletzungen wird durch die Fähigkeit bestimmt, die zelluläre Homöostase aufrechtzuerhalten und wiederherzustellen. Die Hauptfunktionen von Zellen bestehen darin, Ionengradienten aufrechtzuerhalten und zellulären „Brennstoff“ zur Energiegewinnung zu oxidieren. Es wird angenommen, dass der NMDA-Rezeptor eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Ischämien spielt, da der darin enthaltene Ionenkanal im geöffneten Zustand einen massiven Ionenstrom durchlässt. Wie in der Abbildung dargestellt, ist dieser Kanal zudem sowohl für Natrium als auch für Kalzium durchlässig. Die von den Mitochondrien in Form von ATP produzierte Energie wird von der Na ⁺ /K ⁺ -ATPase verbraucht, die Natriumionen aus der Zelle pumpt. Mitochondrien erfüllen eine Pufferfunktion gegenüber Kalziumionen, die den Energiestatus der Zelle beeinflussen kann. Die Abbildung spiegelt viele potenziell wichtige Wechselwirkungen zwischen Natrium, Kalzium, sekundären Botenstoffen und Energiebereitstellungsprozessen nicht wider.

Die komplexe Struktur des NMDA-Rezeptors wird durch drei nummerierte Regionen repräsentiert. Region 1 ist die Bindungsstelle für den Liganden, den exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat. Diese Region kann durch kompetitive Rezeptorantagonisten wie APV oder CPR blockiert werden. Region 2 ist die Bindungsstelle innerhalb des Ionenkanals. Wird diese Region durch einen nichtkompetitiven Antagonisten wie MK-801 oder Cerestat blockiert, stoppt die Ionenbewegung durch den Kanal. Region 3 ist ein Komplex modulierender Regionen, einschließlich der Bindungsstelle für Glycin und Polyamine. Eine oxidations- und reduktionsempfindliche Region wurde ebenfalls beschrieben. Alle drei Regionen können Angriffspunkte für neuroprotektive Wirkstoffe sein. Der Konzentrationsgradient einer Reihe von Ionen, die Störung des Calciumgradienten, scheint der wichtigste Faktor für Zellschäden zu sein. Eine strikte Kontrolle der oxidativen Prozesse ist zudem Voraussetzung für die Aufrechterhaltung der Integrität zellulärer Strukturen. Die Störung der Redoxhomöostase mit der Entwicklung von oxidativem Stress ist der wichtigste Faktor für Zellschäden. Es wird angenommen, dass oxidativer Stress während der Reperfusion am stärksten ausgeprägt ist, aber auch die zelluläre Homöostase wird durch die Ischämie selbst gestört. Freie Radikale, deren Anstieg charakteristisch für oxidativen Stress ist, entstehen nicht nur im Verlauf mitochondrialer oxidativer Reaktionen, sondern auch als Nebenprodukt intrazellulärer Signalprozesse. Daher können die Aufrechterhaltung der Calciumhomöostase und Maßnahmen zur Begrenzung der Produktion freier Radikale Zellschäden bei zerebraler Ischämie reduzieren.

Eputamat- und NMDA-Rezeptoren.

Einer der wichtigsten Faktoren für neuronale Schäden sind exzitatorische Aminosäuren, von denen Glutaminsäure (Glutamat) die wichtigste ist. Auch andere endogene Verbindungen haben eine exzitatorische Wirkung, darunter Asparaginsäure (Aspartat), N-Acetyl-Aspartyl-Glutaminsäure und Chinolinsäure.

Pharmakologische und biochemische Studien haben vier Hauptfamilien exzitatorischer Aminosäurerezeptoren identifiziert. Drei davon sind ionotrope Rezeptoren, Ionenkanäle, deren Zustand durch Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen moduliert wird. Der vierte Typ ist ein metabotroper Rezeptor, der über ein G-Protein an das Second-Messenger-System gekoppelt ist.

Von den drei ionotropen Rezeptoren wurde die NMDA-Rezeptorfamilie (N-Methyl-D-Aspartat) am intensivsten untersucht. Dieser Rezeptortyp könnte eine Schlüsselrolle bei neuronalen Schäden spielen, da sein Ionenkanal sowohl für Natrium als auch für Kalzium durchlässig ist. Da Kalzium eine führende Rolle bei der Entstehung von Zellschäden spielt, überrascht es nicht, dass die Blockade von NMDA-Rezeptoren in einem experimentellen Modell zerebraler Ischämie bei Labortieren einen neuroprotektiven Effekt hat. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass die Blockade anderer ionotroper exzitatorischer Aminosäurerezeptoren in Gewebekulturen und experimentellen Schlaganfallmodellen einen schützenden Effekt haben kann, werden derzeit nur NMDA-Rezeptorantagonisten in groß angelegten klinischen Studien getestet. Angesichts der wichtigen Rolle exzitatorischer Aminosäuren für die Gehirnfunktion ist zu erwarten, dass Medikamente, die die Rezeptoren dieser Substanzen blockieren, zahlreiche und möglicherweise sehr schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Präklinische und klinische Studien deuten darauf hin, dass diese Mittel zwar negative Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen haben und Sedierung verursachen, im Allgemeinen jedoch relativ sicher sind, möglicherweise weil es außerhalb des ZNS nur sehr wenige Rezeptoren für exzitatorische Aminosäuren gibt.

Im Herzmuskel reicht eine Reduzierung der Belastung aus, um die Widerstandsfähigkeit der Myozyten gegen Verletzungen zu erhöhen. Hierzu können radikale Maßnahmen ergriffen werden, ähnlich denen zum Schutz des Herzens bei Transplantationen. Dieser Ansatz hat jedoch seine Grenzen, da die Belastung nicht so weit reduziert werden sollte, dass die Herzfunktion beeinträchtigt wird. Im Gehirn ist es nicht notwendig, alle Erregungssysteme vollständig zu blockieren und ein Koma herbeizuführen, um Neuronen vor Ischämie zu schützen. Ziel ist es natürlich nicht, Neuronen immun gegen Ischämie zu machen, sondern ihre Widerstandsfähigkeit gegen die negativen Auswirkungen einer verminderten Durchblutung infolge eines Arterienverschlusses zu erhöhen.

Es gibt zahlreiche Hinweise aus Gewebekulturen und Tiermodellen, dass Glutamatrezeptorantagonisten die Widerstandsfähigkeit von Neuronen gegen ischämische Schäden erhöhen. Erste Tierstudien basierten auf der Erzeugung einer globalen Ischämie, die einen Herzstillstand simulierte. In diesem Fall wurde die Durchblutung für kurze Zeit (weniger als 30 Min.) auf ein sehr niedriges Niveau reduziert. In diesem Fall bleibt der Schaden auf die empfindlichsten Bereiche des Gehirns begrenzt und ist im Hippocampus am deutlichsten zu erkennen. Ein Merkmal dieses Modells ist der verzögerte Verlauf des neuronalen Schadens: Hippocampale Neuronen scheinen nach der Ischämie mehrere Tage lang intakt und degenerieren erst anschließend. Da der Schaden verzögert auftritt, besteht für einige Zeit die Möglichkeit, Neuronen durch Blockierung der Glutamatrezeptoren zu retten. In diesem Modell konnte gezeigt werden, dass die Ischämie mit einem starken Anstieg des extrazellulären Glutamatspiegels einhergeht. Hohe Glutamatspiegel könnten bei der Entstehung neuronaler Schäden eine wichtige Rolle spielen. Allerdings können die Nebenwirkungen auch während der Erholungsphase bestehen bleiben, da Glutamatrezeptor-Antagonisten auch dann noch eine schützende Wirkung haben, wenn sie mehrere Stunden nach der ischämischen Episode verabreicht werden.

Ein geeigneteres Modell für die Vorgänge bei einem Schlaganfall ist die fokale Ischämie, die durch die Blockade eines Gefäßes entsteht. Auch hier haben sich Glutamatrezeptor-Antagonisten als wirksam erwiesen.

Es ist wahrscheinlich, dass ischämische Schäden an Neuronen in der Penumbra langsam vor dem Hintergrund geringer Durchblutung, metabolischem und ionischem Stress durch die Wirkung exzitatorischer Aminosäuren auftreten, was die Empfindlichkeit des Gewebes gegenüber Ischämie erhöht und das Energiedefizit verschlimmert. Wiederholte Depolarisation von Neuronen in der Penumbra, die mit Ionenbewegungen und pH-Verschiebungen einhergeht, kann zur Schädigung des ischämischen Gewebes beitragen.

Es ist wichtig, den Zeitraum ab Symptombeginn zu bestimmen, in dem ein Behandlungsbeginn sinnvoll ist. Es ist bekannt, dass eine thrombolytische Therapie so früh wie möglich durchgeführt werden sollte. Andernfalls steigt das Risiko hämorrhagischer Komplikationen stark an, was alle Erfolge der Reperfusion zunichte macht. Die Dauer des „therapeutischen Fensters“ für neuroprotektive Wirkstoffe ist jedoch noch nicht bestimmt. Experimentell hängt die Dauer des Zeitraums, in dem neuronale Schäden reduziert werden können, vom Modell und Schweregrad der Ischämie sowie vom verwendeten neuroprotektiven Wirkstoff ab. In manchen Fällen ist das Medikament nur wirksam, wenn es vor Beginn der Ischämie verabreicht wird. In anderen Fällen können die Schäden reduziert werden, wenn das Medikament innerhalb von 24 Stunden nach Exposition zur Ischämie verabreicht wird. Die klinische Situation ist komplexer. Im Gegensatz zu den Standardbedingungen in einem experimentellen Modell kann sich der Grad des Gefäßverschlusses bei einem Patienten im Laufe der Zeit ändern. Es besteht zudem das Risiko einer Erweiterung der ischämischen Zone in den ersten Tagen nach dem Schlaganfall. Eine verzögerte Therapie schützt daher möglicherweise eher Bereiche, die in naher Zukunft geschädigt werden, als dass sie die Wiederherstellung bereits geschädigter Bereiche fördert.

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Neuroprotektive Wirkstoffe

Betrachtet man den Schutz im Kontext von metabolischem Stress, wird klar, warum so unterschiedliche Wirkstoffe ischämische Zellschäden in Gewebekulturen oder Versuchstieren abschwächen können. Mehrere Substanzen mit mutmaßlicher neuroprotektiver Wirkung befinden sich derzeit in klinischen Studien, darunter Phase-III-Studien.

Cerestat

Cerestat ist ein nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist. Das Medikament wurde kürzlich in einer Phase-III-Studie getestet, die jedoch ausgesetzt wurde. Die wichtigsten Nebenwirkungen der NMDA-Rezeptorblockade waren Schläfrigkeit und psychotomimetische Wirkung. Es sei daran erinnert, dass Phencyclidin (eine psychoaktive Substanz, die Missbrauch verursacht) und Ketamin (ein dissoziatives Anästhetikum) ebenfalls nicht-kompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten sind. Eines der wichtigsten Probleme bei der Entwicklung von NMDA-Rezeptorantagonisten ist die Bestimmung der Dosis, die eine neuroprotektive, aber keine psychotomimetische Wirkung erzeugt.

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Querven (Nalmefen)

Querven ist ein Opioidrezeptor-Antagonist, der bereits von Klinikern zur Blockierung der Wirkung von Opioiden eingesetzt wird. Der Opioidrezeptor-Antagonist wirkt in Tiermodellen bei Schlaganfällen neuroprotektiv, möglicherweise aufgrund seiner Fähigkeit, die Glutamatfreisetzung zu hemmen.

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Ausfallzeit (Lubeluzol)

Der Wirkungsmechanismus von Prosynap ist noch unbekannt, obwohl gezeigt wurde, dass es die durch die Aktivierung des Glutamatrezeptors verursachten Gewebekulturschäden abschwächt.

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Citicolin (Cytidyldiphosphocholt)

Die Wirkung von Citicolin scheint nicht mit einer Hemmung der glutamatergen Transmission verbunden zu sein. Citicolin ist eine natürliche Substanz, die als Vorstufe der Lipidsynthese dient. Pharmakokinetische Studien zeigen, dass es nach oraler Gabe hauptsächlich in zwei Komponenten – Cytidin und Cholin – metabolisiert wird. Bei Ratten verändert oral verabreichtes Citicolin die Lipidzusammensetzung des Gehirns. Kürzlich durchgeführte klinische Studien zur Überprüfung der neuroprotektiven Eigenschaften des Medikaments zeigten, dass es bei Verabreichung innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn wirkungslos war.

Auch in kürzlich durchgeführten doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien an Schlaganfallpatienten konnte keine neuroprotektive Wirkung des GABA-Rezeptoragonisten Clomethiazol nachgewiesen werden.

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