Leukopenie

Leukopenie oder Neutropenie ist ein Syndrom, bei dem die absolute Zahl der zirkulierenden Neutrophilen im Blut unter 1,5 x 10 ^{9 /l liegt. Die extreme Manifestation der Leukopenie ist die Agranulozytose – ein Zustand, bei dem die Zahl der Granulozyten im Blut unter 0,5 x 109} /l liegt.

Synonyme: Neutropenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose.

ICD-10-Code

D70 Leukopenie, Agranulozytose.

Epidemiologie der Leukopenie

Die Prävalenz von Chemotherapie-induzierter Leukopenie und Agranulozytose wird durch die Epidemiologie onkologischer und hämatologischer Erkrankungen bestimmt. Schwere chronische Leukopenie tritt mit einer Häufigkeit von 1 pro 100.000 Einwohnern auf, angeborene und idiopathische Leukopenie - 1 pro 200.000, zyklische Leukopenie - 1 pro 1 Million Einwohner. Leukopenie ist eine häufige Manifestation einer aplastischen Anämie. In Europa werden jährlich 2 Neuerkrankungen pro 1 Million Einwohner festgestellt, in den Ländern Ostasiens und Afrikas 2-3 Mal mehr.

Die Inzidenz der durch nicht-chemotherapeutische Medikamente verursachten medikamenteninduzierten Agranulozytose beträgt in Großbritannien 7 Fälle pro 1 Million Einwohner pro Jahr, in Europa 3,4–5,3 Fälle und in den USA 2,4 bis 15,4 pro 1 Million Menschen. Das Risiko, an einer medikamenteninduzierten Agranulozytose zu erkranken, steigt mit dem Alter: Nur in 10 % der Fälle tritt sie bei Kindern und Jugendlichen auf, und in mehr als der Hälfte der Fälle bei Menschen über 60 Jahren. Bei Frauen tritt diese Komplikation doppelt so häufig auf wie bei Männern. Eine durch Vancomycin induzierte Neutropenie wird bei 2 % der Patienten beobachtet, die das Medikament erhalten, bei Patienten, die Thyreostatika einnehmen, in 0,23 % der Fälle und während der Behandlung mit Clozapin in 1 % der Fälle.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Ursachen der Leukopenie

• Bei angeborenen Formen der Leukopenie ist die Ursache der Erkrankung der eine oder andere genetische Defekt, der autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbt wird; es werden auch sporadische Fälle der Erkrankung beobachtet.
• Bei onkologischen Erkrankungen, einschließlich onkohämatologischer Erkrankungen, ist die Ursache für die Entwicklung einer Leukopenie meist die Chemotherapie und Strahlentherapie (myelotoxische Agranulozytose).
• Aplastische Anämie, Myelofibrose – erworbene Aplasie der Hämatopoese.
• Unterdrückung der normalen Hämatopoese durch Tumorzellen – Tumorerkrankungen des Blutsystems, Tumormetastasen im Knochenmark IDR.
• Stoffwechselstörungen, insbesondere Vitamin-B12-Mangel, Folsäuremangel, Kupfermangel, Kwashiorkor, Glykogenspeicherkrankheit Typ 2b führen zu Leukopenie.
• Infektionen – schwere Sepsis, Virusinfektionen (Epstein-Barr-Virus, Cytomegalovirus, HIV, Hepatitis, Parvovirus B19, Rötelnvirus), Pilz- und Protozoeninfektionen (Leishmaniose, Histoplasmose, Malaria), Tuberkulose, Brucellose – verursachen Neutropenie.
• In der klinischen Praxis verwendete nicht-chemotherapeutische Medikamente, einschließlich Intensivtherapien, verursachen eine schwere Neutropenie – Agranulozytose.

Nicht-Chemotherapeutika, die Agranulozytose verursachen

Klasse von Medikamenten	Vorbereitungen
Schwermetalle	Zubereitungen mit Arsen, Gold, Quecksilberdiuretika
Analgetika NSAIDs	Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Phenylbutazon, Piroxicam, Tenoxicam, Phenazon
Antipsychotika, Sedativa, Antidepressiva	Chlordiazepoxid, Clozapin, Diazepam, Haloperidol, Imipramin, Meprobamat, Phenothiazin, Risperidon, Tiaprid, Barbiturate
Antikonvulsiva
Medikamente gegen die Schilddrüse	Thiamazolkaliumperchlorat, Thiouracil-Derivate
Antihistaminika	Brompheniramin, Mianserin
Verschiedene LS	Acetazolamid, Allopurinol, Colchicin, Famotidin, Cimetidin, Ranitidin, Metoclopramid, Levodopa, orale Antidiabetika (Glibenclamid), alle Retinsäuren, Tamoxifen, Aminoglutethimid, Flutamid, Sulfasalazin, Penicillamin, Glukokortikoide
Verschiedene Chemikalien und Medikamente	Haarfärbemittel, Insektizide, Senfgas, DCT, Heilkräuter
Medikamente für die Kardiologie	Captopril, Flurbiprofen, Furosemid, Hydralazin, Methyldopa, Nifedipin, Phenindion, Procainamid, Propafenon, Propranolol, Spironolacton, Thiaziddiuretika, Lisinopril, Ticlopidin, Chinidin, Ethambutol, Tinidazol, Gentamicin, Isoniazid, Lincomycin, Metronidazol, Nitrofurane, Penicillin, Rifampicin, Streptomycin, Thioacetazon, Vancomycin, Flucytosin, Dapson, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Levamisol, Mebendazol, Pyrimethamin, Chinin, Aciclovir, Zidovudin, Terbinafin, Sulfonamide (Salazosulfapyridin usw.)

Das Risiko, eine Agranulozytose zu entwickeln, ist besonders hoch bei der Einnahme von Sulfasalazin, Thyreostatika, Ticlopidin, Goldsalzen, Penicillamin, Dipyridon, Metamizol-Natrium, Sulfamethoxazol + Trimethoprim (Biseptol). Bei einigen Arzneimitteln ist das Risiko einer Agranulozytose mit dem Vorhandensein eines Histokompatibilitätsantigens verbunden. Eine durch Levamisol verursachte Agranulozytose tritt bei Personen mit HLA-B27 auf. Bei Juden, die Clozapin einnehmen, ist eine medikamenteninduzierte Agranulozytose mit den Haplotypen HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302 assoziiert, bei Europäern, die Clozapin einnehmen, tritt Agranulozytose mit HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 und DRB1*0502 auf. Auch die Krankheit, vor deren Hintergrund sich die Agranulozytose entwickelt, ist wichtig. Das Risiko, eine Agranulozytose zu entwickeln, ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Captopril erhalten, und bei Patienten mit Nierenversagen, die Probenecid erhalten, hoch.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Wie entsteht Leukopenie?

Leukopenie kann aufgrund einer Störung der Produktion, Zirkulation oder Umverteilung von Neutrophilen auftreten. Neutrophile sind im Körper auf drei Bereiche verteilt: Knochenmark, peripheres Blut und Gewebe. Neutrophile werden im Knochenmark produziert und gelangen von dort ins Blut. Es gibt zwei Pools von Neutrophilen im Blut: frei zirkulierende und marginale, an der Gefäßwand haftende. Letztere machen etwa die Hälfte der Neutrophilen im Blut aus. Neutrophile verlassen den Blutkreislauf innerhalb von 6–8 Stunden und dringen in das Gewebe ein.

Während der Chemo- und Strahlentherapie sterben junge, aktiv proliferierende Zellen (der Knochenmarkpool) ab, und es entwickelt sich eine myelotoxische Agranulozytose. Die Knochenmarkhämatopoese ist auch bei Tumorläsionen des Knochenmarks beeinträchtigt, wobei die Knochenmarkhämatopoese durch Tumorzellen verdrängt und unterdrückt wird. Bei aplastischer Anämie kommt es zu einer Abnahme der Anzahl myeloider Vorläuferzellen, und die verbleibenden Zellen sind funktionell defekt, haben keine ausreichende Proliferationskapazität und unterliegen der Apoptose.

Bei einer Sepsis führt die intravaskuläre Stimulation von Neutrophilen durch aktiviertes Komplement 5 (C5a) und Endotoxin zu einer verstärkten Migration von Neutrophilen zum Gefäßendothel und einer Abnahme der Anzahl zirkulierender Neutrophilen. Bei einer Sepsis nimmt auch die Expression von G-CSF-Rezeptoren ab, und die myeloide Differenzierung ist beeinträchtigt.

Bei einigen angeborenen Formen der Leukopenie, der aplastischen Anämie, der akuten Leukämie und des myelodysplastischen Syndroms kommt es zu einer Störung der pluripotenten myeloiden Stammzellen, was zu einer Verringerung der Neutrophilenproduktion führt.

Leukopenie bei parasitären Infektionen mit Splenomegalie (Malaria, Kala-Azar) tritt als Folge einer erhöhten Sequestrierung von Neutrophilen in der Milz auf. Bei einer HIV-Infektion werden hämatopoetische Vorläuferzellen und Stromazellen im Knochenmark infiziert, was zu einer verminderten Neutrophilenproduktion, der Entwicklung von Autoantikörpern und einer erhöhten Apoptose reifer Leukozyten führt.

Bei angeborener Leukopenie liegt eine Mutation im G-CSF-Rezeptorgen sowie ein Defekt in anderen Molekülen vor, die für die Signalübertragung bei der Wirkung von G-CSF verantwortlich sind. Infolgedessen stimuliert G-CSF in physiologischen Dosen die Granulozytopoese nicht. Zyklische Neutropenie wird durch eine Mutation im Gen für die neutrophile Elastase verursacht, wodurch die Interaktion zwischen neutrophiler Elastase, Serpinen und anderen Substanzen, die die Hämatopoese beeinflussen, gestört ist.

Die Entwicklung einer medikamenteninduzierten Agranulozytose, die nicht mit einer Chemotherapie in Zusammenhang steht, kann durch toxische, immunologische und allergische Mechanismen verursacht werden.

Symptome einer Leukopenie

Leukopenie hat keine spezifischen Manifestationen und kann asymptomatisch sein, ihre Manifestationen werden durch zusätzliche infektiöse Komplikationen verursacht, deren Risiko von der Tiefe und Dauer der Leukopenie abhängt. Wenn die Anzahl der Neutrophilen unter 0,1 × 10 ⁹ /l während der ersten Woche liegt, wird bei 25 % der Patienten eine Infektion festgestellt, und innerhalb von 6 Wochen - bei 100 % der Patienten. Die Entwicklungsgeschwindigkeit der Leukopenie ist wichtig - Patienten, deren Neutrophilenzahl schnell abgenommen hat, sind anfälliger für infektiöse Komplikationen als Patienten mit langfristiger Neutropenie (z. B. chronische Neutropenie, aplastische Anämie, zyklische Neutropenie usw.).

Das Auftreten von Fieber bei Leukopenie ist das erste und oft einzige Anzeichen einer Infektion. Bei 90 % der Patienten mit Neutropenie ist Fieber eine Manifestation einer Infektion, bei 10 % entsteht es durch nicht-infektiöse Prozesse (Reaktion auf Medikamente, Tumorfieber usw.). Bei Patienten, die Glukokortikoidhormone erhalten, kann eine Infektion ohne Anstieg der Körpertemperatur auftreten. Fast die Hälfte der Patienten mit Leukopenie hat Fieber mit einer nicht näher bezeichneten Infektionsquelle. 25 % der fiebrigen Patienten mit Neutropenie haben eine mikrobiologisch nachgewiesene Infektion, die meisten von ihnen haben eine Bakteriämie. Bei weiteren 25 % der Patienten wird die Infektion klinisch diagnostiziert, kann jedoch mikrobiologisch nicht bestätigt werden. Die Infektion von Patienten mit Leukopenie erfolgt hauptsächlich aufgrund der endogenen Flora, die die Infektionsherde besiedelt hat.

Isolierte Leukopenie muss von Neutropenie bei zytostatischen Erkrankungen durch Chemotherapie unterschieden werden. Zytostatische Erkrankungen werden durch das Absterben sich teilender Zellen des Knochenmarks, des Magen-Darm-Epithels, des Darms und der Haut verursacht. Eine häufige Manifestation zytostatischer Erkrankungen ist eine Leberschädigung. Neben infektiösen Komplikationen werden Anämie, Thrombozytopenie, hämorrhagisches Syndrom, orales Syndrom (Schwellung der Mundschleimhaut, ulzerative Stomatitis) und intestinales Syndrom (nekrotische Enteropathie oder neutropenische Enterokolitis) festgestellt. Die nekrotische Enteropathie ist ein akuter Entzündungsprozess, der durch das Absterben von Darmepithelzellen verursacht wird und sich in Blähungen, häufigem Durchfall und Bauchschmerzen äußert. Enteropathie führt zur Translokation der mikrobiellen Flora mit der anschließenden Entwicklung von Sepsis und septischem Schock. Der Entwicklung eines septischen Schocks im Zustand der Agranulozytose geht bei 46 % der Patienten eine nekrotische Enteropathie voraus.

Der Verlauf des Infektionsprozesses bei Patienten mit Leukopenie weist seine eigenen Besonderheiten auf.

Vergänglichkeit

Von den ersten Infektionszeichen bis zur Entwicklung einer schweren Sepsis vergehen mehrere Stunden. Bei einem septischen Schock im Zustand der Agranulozytose bekommt ein Drittel der Patienten bereits einen Tag vor Beginn der arteriellen Hypotonie Fieber. Der Ausgang eines septischen Schocks bei Patienten mit Hämoblastosen im Zustand der Agranulozytose tritt doppelt so schnell ein wie bei derselben Patientengruppe ohne Leukopenie.

Merkmale des Entzündungsprozesses bei Leukopenie

Bei einer Weichteilinfektion kommt es nicht zur Eiterung, lokale Entzündungserscheinungen (Rötung, Schwellung, Schmerzen) können unbedeutend sein, während eine allgemeine Intoxikation auftritt. Eine nekrotische Enteropathie führt häufig zu perianalen Schäden und Entzündungen, die bei 12 % der Patienten mit Agranulozytose festgestellt werden. Eine Lungenentzündung im Stadium der Agranulozytose verläuft ohne neutrophile Infiltration des Lungengewebes. In 18 % der Fälle zeigen sich in den ersten drei Tagen einer bakteriellen Lungenentzündung keine Veränderungen im Röntgenbild, sie kann nur durch CT nachgewiesen werden. Eine Peritonitis, die den Verlauf der nekrotischen Enteropathie kompliziert, verläuft häufig ausgelöscht, ohne ausgeprägtes Schmerzsyndrom, peritoneale Symptome können fehlen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Merkmale von Krankheitserregern

Bei Agranulozytose können neben häufigen bakteriellen Erregern auch infektiöse Komplikationen durch Erreger auftreten, die bei Patienten ohne Leukopenie selten sind. Bei anhaltender Leukopenie kann eine spontane Myoklostridiennekrose auftreten, die sich durch Muskelschmerzen, Ödeme, fulminante Sepsis und septischen Schock äußert. Die Diagnose wird durch den Nachweis von freiem Gas im Intermuskulärgewebe mittels Röntgen- oder Ultraschallbild gestellt, wodurch der Erreger im Blut und den betroffenen Geweben identifiziert wird. Häufig werden Herpesvirus-Komplikationen durch Herpes-simplex-Viren, Cytomegalieviren und das Epstein-Barr-Virus dokumentiert. Mykotische Infektionen durch Candida spp. und Aspergillus spp. sind häufig. Bei jedem zehnten Patienten mit akutem Lungenversagen, der eine Agranulozytose entwickelt hat, ist Pneumocystis carinii die Ursache der Lungenschädigung. Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit Agranulozytose wird die zu akutem Lungenversagen führende Lungenentzündung durch mehrere Erreger gleichzeitig verursacht.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klassifikation der Leukopenie

Nach Dauer:

• Akute Leukopenie – Dauer nicht länger als 3 Monate.
• Chronische Leukopenie – wenn ihre Dauer 3 Monate überschreitet.

Es gibt vier Haupttypen chronischer Neutropenie:

1. angeboren,
2. idiopathisch,
3. Autoimmunerkrankungen,
4. zyklisch.

Nach Zeitpunkt des Auftretens:

• Leukopenie kann angeboren sein (Kostmann-Syndrom, zyklische Neutropenie) oder im Laufe des Lebens erworben werden.

Nach Schwere der Leukopenie:

• Das Ausmaß der Abnahme des Neutrophilenspiegels bestimmt das Risiko für die Entwicklung infektiöser Komplikationen.

Klassifizierung der Leukopenie nach Schweregrad

Absolute Neutrophilenzahl	Grad der Leukopenie	Risiko infektiöser Komplikationen
1-1,5 x 10 9 /l	Einfach	Minimum
0,5-1x10 9 /l	Mäßig	Mäßig
<0,5x10 9 /l	Schwer (Agranulozytose)	Hohes Risiko

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Ätiopathogenetische Klassifikation der Leukopenie

Beeinträchtigte Bildung von Neutrophilen im Knochenmark

• Erbkrankheiten (angeborene, zyklische Leukopenie),
• Tumorerkrankungen,
• einige Medikamente (Medikamente), Strahlung,
• Vitamin-B12- oder Folsäuremangel,
• aplastische Anämie.

Erhöhte Zerstörung von Neutrophilen

• Autoimmunleukopenie,
• Chemotherapie,
• Sequestrierung von Neutrophilen - im künstlichen Kreislaufapparat, im Apparat der "künstlichen Niere" während der Huntington-Krankheit,
• Leukopenie bei Virusinfektionen.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Diagnose von Leukopenie

Zur Diagnose einer Leukopenie muss die absolute Zahl der Neutrophilen im Blut gezählt werden; die Bestimmung der Leukozytenzahl allein reicht nicht aus. Bei einer Reihe von Erkrankungen kann die absolute Zahl der Neutrophilen stark erniedrigt sein, während die Zahl der Leukozyten im Blut normal bleibt oder sogar erhöht ist, beispielsweise aufgrund von Lymphozyten, Blasten usw. Berechnen Sie hierzu die Leukozytenformel, addieren Sie die Prozentsätze aller Granulozyten, dividieren Sie das Ergebnis durch 100 und multiplizieren Sie es mit der Zahl der Leukozyten. Eine Neutropenie wird diagnostiziert, wenn die Zahl der Neutrophilen unter 1,5 x 10 ⁹ /l liegt. Auch die Zählung der Erythrozyten und Thrombozyten ist notwendig. Die Verbindung von Leukopenie mit Anämie oder Thrombozytopenie weist auf eine mögliche Tumorerkrankung des Blutsystems hin. Die Diagnose wird durch den Nachweis von Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark bestätigt.

Die Untersuchung einer Knochenmarkpunktion und einer Trepanbiopsie ermöglicht eine Differentialdiagnose und die Feststellung des Mechanismus der Leukopenieentwicklung (beeinträchtigte Produktion von Neutrophilen im Knochenmark, erhöhter Abbau im Blut, Nachweis atypischer oder Blastenzellen usw.).

Bei unklarer Diagnose ist eine zusätzliche Blutuntersuchung auf antinukleäre Antikörper, Rheumafaktor, Antigranulozyten-Antikörper, Leberwerte (Transaminasen, Bilirubin, Marker einer Virushepatitis etc.) sowie eine Untersuchung des Vitamin-B12- und Folatspiegels erforderlich.

Bei der Diagnose einer medikamenteninduzierten Agranulozytose, die nicht mit der Gabe von Chemotherapeutika in Zusammenhang steht, können Schwierigkeiten auftreten. Fast zwei Drittel der Patienten nehmen mehr als zwei Medikamente ein, sodass es immer schwierig ist, eindeutig zu bestimmen, welches davon zur Agranulozytose geführt hat.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kriterien für nicht-chemotherapeutisch medikamenteninduzierte Agranulozytose

• Neutrophilenzahl <0,5 x 10 ⁹ /l mit oder ohne Fieber, klinische Anzeichen einer Infektion und/oder septischer Schock.
• Beginn der Agranulozytose während der Behandlung oder innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Arzneimittels und vollständige Wiederherstellung der Granulozytopoese (> 1,5 × 10 ⁹ /l Neutrophile im Blut) spätestens einen Monat nach Absetzen des Arzneimittels.
• Ausschlusskriterien: Angeborene oder immunbedingte Leukopenie in der Vorgeschichte, kürzlich aufgetretene Infektionskrankheit (insbesondere Virusinfektion), kürzlich aufgetretene Chemotherapie oder Strahlentherapie, Immuntherapie, Blutkrankheiten.
• Bei einer medikamenteninduzierten nicht-zytotoxischen Agranulozytose sind Thrombozytenzahl, Erythrozytenzahl und Hämoglobinwerte in der Regel normal. Eine Knochenmarkuntersuchung kann andere mögliche Ursachen der Agranulozytose ausschließen.
• Bei einer medikamenteninduzierten Agranulozytose weist das Knochenmark normalerweise eine normale oder mäßig reduzierte Gesamtzellularität und keine myeloiden Vorläuferzellen auf.
• In einigen Fällen wird ein Mangel an reifen myeloiden Zellen beobachtet, während unreife Formen (bis hin zum Myelozytenstadium) erhalten bleiben – der sogenannte „myeloide Block“, der eine Folge der selektiven Wechselwirkung des Arzneimittels/Antikörpers mit reifen Zellen sein kann oder das erste Stadium der Genesung darstellt.
• Das Fehlen myeloider Vorläuferzellen bedeutet, dass mindestens 14 Tage vergehen müssen, bevor die Leukozyten im peripheren Blut wiederhergestellt sind.
• Im Gegensatz dazu kann bei einer myeloiden Blockade mit einer Erholung der Leukozytenzahl innerhalb von 2–7 Tagen gerechnet werden.

Das Auftreten von Fieber bei Patienten mit Agranulozytose ist ein Hinweis auf die diagnostische Suche nach dem Infektionserreger. Die mikrobiologische Diagnostik bestimmt die Wahl geeigneter antibakterieller Therapieschemata. Infektionen bei Patienten mit Agranulozytose sind häufig polyätiologisch, daher sollte der Nachweis nur eines Erregers die diagnostische Suche nicht beenden. Neben traditionellen mikrobiologischen Untersuchungen umfasst die Untersuchung eines Patienten mit Agranulozytose:

• Nachweis von Pilzantigenen (Mannanen, Galaktomannanen) in Blut, BAL, CSF,
• Nachweis von Herpes-simplex-Viren, Cytomegalieviren, Epstein-Barr-Viren sowie Antikörpern dagegen im Blutserum, in Blutzellen, Lavageflüssigkeit und Liquor.

Die Diagnose einer Sepsis bei dieser Patientengruppe erfolgt häufig probabilistisch. Eine zuverlässige Diagnose einer Sepsis basiert auf folgenden Anzeichen:

• klinische Manifestationen einer Infektion oder Isolierung des Erregers,
• SSVR,
• Identifizierung von Labormarkern für systemische Entzündungen.

Allerdings entwickeln 44 % der Patienten mit Agranulozytose Fieber ohne nachgewiesene Infektionsquelle, und nur 25 % der fiebrigen Patienten mit Neutropenie haben eine mikrobiologisch nachgewiesene Infektion. Eines der SIRS-Kriterien, Neutropenie, ist bei diesen Patienten immer vorhanden. Die Entwicklung von Fieber bei einem Patienten mit Agranulozytose, auch ohne Infektionsquelle, sollte als mögliche Manifestation einer Sepsis in Betracht gezogen werden. Ein Labormarker der Entzündungsreaktion wie Procalcitonin im Blut kann zur Diagnose einer Sepsis bei Patienten mit Agranulozytose verwendet werden. Das zusätzliche Auftreten von Pilz- oder Virusinfektionen, die mit einem klinischen Bild einer schweren Sepsis einhergehen, kann jedoch mit einem normalen oder leicht erhöhten Procalcitoninspiegel im Blut einhergehen.

Die häufigste infektiöse Komplikation bei Patienten mit Agranulozytose ist eine Lungenentzündung. Die Diagnose infektiöser Lungenläsionen bei Patienten mit Agranulozytose sollte auch die wahrscheinlichsten Erreger umfassen.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Leukopenie-Screening

Zählung der Leukozytenzahl im Blut, Leukozytenformel, absolute Zahl der Granulozyten im Blut.

Behandlung von Leukopenie

Der Patient wird in einer separaten Station (Isolierzimmer) untergebracht. Bei der Kommunikation mit dem Patienten muss das Personal sorgfältig auf aseptische und antiseptische Maßnahmen achten (Tragen von Gesichtsmasken, Händewaschen mit Antiseptika usw.).

In den meisten Fällen von Leukopenie und Agranulozytose ist keine spezifische Behandlung erforderlich. Die wichtigsten präventiven und therapeutischen Maßnahmen beschränken sich auf die Vorbeugung von Infektionen, die Behandlung bereits aufgetretener infektiöser Komplikationen und der Grunderkrankung, die zur Leukopenie geführt hat. Transfusionen von Vollblut oder Erythrozytenmasse, Leukozytensuspension und die Gabe von Glukokortikoidhormonen zur Behandlung der Leukopenie sollten als fehlerhaft angesehen werden. Letztere können nur im Rahmen der Behandlung der Grunderkrankung angewendet werden, die zur Entwicklung der Leukopenie geführt hat, wie z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, einige Formen akuter Leukämie, Autoimmunleukopenie usw. Es ist zu beachten, dass die Gabe von Glukokortikoiden bei Agranulozytose das Risiko infektiöser Komplikationen dramatisch erhöht. Abhängig von der Grunderkrankung (zum Beispiel aplastische Anämie, Felty-Syndrom, Autoimmun-Agranulozytose) können zur Behandlung der Leukopenie eine Splenektomie und eine immunsuppressive Therapie (Cyclosporin, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat etc.) eingesetzt werden.

Bei Folatmangel sind Vitamin B12, Folsäure in einer Dosis von bis zu 1 mg/Tag und Leucovorin in einer Dosis von 15 mg pro Tag angezeigt. Bei medikamenteninduzierter, nicht-chemotherapeutischer Agranulozytose muss das Medikament, das diese verursachen könnte, abgesetzt werden.

Merkmale der Behandlung von infektiösen Komplikationen

Die wichtigste Methode zur Bekämpfung von Komplikationen durch Neutropenie besteht in der Durchführung von Maßnahmen zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen. Patienten mit Agranulozytose und infektiösen Komplikationen müssen isoliert werden. In den meisten Fällen liegt die Infektionsquelle, vor allem bakterieller und pilzlicher Natur, im Magen-Darm-Trakt. Daher wird bei Auftreten einer Agranulozytose der Darm desinfiziert. Zu diesem Zweck werden antibakterielle Medikamente eingesetzt, die gegenüber gramnegativer Flora empfindlich sind (Ciprofloxacin) und Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Letzteres wirkt auch gegen Pneumocystis-Infektionen.

Liegt keine bakterielle Infektion vor, werden Antibiotika nicht prophylaktisch verschrieben. Bei Anzeichen einer Infektion wird sofort eine empirische antibakterielle Therapie eingeleitet, die dann unter Berücksichtigung der klinisch identifizierten Infektionsquelle und/oder mikrobiologisch bestätigter Erreger modifiziert werden kann. Eine verzögerte Antibiotikagabe bei Agranulozytose, insbesondere bei gramnegativen Infektionen, erhöht die Mortalität durch Sepsis und septischen Schock signifikant.

Die Behandlung von Sepsis und septischem Schock erfolgt nach anerkannten Regeln. Bei septischem Schock wird zur invasiven Überwachung auch bei Thrombozytopenie nach Transfusion von Thrombozytenkonzentrat die Radial- oder Femoralarterie katheterisiert, die Zentralvene ist obligatorisch. Zur invasiven Überwachung dieser Patienten kann trotz Leukopenie eine Katheterisierung der Pulmonalarterie mit einem Swan-Ganz-Katheter oder eine transpulmonale Thermodilution mit einem speziellen arteriellen Katheter durchgeführt werden.

Bei 16 % der Patienten, die an einem septischen Schock starben, finden sich im Zustand der Agranulozytose massive Blutungen in den Nebennieren; bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten, die im Rahmen einer Chemotherapie Glukokortikoidhormone erhielten, liegt eine relative Nebenniereninsuffizienz im septischen Schock vor. Folglich ist die Einbeziehung kleiner Dosen (250-300 mg pro Tag) Hydrocortison in die Therapie des septischen Schocks pathogenetisch gerechtfertigt.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Merkmale der Atemtherapie

Der Erfolg der Atemtherapie bei akutem Lungenversagen (ARF) bei Patienten mit Leukopenie hängt in erster Linie mit dem Einsatz nichtinvasiver Beatmung zusammen. Bei einem Drittel der Patienten, deren Agranulozytose durch die Entwicklung eines akuten Lungenversagens (ARF) kompliziert wird, kann dadurch eine Trachealintubation vermieden werden.

Bei der Intubation der Trachea und der Umstellung des Patienten auf mechanische Beatmung wird eine frühzeitige (in den ersten 3-4 Tagen) Tracheotomie empfohlen, die insbesondere dann wichtig ist, wenn der Patient gleichzeitig ein hämorrhagisches Syndrom aufgrund einer Thrombozytopenie hat.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Merkmale der Ernährungsunterstützung

Leukopenie ist keine Kontraindikation für die enterale Ernährung. Patienten mit Agranulozytose wird eine schonende Diät ohne Konserven und überschüssige Ballaststoffe verschrieben. Wie bei Patienten ohne Leukopenie verhindert die enterale Ernährung die Translokation der Mikroflora aus dem Darm, die Entwicklung einer Dysbakteriose, erhöht die Schutzeigenschaften der Schleimhaut und verringert das Risiko sekundärer infektiöser Komplikationen. Zusätzlich zu den allgemein anerkannten Indikationen für die Umstellung von Patienten auf eine vollständige parenterale Ernährung wird sie bei Patienten mit Agranulozytose bei schwerer Mukositis, nekrotischer Enteropathie und Clostridien-Enterokolitis verschrieben.

Die Frage des Zugangs zur enteralen Ernährung ist wichtig. Bei schwerer Mukositis und Ösophagitis, die häufig bei Patienten mit Agranulozytose auftreten, kann die enterale Ernährung über eine Magensonde erfolgen. Bei begleitender Gastroparese, die nach Chemotherapien, insbesondere unter Verwendung von Vincristin, Methotrexat und bei Sepsis auftritt, kann die enterale Ernährung über eine nasointestinale Sonde erfolgen. Bei länger anhaltender Mukositis und Ösophagitis ist die Gastrostomie die Methode der Wahl zur enteralen Ernährung. In einigen Fällen sind Mukositis, Speichelfluss und verminderter Hustenreflex nach Chemotherapien (insbesondere mit Methotrexat) so schwerwiegend, dass bei Patienten auch ohne Anzeichen einer Ateminsuffizienz eine Tracheotomie durchgeführt wird, um die Atemwege zu trennen und eine Aspiration zu verhindern. Verwendung von koloniestimulierenden Faktoren.

Dauer und Schwere der Leukopenie können durch die Verwendung von Liquor, insbesondere G-CSF, reduziert werden. Wirksamkeit und Indikationen für die Verwendung von Liquor variieren je nach Ursache der Agranulozytose und Zustand des Patienten.

In der Onkologie hängen die Indikationen für den Einsatz von Liquor zur Vorbeugung von Leukopenie und bei febriler Leukopenie vom Zustand des Patienten, seinem Alter, der Intensität der Chemotherapie, der Nosologie und dem Stadium der Grunderkrankung ab.

Bei medikamenteninduzierter Agranulozytose kann die Verwendung von CSF die Dauer der medikamenteninduzierten Agranulozytose um durchschnittlich 3-4 Tage verkürzen. G-CSF oder Granulozyten-Makrophagen-CSF (GM-CSF, Filgrastim, Molgramostim) wird in einer Dosis von 5 µg/kg pro Tag verschrieben, bis der Granulozytenspiegel (Leukozyten) über 1,5-2x109/l ansteigt. G-CSF kann jedoch nicht für die routinemäßige Anwendung bei medikamenteninduzierter Agranulozytose empfohlen werden, da neben Daten, die die Wirksamkeit dieses Arzneimittels bestätigen, auch Ergebnisse seiner unbefriedigenden Anwendung bei medikamenteninduzierter Agranulozytose vorliegen. Verwendung von Granulozytenkonzentrat-Transfusionen.

Die Schwere infektiöser Komplikationen bei Agranulozytose kann durch die Transfusion von Granulozytenkonzentrat verringert werden. Im Gegensatz zu Leukozytenkonzentrat und Leukozytensuspension wird Granulozytenkonzentrat nach spezieller Vorbereitung der Spender gewonnen. Zwölf Stunden vor der Granulozytenentnahme erhalten die Spender Glukokortikoidhormone (normalerweise 8 mg Dexamethason) und 5–10 µg/kg G-CSF subkutan. Anschließend wird eine Granulozytenapherese in speziellen automatischen Blutfraktionierungsgeräten durchgeführt. Mit diesem Behandlungsschema können bis zu (70–80) x 10 ⁹ Zellen von einem Spender entnommen werden. In Russland gibt es keine gesetzlichen Bestimmungen, die die Verabreichung von Hormonen und CSF an Spender erlauben. Die Daten zur Wirksamkeit von Granulozytentransfusionen zur Behandlung von Sepsis bei Patienten mit Agranulozytose sind widersprüchlich. Zudem birgt diese Behandlungsmethode zahlreiche Nebenwirkungen (Risiko der Übertragung einer Virusinfektion, Alloimmunisierung, pulmonale Komplikationen). Daher kann die Transfusion von Granulozytenkonzentraten derzeit noch nicht für den routinemäßigen Einsatz in der Sepsistherapie bei Patienten mit Agranulozytose empfohlen werden.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Wie wird Leukopenie verhindert?

Eine Prävention der durch Chemotherapie induzierten Leukopenie wird in der Regel nicht durchgeführt. Bei Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sollten die Chemotherapeutika-Dosen reduziert werden, da eine Akkumulation des Wirkstoffs möglich ist, die zu einer verlängerten, manchmal irreversiblen Agranulozytose führen kann. Bei bestimmten Kategorien onkologischer und onkohämatologischer Patienten wird während der Chemotherapie prophylaktisch Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) verabreicht, um einer Leukopenie vorzubeugen und/oder deren Dauer zu verkürzen.

Um einer durch nicht-chemotherapeutische Medikamente verursachten Agranulozytose vorzubeugen, müssen bei der Verschreibung von Medikamenten die Anamnesedaten und Hinweise auf die Entwicklung einer Leukopenie berücksichtigt werden.

Leukopenie-Prognose

Die Mortalität aufgrund von Leukopenie-Komplikationen, die während der Behandlung onkologischer Erkrankungen auftreten, liegt zwischen 4 und 30 %. Die Mortalität durch medikamenteninduzierte nicht-chemotherapeutische Agranulozytose ist in den letzten Jahrzehnten von 10–22 % in den 1990er Jahren auf derzeit 5–10 % gesunken. Dieser Rückgang ist auf eine bessere Patientenversorgung, eine adäquate antibakterielle Therapie bei infektiösen Komplikationen und in einigen Fällen auf die Verwendung von Liquor zurückzuführen. Eine höhere Mortalität wird bei medikamenteninduzierter Agranulozytose bei älteren Menschen sowie bei Patienten beobachtet, die diese vor dem Hintergrund eines Nierenversagens entwickelten oder durch Bakteriämie oder septischen Schock kompliziert wurden.

Informationen für den Patienten

Bei der Feststellung, dass ein Patient an Leukopenie oder Agranulozytose leidet, muss der Arzt den Patienten darauf hinweisen, dass er nicht durchgegartes Fleisch, rohes Wasser, Säfte, Milchprodukte nur in Originalverpackung und pasteurisierte Produkte meiden sollte. Der Verzehr von ungewaschenem rohem Obst und Gemüse ist verboten. Beim Besuch öffentlicher Orte sollte der Patient eine Gesichtsmaske tragen und den Kontakt mit Personen mit Atemwegserkrankungen meiden. Bei erhöhter Körpertemperatur ist sofort medizinisches Personal zu kontaktieren und in der Regel eine Notaufnahme ins Krankenhaus einzuleiten.