Klinische Bedeutung der endothelialen Dysfunktion bei Kindern mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Asthma bronchiale

Bronchialasthma (BA) ist eine der häufigsten Kinderkrankheiten. Epidemiologische Studien in den letzten Jahren zeigen, dass 5 bis 10% der Kinder an dieser Krankheit leiden, und dieser Indikator steigt jedes Jahr. Ein weiteres ernsthaftes Problem ist die Zunahme der Mortalität durch Bronchialasthma und die Zahl der Krankenhausaufenthalte in pädiatrischen Einrichtungen. In den letzten Jahren großes Interesse Forscher in der Untersuchung der Mechanismen von Asthma verursacht endotheliale Dysfunktion. Endothel ist eine metabolisch aktive hoch spezialisierte Monoschicht von Zellen, die alle Blutgefäße des menschlichen Körpers auskleiden. Endotheliale Zellen spezifisch an unterschiedliche molekulare Signale reagieren, führen eine Vielzahl von Funktionen, einschließlich Transport, Barriere, sind in den Stoffwechsel der extrazellulären Matrix Biosynthese verschiedener Cytokine beteiligt, Angiogenese, regulieren die Prozesse der Blutgerinnung, Gefäßtonus und immun bei der Produktion und den Metabolismus Oxid beteiligten Reaktionen Stickstoff. Die Beteiligung des Endothels an der Regulation des systemischen und pulmonalen vaskulären Tonus durch die Bildung und Freisetzung von durch Vasodilatator und vasokonstriktorischen Substanzen, insbesondere Endothelin-1 und Endothel-abhängige relaxing factor - Stickstoffmonoxid (NO)]. Endothelial-Dysfunktion, die schädigende Mittel bei Exposition auftritt (.. Mechanisch, infektiös, Stoffwechsel-, immunnokompleksnyh etc.), abrupt ändert seine Richtung in die entgegengesetzte der endokrinen Aktivität: gebildet Vasokonstriktoren, Endotheline, Koagulantien. Endotheldysfunktion verletzt die Beziehung zwischen NO (Thrombozytenaggregationshemmer, Gerinnungshemmer, Vasodilatator) und peroxinitrate-Metabolit von NO, das Niveau von oxidativem Stress erhöht wird, die zu einer Vielzahl von pathophysiologischen Reaktionen führt. In den letzten zehn Jahren, betonen die Forscher schädigende Wirkung proinflammatorischer Zytokine (IL-1 p, TNF-a, IL-8, etc.) auf dem vaskulären Endothel, eine Kaskade von Prozessen durch lokale Vasokonstriktion Triggerung und Freisetzung von Wachstumsfaktoren an den Gefäßwand Umbauprozesse. In diesem Zusammenhang von besonderem Interesse ist die Frage nach der Beziehung zwischen dem Zustand der Immunaktivierung und vaskuläre Endothel bei Patienten mit Asthma bronchiale. Die endotheliale Dysfunktion wird als einer der möglichen pathogenetischen Mechanismen der Bildung von Bronchialasthma angesehen. Morphologisch, bei Patienten mit Asthma bronchiale deutlichen Anstieg der Schnitt submuköse Gefäßbett, eine Erhöhung der Zahl der Schiffe in den Atemwegswände, die Verdickung der Intima. Ähnliche Elemente der Remodellierung sind bereits in der Kindheit vor dem Hintergrund eines leichten Verlaufs von Bronchialasthma offenbart.

Die Mechanismen der endothelialen Dysfunktion und des Remodellings der Atemwege wurden nicht ausreichend untersucht, was die Voraussetzung für unsere Studie war.

Ziel der Studie war es, die Endothelfunktion bei Kindern mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Bronchialasthma in der Phase der Exazerbation und Remission zu untersuchen.

Insgesamt wurden 147 Patienten mit Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren untersucht. Gemäß nosologischen Formen und der Schwere der Erkrankung Kindern wurden in Gruppen eingeteilt: Patienten mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis (Gruppe 1), intermittierendem Asthma (Gruppe 2), persistierendem Asthma mild (Gruppe 3), persistierendem Asthma Medium schwere oder schwerer (Gruppe 4) während der akuten Erkrankung (oder Untergruppe 1A, 2A, beispiels, 4A) und eine Remission Periode (Untergruppe 1B, 2B, ST, 4B entspricht).

Die Menge an Endothelin-1 (ET-1) im Blut wurde nach der Methode des Enzymimmunoassays unter Verwendung von Standard-DRG-Reagenzien (USA) bestimmt. NO im Blut wurde durch das Niveau der Endmetaboliten (Nitrite (NO2) / Nitrate (NO3)) kalorimetrische Methode mit Griess-Reagenzien bestimmt. Die Doppler-Echokardiographie des Herzens und der Blutgefäße wurde mit einem AU 3 Partner-Ultraschall von Esaote Biomedica (Italien) durchgeführt, der den mittleren Pulmonalarteriendruck im Kitobatake misst. Die Kontrollgruppe umfasste 13 praktisch gesunde Kinder gleichen Alters ohne Anzeichen akuter oder chronischer Erkrankungen.

Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit den Statistikpaketen Excel für Windows und Statistica 7.0. Für Windows.

Aufgrund fehlender Daten zur Signifikanz der für die Studie an gesunden Kindern ausgewählten Indikatoren wurden die Kinder der Kontrollgruppe auf die regulatorischen Parameter untersucht.

Die Dauer der Exazerbation von Bronchialasthma und rezidivierender obstruktiver Bronchitis war durch pulmonale Ventilationsstörungen unterschiedlicher Schwere gekennzeichnet. Bekanntermaßen führen Ventilationsstörungen zur Entwicklung einer Alveolar-Hypoxie, die den Zustand der Endothelfunktion nicht beeinflussen kann.

Bei der Beurteilung der Indizes während der Exazerbationsperiode war das Niveau des Vasokonstriktor-Faktors ET-1 in allen Gruppen signifikant erhöht und in der Gruppe der Kinder mit schwerer und mittelschwerer bis schwerer BA (Untergruppe 4A) am höchsten. Der Krankheitsverlauf in der Untergruppe 4A war durch eine schwere obstruktive Ventilation gekennzeichnet, die zu einer alveolären Hypoxie führte, die ein starker Induktor von ET-1 ist. Zusätzlich zu der Hypoxie-induzierenden Rolle ist diese Patientengruppe durch ausgeprägte immunpathologische Reaktionen sowohl in der Intensität als auch in der Strömungsdauer gekennzeichnet, die auch zu einem größeren Ausstoß von ET-1 durch das vaskuläre Endothel beitragen.

Das Analyseverfahren für multiple Vergleiche Kraskla - Wallis Test ergab hochsignifikante Kriterium H (H = 38,02, p = 0,0001), der das Recht zu behaupten, ergibt, dass die statistischen Eigenschaften von ET-1-Spiegel bei Patienten von verschiedenen Untergruppen in Exazerbation signifikant unterscheiden zwischen selbst, und ihr Niveau hängt von der Zugehörigkeit des Patienten zu einer bestimmten Untergruppe ab. Da die Patienten je nach Schwere der Erkrankung in Gruppen eingeteilt wurden, kann man sagen, dass ein Zusammenhang zwischen ET-1 und der Schwere der Erkrankung besteht.

Somit wird durch eine moderate Erhöhung des Niveaus von ET-1 in einer Untergruppe 1A endotheliale Dysfunktion gekennzeichnet und verringerte Mengen an Nitraten und Nitriten in das Blut. Die Patienten in den Gruppen 2A und IN (mildes Asthma bronchiale) aufgrund einer moderaten Erhöhung des Niveaus von ET-1 (0,1-0,13 ng / ml), gab es eine signifikante Abnahme in der Höhe von Nitrit (4,44-4,64 mmol / l) im Vergleich zur Kontrolle und zum Ausgleich von Indikatoren des NO-Metabolismus aufgrund eines relativen Anstiegs der Nitratmenge (31,54-33,48 & mgr; mol / l). Dieses Ungleichgewicht kann aufgrund der Tatsache, als eine ungünstige Prognose angesehen werden, dass die Erhöhung des Niveaus von Nitraten mit erhöhter Lipidperoxidation verbunden ist, hochaktiven freien Radikalen, und eine erhöhte Aktivität der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) in der glatten Muskulatur der Blutgefäße und Makrophagen. Die Patienten in der Subgruppe 4A mit schwerem Asthma Ungleichgewicht noch ausgeprägter: der Kontext eines hohen Niveaus an ET-1 (0,2 ng / ml) hatten größere Inhibierung der endothelialen NO-Synthase (eNOS), die Abnahme der Konzentration an Nitrit manifestiert (6 , 19 & mgr; mol / l) und ausgeprägte Aktivierung von iNOS, was zu einem Anstieg der Nitrat - und Gesamtmetaboliten von NO im Vergleich zur Kontrollgruppe führte.

Um das Vorhandensein einer funktionellen Beziehung zwischen dem ET-1-Spiegel und den Parametern, die den Verlauf chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen charakterisieren, zu bestimmen, wurde ein multiples lineares Regressionsverfahren verwendet, bei dem unbedeutende Variablen Schritt für Schritt ausgeschlossen wurden. Als Ergebnis der Analyse wurde ein mathematisches Modell erhalten:

ET-1 -0,00368+ = (0,0142 x Dauer der Krankheit) + (0,00532 x PLA), wenn R = 0.672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

Der multiple Regressionskoeffizient R spiegelt das Vorhandensein eines statistisch signifikanten Zusammenhangs zwischen dem ET-1-Spiegel und unabhängigen Variablen (die Dauer der Erkrankung) sowie dem durchschnittlichen pulmonalen Arteriendruck (PLA) wider. Gleichzeitig kann mit dem Bestimmtheitsmaß R2 festgestellt werden, dass der Anstieg des ET-1-Gehaltes um 52,5% auf einer Änderung des Niveaus der unabhängigen Variablen dieser Gleichung, nämlich der Krankheitsdauer (p = 0,008) und PLA (p = 0,022), beruht.

Wenn man den Metabolismus von NO durch seine Endmetabolite (Nitrite, Nitrate) bei Kindern in Untergruppen schätzt, kann man feststellen, dass er sich in verschiedene Richtungen veränderte. Bei Patienten mit einem akuten Exazerbation der Untergruppen 1A rezidivierender obstruktiver Bronchitis, eine Abnahme der Menge an NO-Metaboliten - Nitrite und Nitrate - angibt, ein Defizit von NO-abhängiger Endothelfunktion, mit dem stärksten Rückgang war der Nitritgehalt. In der gegenwärtigen Phase wird das Blutnitritniveau als ein Prädiktor der endothelialen eNOS-Aktivität angesehen. Dies deutet auf eine ausgeprägte Hemmung der eNO-Synthetase hin, eine schwache iNO-Reaktion.

In der Remissionszeit war der ET-1-Spiegel in allen Gruppen mäßig im Bereich von 0,05-0,15 ng / ml im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöht und in Untergruppe 4B am höchsten auf 0,15 ng / ml erhöht. Ähnliche Spiegel von ET-1 zeigen, dass in der Untergruppe 4B im Vergleich zu anderen Untergruppen der höchste Metabolismus von Vasokonstriktorfaktoren (ET-1) im vaskulären Endothel verbleibt. Vielleicht liegt das daran, dass Patienten mit schwerer BA weiterhin latent obstruktive Veränderungen in der Funktion der äußeren Atmung haben, eine alveoläre Hypoxie, die die höchste Freisetzung von ET-1 durch Endothelzellen stimuliert.

Highly wesentliches Kriterium Kraskla - Wallis H (H = 34,68, = 0,0001) als Folge des Mehrfachvergleich Ausbeuten behaupten montiert, dass die statistischen Eigenschaften von Indikatoren ET-1 verschiedene Untergruppen signifikant sie untereinander unterscheiden, und ihre Höhe ist abhängig von der die Zugehörigkeit des Patienten zu einer bestimmten Gruppe. So können wir, wie in der Phase der Exazerbation, von einem Zusammenhang zwischen dem ET-1-Spiegel und dem Schweregrad der Erkrankung sprechen.

Eine zusätzliche Analyse der Korrelation zwischen den ET-1-Spiegeln und den Raten der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung ergab eine zuverlässige direkte Beziehung zwischen ET-1- und PLA-Spiegeln (r = +0,38, p <0,014) in der Remissionszeit.

Der NO-Metabolismus in den untersuchten Gruppen verhält sich anders. In der Gruppe der Kinder mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis (Untergruppe 1B) gibt es eine Erhöhung der Blutspiegel von Nitrit zu 5,48 mol / l, obwohl sie im Vergleich mit der Kontrollgruppe reduziert und deutliche Steigerung des Niveau der Nitrate zu 41,45 mol / l, was sein kann, als kompensatorische Antwort auf einen Mangel an endothelialem NO. In Gruppen von Kindern mit leichtem Asthma gab es einen moderaten Anstieg des Nitrits auf 5,6-6,45 μmol / L (niedriger als in der Kontrollgruppe). Dies kann als Erhöhung der Aktivität von eNOS und der protektiven Wirkung von NO-Metaboliten angesehen werden. Das ausgeprägteste Ungleichgewicht des NO-Metabolismus wurde bei Kindern der Untergruppe 4B festgestellt, was sich in einer Abnahme des Nitritspiegels im Vergleich zur Phase der Exazerbation und einer Erhöhung des Nitratspiegels manifestierte. Diese Daten können auf eine ausgeprägte Unterdrückung von eNOS sogar während der Remission und die anhaltende pathologische Aktivität von iNOS hinweisen.

Als Ergebnis der Studie können die folgenden Schlussfolgerungen gezogen werden.

Bei Patienten mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Bronchialasthma wurden je nach Stadium und Schwere der Erkrankung Veränderungen der Endothel-abhängigen Faktoren (ET-1 und NO-Metaboliten) festgestellt.

In der akuten Phase der Krankheit bei Patienten aller Untergruppen sind unidirektional Veränderung in der Form von erhöhten Konzentrationen von ET-1, die ausgeprägteste - bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Bronchialasthma auf ein Niveau von 0,2 ng / ml.

Es erwies sich als das Vorhandensein einer funktionalen Beziehung zwischen der Höhe der ET-1 und die Parameter, die den Verlauf der chronischen obstruktiven Lungenerkrankung (Dauer der Krankheit) und Mitteldruckpegel in der Lungenarterie in Patienten mit rezidivierendem obstruktiver Bronchitis und Asthma in einem Zeitraum von Exazerbation beschreibt.

Die Veränderung der Konzentrationen von NO-Metaboliten (Nitrate, Nitrite) war multidirektional in Form einer anhaltenden Reduktion von Nitriten in der Phase der Exazerbation und Remission und einer Erhöhung des Nitratspiegels, insbesondere bei schwerem Asthma bronchiale.

Patienten mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Asthma zeigten die Anwesenheit von Endothel-Dysfunktion und ausgeprägte bei Patienten in der akuten Phase, die mich als die Vasokonstriktion manifestiert, den Durchschnittspegel von PLA und ET-1 erhöhen, die ein Induktor der Synthese von Hypoxie und patoimmunologicheskie Reaktion ist. Bei dieser geringen Menge an NO-Metaboliten (Nitrit) ist mit der Inhibierung der endothelialen NO-Synthase verbunden ist, und die Nitratwerte erhöhen sich mit Betriebsdauer pathogenen NO (induzierbarer NO) verbunden ist, das als Faktor zur Zerstörung des Endothels und die Aufrechterhaltung eines pathologischen Prozesses in der Lunge führt dienen könnte.

V. V. Polyakov, prof. AS Senatorow. Klinische Bedeutung der endothelialen Dysfunktion bei Kindern mit rezidivierender obstruktiver Bronchitis und Bronchialasthma // International Medical Journal №4 2012

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