Karzinoid-Syndrom

Das Karzinoid-Syndrom entwickelt sich nur bei einigen Patienten mit Karzinoidtumoren und ist durch eine eigentümliche Hautrötung („Hitzewallungen“), Bauchkoliken, Krämpfe und Durchfall gekennzeichnet. Nach einigen Jahren kann sich eine Rechtsherzklappeninsuffizienz entwickeln. Das Syndrom entsteht durch die Wirkung vasoaktiver Substanzen, die von Tumorzellen sezerniert werden (u. a. Serotonin, Bradykinin, Histamin, Prostaglandine, Polypeptidhormone); der Tumor ist in der Regel metastasiert.

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Ursachen Karzinoid-Syndrom

Endokrinologisch aktive Tumoren des diffusen peripheren endokrinen oder parakrinen Systems produzieren verschiedene Amine und Polypeptide, deren Wirkung sich in bestimmten klinischen Symptomen und Anzeichen äußert, die zusammen das Karzinoid-Syndrom bilden.

Das Karzinoid-Syndrom entsteht in der Regel durch endokrinologisch aktive Tumoren, die sich aus neuroendokrinen Zellen (meist im Ileum) entwickeln und Serotonin produzieren. Diese Tumoren können sich jedoch auch in anderen Teilen des Gastrointestinaltrakts (insbesondere im Blinddarm und Rektum), der Bauchspeicheldrüse, den Bronchien oder, seltener, in den Keimdrüsen entwickeln. In seltenen Fällen sind bestimmte hochmaligne Neoplasien (z. B. kleinzelliges Lungenkarzinom, Inselzellkarzinom des Pankreas, medulläres Schilddrüsenkarzinom) für das Syndrom verantwortlich. Im Darm lokalisierte Karzinoidtumoren zeigen in der Regel erst dann klinische Anzeichen eines Karzinoid-Syndroms, wenn sich Metastasen in der Leber entwickeln, da die Produkte des Tumorstoffwechsels im Blut und in der Leber durch Leberenzyme im Pfortaderkreislauf schnell zerstört werden (z. B. wird Serotonin durch die hepatische Monoaminooxidase zerstört).

Lebermetastasen führen zur Freisetzung von Tumorstoffwechselprodukten über die Lebervenen direkt in den systemischen Kreislauf. Stoffwechselprodukte von Karzinoidtumoren, die vorwiegend in Lunge und Ovarien lokalisiert sind, umgehen das Pfortadersystem und können daher die Entwicklung ähnlicher klinischer Symptome auslösen. In seltenen Fällen können intestinale Karzinoidtumoren mit ausschließlich intraabdominaler Ausbreitung Wirkstoffe direkt in den allgemeinen Kreislauf oder das Lymphsystem freisetzen und so klinische Symptome auslösen.

Die Wirkung von Serotonin auf die glatte Muskulatur führt zur Entwicklung von Durchfall, Darmkoliken und Malabsorption. Histamin und Bradykinin verursachen aufgrund ihrer gefäßerweiternden Wirkung eine Hyperämie der Gesichtshaut und die Entwicklung charakteristischer Hitzewallungen. Die Rolle von Prostaglandinen und verschiedenen Polypeptidhormonen, die von parakrinen Zellen produziert werden, ist noch unbekannt; diese Fragen bedürfen weiterer Forschung. Manchmal kann die Entwicklung von Karzinoidtumoren mit erhöhten Spiegeln von humanem Choriongonadotropin und Pankreaspolypeptiden einhergehen.

Viele Patienten entwickeln eine rechtsseitige Endokardfibrose, die zu einer Pulmonalarterienstenose und einer Trikuspidalklappeninsuffizienz führt. Eine Beteiligung des linken Ventrikels, wie sie bei Bronchialkarzinomen auftreten kann, ist relativ selten, da Serotonin während der Lungenpassage zerstört wird.

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Symptome Karzinoid-Syndrom

Das häufigste (und oft früheste) Symptom des Karzinodyn-Syndroms ist Unwohlsein, verbunden mit der Entwicklung charakteristischer Hitzewallungen an typischen Körperstellen (Kopf und Nacken), oft eingeleitet durch emotionalen Stress oder schwere Mahlzeiten, heiße Getränke oder Alkohol. Auffällige Veränderungen der Hautfarbe können auftreten, von leichter Blässe oder Erythem bis hin zu einem violetten Farbton. Magen-Darm-Krämpfe mit wiederkehrendem Durchfall sind recht häufig und stellen die Hauptbeschwerden der Patienten dar. Ein Malabsorptionssyndrom kann auftreten. Patienten mit einer Herzklappenerkrankung können Herzgeräusche aufweisen. Asthmatische Atmung, verminderte Libido und Erektionsstörungen können bei einigen Patienten auftreten; Pellagra entwickelt sich selten.

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Diagnose Karzinoid-Syndrom

Die Diagnose von Serotonin-sezernierenden Karzinomen basiert auf dem Vorhandensein eines klassischen klinischen Symptomkomplexes. Die Diagnose wird durch den Nachweis einer erhöhten Urinausscheidung des Tumorstoffwechselprodukts 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) bestätigt. Um ein falsch-positives Ergebnis in einer Laborstudie zu vermeiden, wird die Analyse unter der Bedingung durchgeführt, dass serotoninhaltige Produkte (wie Bananen, Tomaten, Pflaumen, Avocados, Ananas, Auberginen, Walnüsse) drei Tage vor der Studie aus der Ernährung des Patienten ausgeschlossen werden. Einige Medikamente, die Guaifenesin, Metacarbamol oder Phenothiazide enthalten, können die Testergebnisse ebenfalls verfälschen und sollten daher vor der Studie abgesetzt werden. Am dritten Tag wird eine 24-Stunden-Urinmenge für den Test gesammelt. Normalerweise beträgt die Urinausscheidung von 5-HIAA weniger als 10 mg/Tag (< 52 μmol/Tag); Bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom liegt die Ausscheidung üblicherweise über 50 mg/Tag (> 250 μmol/Tag).

Provokationstests mit Kalziumgluconat, Katecholaminen, Pentagastrin oder Alkohol werden eingesetzt, um Hitzewallungen zu induzieren. Diese Tests können bei Zweifeln an der Diagnose diagnostisch hilfreich sein, sollten aber mit großer Vorsicht eingesetzt werden. Moderne nichtinvasive Techniken stehen zur Lokalisierung nichtfunktionaler Karzinome zur Verfügung, allerdings können invasive diagnostische Eingriffe, manchmal einschließlich Laparotomie, erforderlich sein. Eine Szintigraphie mit den radioaktiv markierten Somatostatinrezeptorliganden 1111-p-Pentetreotid oder 123-Meta-Iodbenzylguanin kann Metastasen nachweisen.

Andere Erkrankungen, die das typische Krankheitsbild von Hitzewallungen verursachen können, aber nicht mit dem Karzinoid-Syndrom in Zusammenhang stehen, sollten ausgeschlossen werden. Bei Patienten ohne erhöhte 5-HIAA-Ausscheidung im Urin können Erkrankungen mit systemischer Mastzellaktivierung (z. B. systemische Mastozytose mit erhöhten Histaminmetaboliten im Urin und erhöhter Serumtryptase) und idiopathische Anaphylaxie ein ähnliches Krankheitsbild verursachen. Weitere Ursachen für Hitzewallungen sind das Menopausensyndrom, die Einnahme ethanolhaltiger Produkte und Medikamente wie Niacin sowie bestimmte Tumoren (z. B. VIPome, Nierenzellkarzinome, medulläre Schilddrüsenkarzinome).

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Behandlung Karzinoid-Syndrom

Einige Symptome, darunter Hitzewallungen, werden durch Somatostatin (das die Sekretion der meisten Hormone hemmt) gelindert, ohne jedoch die Ausscheidung von 5HIAA oder Gastrin zu reduzieren. Zahlreiche klinische Studien haben gute Ergebnisse bei der Behandlung des Karzinoid-Syndroms mit Octreotid, einem langwirksamen Somatostatin-Analogon, gezeigt. Octreotid ist das Mittel der Wahl zur Behandlung von Symptomen wie Durchfall und Hitzewallungen. Basierend auf klinischen Bewertungen ist Tamoxifen nicht immer wirksam; die Gabe von Leukozyten-Interferon (IFN) reduziert die klinischen Manifestationen.

Flushing kann auch erfolgreich mit Phenothiazinen (z. B. Prochlorperazin 5–10 mg oder Chlorpromazin 25–50 mg p.o. alle 6 Stunden) behandelt werden. Histaminrezeptorblocker können ebenfalls therapeutisch eingesetzt werden. Phentolamin 5–10 mg intravenös verhinderte die Entwicklung eines experimentell induzierten Flushings. Glukokortikoide (z. B. Prednisolon 5 mg p.o. alle 6 Stunden) können bei starkem Flushing aufgrund eines Bronchialkarzinoms hilfreich sein.

Das Durchfall-Syndrom kann erfolgreich mit Codeinphosphat (15 mg oral alle 6 Stunden), Opiumtinktur (0,6 ml oral alle 6 Stunden), Loperamid (4 mg oral als Aufsättigungsdosis und 2 mg nach jedem Stuhlgang; maximal 16 mg täglich), Diphenoxylat 5 mg oral jeden zweiten Tag oder peripheren Serotonin-Antagonisten wie Cyproheptadin 4 bis 8 mg oral alle 6 Stunden oder Methysergid 1 bis 2 mg oral 4-mal täglich behandelt werden.

Um die Entwicklung von Pellagra zu verhindern, werden Niacin und eine ausreichende Proteinzufuhr verschrieben, da Tryptophan aus der Nahrung ein kompetitiver Hemmer des vom Tumor ausgeschütteten Serotonins ist (und dessen Wirkung verringert). Enzymhemmer, die die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan in Serotonin verhindern, werden verschrieben, wie Methyldopa (250–500 mg oral alle 6 Stunden) und Phenoxybenzamin (10 mg täglich).

Prognose

Trotz der offensichtlichen Metastasierung dieser Tumorkategorie wachsen sie langsam, und die Überlebenszeit solcher Patienten mit Karzinoid-Syndrom beträgt 10–15 Jahre und ist nicht ungewöhnlich. Wiederholte chirurgische Behandlungen primärer pulmonaler Karzinoidtumoren sind häufig erfolgreich. Bei Patienten mit Lebermetastasen ist ein chirurgischer Eingriff nur zu diagnostischen Zwecken oder nur als Palliativmaßnahme angezeigt. Eine Chemotherapie ist (laut Literatur) nicht wirksam, obwohl die Therapie mit Streptozocin mit 5-Fluorouracil und manchmal Doxorubicin in der klinischen Praxis breite Anwendung gefunden hat.

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