Karzinogene: Was ist das und was sind sie?

Die Entstehung von Tumoren ist das Ergebnis der Wechselwirkung von krebserregenden Faktoren und dem Körper. Nach Schätzungen der Weltorganisation (WHO) ist Krebs zu 80-90% mit Umweltfaktoren assoziiert. Karzinogene beeinflussen ständig den menschlichen Körper während seines ganzen Lebens.

Repräsentationen spezifischer Tumortherapeutika entstanden zunächst auf dem Gebiet der Berufspathologie. Sie entwickelten sich allmählich und durchlebten eine bedeutende Entwicklung. Während der Zeit, in der R. Virkhovs Ideen über die Rolle der Irritation bei der Entwicklung von Krebs vorherrschten, wurden ihnen zunächst verschiedene Faktoren chronischer mechanischer und chemischer Schäden zugeschrieben. Seit Anfang des 20. Jahrhunderts. Mit der Entwicklung der experimentellen Onkologie, Chemie, Physik, Virologie und dank systematischer epidemiologischer Studien wurden konkrete Vorstellungen über krebserregende Substanzen deutlich.

Der WHO-Sachverständigenausschuss gab folgende Definition des Begriffs "Karzinogen": "Karzinogene sind Mittel, die die Entwicklung eines Tumors unabhängig von seinem Wirkungsmechanismus oder dem Grad der Spezifität des Effekts verursachen oder beschleunigen können. Karzinogene sind Stoffe, die aufgrund ihrer physikalischen oder chemischen Eigenschaften irreversible Veränderungen oder Schäden in jenen Teilen des genetischen Apparates verursachen können, die eine homöostatische Kontrolle der Körperzellen durchführen "(WHO, 1979).

Es ist nun fest etabliert, dass Tumore chemische, physikalische oder biologische Karzinogene verursachen können.

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Chemische Karzinogene

Experimentelle Studien über die experimentelle Induktion von Tumoren durch verschiedene Wirkstoffe bei Tieren, Anfang des 20. Jahrhunderts. Yamagiwa und K. K. Ichikawa (K. Yamagiwa und K. Ichikawa, 1918), führte zur Entdeckung einer großen Anzahl von chemischen Verbindungen unterschiedlicher Struktur, bezeichnet kollektiv blastomogenic oder krebserregende Stoffe.

Einer der herausragenden Forscher dieses Problems war E. Kennaway, der sich in den 1930er Jahren herauskristallisierte. Benz (a) pyren - das erste der heute bekannten chemischen Umweltkarzinogene. In den gleichen Jahren entdeckten T. Yoshida und R. Kinosita eine Gruppe krebserregender Aminoazoverbindungen, und W. Heuper zeigte zuerst die Kanzerogenität von aromatischen Aminen. In den 1950er Jahren. P. Magee und J. Barnes, gefolgt von G. Druckrey et al. Ergab eine Gruppe von krebserzeugenden N-Nitroso-Verbindungen. Gleichzeitig wurde die Kanzerogenität einiger Metalle gezeigt, karzinogene Eigenschaften einzelner natürlicher Verbindungen (Aflatoxine) und Drogen wurden aufgedeckt. Diese experimentellen Studien bestätigten die Ergebnisse epidemiologischer Beobachtungen des Auftretens von Tumoren beim Menschen.

Gegenwärtig werden alle bekannten chemischen Karzinogene in Klassen entsprechend der chemischen Struktur eingeteilt.

1. Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK).
2. Aromatische Azoverbindungen.
3. Aromatische Aminoverbindungen.
4. Nitrosoverbindungen und Nitrate.
5. Metalle, Metalloide und anorganische Salze.

Je nach Art der Einwirkung auf den Körper werden chemische Karzinogene in drei Gruppen eingeteilt:

1. Karzinogene, die Tumore primär am Applikationsort verursachen;
2. Karzinogene von entfernter selektiver Wirkung, die einen Tumor in dem einen oder anderen Organ verursachen;
3. Karzinogene von Mehrfachwirkung, die Entwicklung von Tumoren unterschiedlicher morphologischer Struktur und in verschiedenen Organen provozieren.

Die Internationale Agentur für Krebsforschung (Lyon, Frankreich), die Fachorganisation der WHO, führte eine Synthese und Analyse von Informationen über kanzerogene Faktoren durch. Mehr als 70 Band Agentur veröffentlicht, enthalten Daten, die für 75 Stoffe, industrielle Risiken und andere Faktoren nur in Bezug auf Karzinogene, dass etwa 1000 verdächtige zeigen, ist es bewiesen, dass sie eine Ursache von Krebs beim Menschen sein können. Der zuverlässigste Beweis ist die Ergebnisse der langfristigen epidemiologische Beobachtungen von großen Gruppen von Menschen in vielen Ländern durchgeführt, die, dass die Exposition gegenüber Stoffen in industriellen Umgebungen gezeigt haben, um die Bildung von bösartigen Tumoren verursacht. Der Nachweis der Karzinogenität hunderter anderer Substanzen beim Auftreten von Krebs beim Menschen ist jedoch nicht direkt, sondern indirekt. Zum Beispiel verursachen Chemikalien wie Nitrosamine oder Benz (a) pyren bei vielen Tierarten Krebs. Unter ihrem Einfluss können normale menschliche Zellen, die in einer künstlichen Umgebung kultiviert werden, zu bösartigen Zellen werden. Obwohl diese Evidenz nicht durch eine statistisch signifikante Anzahl von Beobachtungen von Menschen gestützt wird, steht das karzinogene Risiko solcher Verbindungen außer Zweifel.

Die Internationale Agentur für Krebsforschung hat eine detaillierte Klassifizierung der Faktoren, die für die Karzinogenität untersucht wurden, zusammengestellt. In Übereinstimmung mit dieser Klassifizierung werden alle Chemikalien in drei Kategorien unterteilt. Die erste Kategorie sind krebserzeugende Stoffe für Menschen und Tiere (Asbest, Benzol, Benzidin, Chrom, Vinylchlorid usw.). Die zweite Kategorie ist wahrscheinlich Karzinogene. Diese Kategorie wiederum in eine Untergruppe A unterteilte (Karzinogene sehr wahrscheinlich ist), vorausgesetzt, Hunderte von Substanzen, krebserregend für Tiere von zwei oder mehr Arten von (Aflatoxin, Benzo (a) pyren, Beryllium et al.) Und der Untergruppe B (Karzinogene geringe Wahrscheinlichkeit ), gekennzeichnet durch krebserzeugende Eigenschaften bei Tieren derselben Art (Adriamycin, Chlorphenole, Cadmium usw.). Die dritte Kategorie sind Karzinogene, Substanzen oder Gruppen von Verbindungen, die aufgrund fehlender Daten nicht klassifiziert werden können.

Diese Liste von Stoffen ist derzeit das überzeugendste internationale Dokument, das Daten über krebserregende Stoffe und den Grad ihres kanzerogenen Risikos für den Menschen enthält.

Ungeachtet der Struktur und der physikalisch-chemischen Eigenschaften haben alle chemischen Karzinogene eine Anzahl von gemeinsamen Eigenschaften der Wirkung. Zunächst einmal sind alle Karzinogene durch eine lange Latenzzeit gekennzeichnet. Es ist notwendig, zwischen einer echten oder einer biologischen und einer klinischen Latenzzeit zu unterscheiden. Die Malignität der Zellen fängt nicht mit dem Moment ihres Kontaktes mit dem Karzinogen an. Chemische Karzinogene im Körper erfährt Biotransformationsprozesse, bei der Bildung von karzinogenen Metaboliten führt, die in die Zelle eindringende tiefe Schäden zu verursachen, in ihrer genetischen Apparat fixiert, Zell-Malignität verursacht wird.

Die wahre oder biologische Latenzzeit ist ein Zeitraum von der Bildung krebserzeugender Metaboliten im Körper, bevor die unkontrollierte Vermehrung maligner Zellen beginnt. In der Regel wird das Konzept einer klinischen Latenzzeit verwendet, die wesentlich länger ist als die biologische. Es wird nach der Zeit vom Beginn des Kontakts mit dem Krebs erregenden Mittel vor dem klinischen Nachweis des Tumors berechnet.

Die zweite signifikante Regelmäßigkeit der Wirkung von Karzinogenen ist die Dosis-Zeit-Wirkungs-Beziehung: Je höher die Einzeldosis der Substanz ist, desto kürzer ist die Latenzzeit und desto höher ist die Inzidenz von Tumoren.

Eine andere Regelmäßigkeit, die für die Wirkung von Karzinogenen charakteristisch ist, sind die inszenierten morphologischen Veränderungen, die der Entwicklung von Krebs vorausgehen. Diese Stadien umfassen diffuse ungleichmäßige Hyperplasie, fokale proliferative, gutartige und bösartige Tumoren.

Chemische Karzinogene werden in zwei Gruppen unterteilt, abhängig von ihrer Natur. Die überwiegende Mehrheit der karzinogenen chemischen Verbindungen hat anthropogenen Ursprung, ihr Auftreten in der Umwelt ist mit menschlichen Aktivitäten verbunden. Gegenwärtig sind viele technologische Operationen bekannt, bei denen zum Beispiel die am meisten verbreiteten Karzinogene, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, gebildet werden können. Dies sind in erster Linie die Prozesse, die mit der Verbrennung und thermischen Verarbeitung von Brennstoff und anderen organischen Materialien verbunden sind.

Die zweite Gruppe - natürliche Karzinogene, nicht im Zusammenhang mit der Produktion oder anderen menschlichen Aktivitäten. Dazu gehören die Produkte der lebenswichtigen Aktivität einiger Pflanzen (Alkaloide) oder Schimmelpilze (Mykotoxine). So sind Aflatoxine Metaboliten entsprechender mikroskopischer Schimmelpilze, die auf verschiedenen Nahrungsmitteln und Futtermitteln parasitieren.

Bisher wurde angenommen, dass Pilze, die Aflatoxine produzieren, nur in tropischen und subtropischen Ländern verbreitet sind. Nach modernen Vorstellungen ist die potentielle Gefahr des Auftretens dieser Pilze und folglich der Nahrungsmittelverunreinigung mit Aflatoxinen fast universell, außer in Ländern mit einem kalten Klima, wie dem Norden Europas und Kanada.

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Physikalische Karzinogene

Dazu gehören die folgenden Karzinogene:

• verschiedene Arten von ionisierender Strahlung (Röntgenstrahlen, Gammastrahlen, atomare Atomteilchen - Protonen, Neutronen, Alpha-, Betateilchen usw.);
• ultraviolette Strahlung;
• mechanische Verletzung von Geweben.

Es ist anzumerken, dass E. Frieden bereits vor der Entdeckung chemischer Karzinogene 1902 den durch Röntgenstrahlen verursachten Hautkrebs beim Menschen beschrieb, und J. Clunet 1910 erstmals Tumore bei Tieren erhielt mit Hilfe von Röntgenbestrahlung. In den folgenden Jahren wurde die Bemühungen vieler Radiobiologie und Onkologie, einschließlich Haustiere, gefunden, dass die onkogene Wirkungen haben durch ionisierende Strahlung nicht nur verschiedene Arten von künstlich induziert, sondern auch natürliche Quellen, einschließlich UV-Strahlung der Sonne.

In der modernen Literatur ist es üblich, auf physikalische Karzinogene der Umwelt nur Strahlungsfaktoren - ionisierende Strahlung aller Arten und Arten und ultraviolette Strahlung der Sonne zu beziehen.

Unter Berücksichtigung des Karzinogenese als mehrstufiger Prozess, bestehend aus Initiierung, Promotion und Progression festgestellt, dass ionisierende Strahlung ist eine schwache Mutagen bei der Aktivierung von Proto-Onkogenen, die in frühen Stadien des Karzinogenese von Bedeutung sein können. Gleichzeitig ist ionisierende Strahlung hochwirksam bei der Deaktivierung von Tumorsuppressorgenen, was für die Progression von Tumoren wichtig ist.

Biologische Karzinogene

Die Rolle von Viren in der Ätiologie von Tumoren entstand zu Beginn des 20. Jahrhunderts. Im Jahr 1910 verwandelte P. Rous erstmals ein zellfreies Filtrat in einen Tumor bei Vögeln und erklärte dies durch das Vorhandensein eines Tumorvirus, der die Position von A. Borrel und sogar früherer Autoren über Viren als Krebsursache bestätigte.

Es ist jetzt bekannt, dass 30% aller Krebsarten Viren verursachen, einschließlich menschlicher Papillomaviren. Human Papillomavirus ist in 75 bis 95% der Fälle von Plattenepithelkarzinomen des Gebärmutterhalses definiert. In Tumoren mit invasivem Krebs der Mundhöhle, des Oropharynx, des Larynx und der Nasenhöhle werden verschiedene Arten von humanen Papillomaviren gefunden. Humane Papillomaviren des 16. Und 18. Typs spielen eine wichtige Rolle bei der Karzinogenese von Kopf- und Halskrebs, insbesondere bei Oropharynxkarzinomen (54%) und Larynx (38%). Wissenschaftler untersuchen die Beziehung des Herpes-Virus mit Lymphomen, Kaposi-Sarkom, Hepatitis B und C-Virus mit Leberkrebs.

Die Häufigkeit von Krebs ist jedoch um eine Größenordnung niedriger als die Häufigkeit von Virusinfektionen. Dies legt nahe, dass für die Entwicklung des Tumorprozesses eine einzige Anwesenheit von Viren nicht ausreicht. Es ist auch notwendig, eine Art von zellulären Veränderungen oder Veränderungen im Immunsystem des Wirts zu haben. Im gegenwärtigen Stadium der Onkologie und Onkovirus-Entwicklung sollte man daher denken, dass onkogene Viren vom klinischen Standpunkt aus nicht infektiös sind. Viren sowie chemische und physikalische Karzinogene dienen nur als exogene Signale, die endogene Onkogene beeinflussen - Gene, die die Zellteilung und -differenzierung steuern. Die molekulare Analyse von Viren, die mit der Entwicklung von Krebs assoziiert sind, hat gezeigt, dass ihre Funktion zumindest teilweise mit einer Änderung in der Codierung von Suppressorproteinen assoziiert ist, die das Zellwachstum und die Apoptose regulieren.

Unter dem Gesichtspunkt der Onkogenität können Viren bedingt in "wirklich onkogen" und "potenziell onkogen" unterteilt werden. Die erste, unabhängig von den Bedingungen der Wechselwirkung mit der Zelle, verursacht die Transformation von normalen Zellen in Tumorzellen, d.h. Sind natürliche, natürliche Erreger von malignen Neoplasmen. Dazu gehören RNA-haltige onkogene Viren. Die zweite Gruppe, zu der auch DNA-haltige Viren gehören, kann nur unter Laborbedingungen und bei Tieren, die keine natürlichen, natürlichen Träger ("Wirte") dieser Viren sind, Zelltransformationen und die Bildung bösartiger Tumore verursachen.

In den frühen 1960er Jahren. LA Zilber formulierte in der endgültigen Form die virogenetische Hypothese, deren Hauptpostulat die Idee der physikalischen Integration der Genome des Virus und der normalen Zelle ist, d.h. Wenn onkogenen Virus in der infizierten Zelle getroffen spritzt die erste sein genetisches Material in das Wirtszellchromosom, ein integraler Teil davon immer - „Gen“ oder „Gene-Batterie“, wodurch die Transformation einer normalen Zelle in eine Tumor induzieren.

Das derzeitige Schema der viralen Karzinogenese ist wie folgt:

1. das Virus tritt in die Zelle ein; sein genetisches Material ist in der Zelle durch physikalische Integration mit zellulärer DNA fixiert;
2. im viralen Genom gibt es spezifische Gene - Onkogene, deren Produkte direkt für die Transformation einer normalen Zelle in eine Tumorzelle verantwortlich sind; Solche Gene in dem integrierten viralen Genom sollten beginnen, mit der Bildung von spezifischer RNA und Onkoproteinen zu funktionieren;
3. Onkoproteine - Produkte von Onkogenen - wirken auf die Zelle in einer Weise, dass sie Empfindlichkeit gegenüber den Einflüssen, die ihre Teilung regulieren, verliert und nach anderen phänotypischen Zeichen (morphologisch, biochemisch usw.) tumorartig wird.

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