Karzinogene: Was sind sie und was sind sie?

Die Entstehung von Tumoren ist das Ergebnis des Zusammenspiels krebserregender Faktoren und des Körpers. Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ist Krebs zu 80-90 % auf Umweltfaktoren zurückzuführen. Karzinogene wirken sich lebenslang auf den menschlichen Körper aus.

Die Konzepte spezifischer tumorauslösender Substanzen entstanden ursprünglich in der Pathologie. Sie entwickelten sich schrittweise und durchliefen eine bedeutende Evolution. Während der Dominanz von R. Virchows Ideen zur Rolle von Reizungen bei der Krebsentstehung wurden ihnen zunächst verschiedene Faktoren chronischer Schäden, sowohl mechanischer als auch chemischer Art, zugeschrieben. Seit Beginn des 20. Jahrhunderts, mit der Weiterentwicklung der experimentellen Onkologie, Chemie, Physik und Virologie sowie dank systematischer epidemiologischer Studien, haben sich jedoch klare, spezifische Konzepte krebserregender Substanzen herausgebildet.

Der WHO-Expertenausschuss definierte den Begriff Karzinogen wie folgt: „Karzinogene sind Stoffe, die in der Lage sind, die Entwicklung eines Neoplasmas zu verursachen oder zu beschleunigen, unabhängig von ihrem Wirkungsmechanismus oder dem Grad der Spezifität der Wirkung. Karzinogene sind Stoffe, die aufgrund ihrer physikalischen oder chemischen Eigenschaften irreversible Veränderungen oder Schäden in den Teilen des genetischen Apparats verursachen können, die die homöostatische Kontrolle über somatische Zellen ausüben“ (WHO, 1979).

Es ist mittlerweile allgemein anerkannt, dass Tumore durch chemische, physikalische oder biologische Karzinogene verursacht werden können.

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Chemische Karzinogene

Experimentelle Studien zur experimentellen Induktion von Tumoren durch verschiedene Wirkstoffe bei Tieren, die zu Beginn des 20. Jahrhunderts von K. Yamagiwa und K. Ichikawa (1918) begonnen wurden, führten zur Entdeckung einer beträchtlichen Anzahl chemischer Verbindungen unterschiedlicher Struktur, die den allgemeinen Namen blastomogene oder krebserregende Substanzen erhielten.

Einer der herausragendsten Forscher auf diesem Gebiet war E. Kennaway, der in den 1930er Jahren Benzo(a)pyren isolierte, das erste der heute bekannten chemischen Karzinogene in der Umwelt. Zur gleichen Zeit entdeckten T. Yoshida und R. Kinosita eine Gruppe krebserregender Aminoazoverbindungen, und W. Heuper wies als Erster die Karzinogenität aromatischer Amine nach. In den 1950er Jahren identifizierten P. Magee und J. Barnes sowie anschließend H. Druckrey et al. eine Gruppe krebserregender N-Nitrosoverbindungen. Gleichzeitig wurde die Karzinogenität einiger Metalle nachgewiesen, und die krebserregenden Eigenschaften einzelner Naturstoffe (Aflatoxine) und Arzneimittel wurden aufgedeckt. Diese experimentellen Studien bestätigten die Ergebnisse epidemiologischer Beobachtungen zum Auftreten von Tumoren beim Menschen.

Derzeit werden alle bekannten chemischen Karzinogene entsprechend ihrer chemischen Struktur in Klassen eingeteilt.

1. Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK).
2. Aromatische Azoverbindungen.
3. Aromatische Aminoverbindungen.
4. Nitrosoverbindungen und Nitramine.
5. Metalle, Halbmetalle und anorganische Salze.

Abhängig von der Art ihrer Wirkung auf den Körper werden chemische Karzinogene in drei Gruppen eingeteilt:

1. Karzinogene, die vor allem an der Applikationsstelle Tumore verursachen;
2. Karzinogene mit selektiver Fernwirkung, die in dem einen oder anderen Organ einen Tumor verursachen;
3. Karzinogene mit Mehrfachwirkung, die die Entwicklung von Tumoren unterschiedlicher morphologischer Struktur und in verschiedenen Organen hervorrufen.

Die Internationale Agentur für Krebsforschung (Lyon, Frankreich), eine Fachorganisation der WHO, hat Informationen zu krebserregenden Faktoren zusammengefasst und analysiert. Mehr als 70 von der Agentur veröffentlichte Bände enthalten Daten, die darauf hinweisen, dass von etwa 1.000 mutmaßlich krebserregenden Stoffen nur 75 Substanzen, industrielle Gefahren und andere Faktoren nachweislich Krebs beim Menschen verursachen. Die zuverlässigsten Beweise stammen aus langfristigen epidemiologischen Beobachtungen großer Bevölkerungsgruppen in vielen Ländern. Diese haben gezeigt, dass der Kontakt mit Substanzen unter industriellen Bedingungen die Bildung bösartiger Tumore verursacht. Die Hinweise auf die krebserregende Wirkung Hunderter anderer Substanzen beim Menschen sind jedoch eher indirekt als direkt. Beispielsweise verursachen Chemikalien wie Nitrosamine oder Benz(a)pyren in Versuchen an vielen Tierarten Krebs. Unter ihrem Einfluss können sich normale menschliche Zellen, die in einer künstlichen Umgebung kultiviert werden, in bösartige Zellen verwandeln. Obwohl diese Beweise nicht durch eine statistisch signifikante Anzahl von Beobachtungen am Menschen gestützt werden, steht die krebserregende Gefahr solcher Verbindungen außer Zweifel.

Die Internationale Agentur für Krebsforschung hat eine detaillierte Klassifikation der auf Karzinogenität untersuchten Faktoren erstellt. Gemäß dieser Klassifikation werden alle chemischen Substanzen in drei Kategorien eingeteilt. Die erste Kategorie umfasst Substanzen, die für Menschen und Tiere krebserregend sind (Asbest, Benzol, Benzidin, Chrom, Vinylchlorid usw.). Die zweite Kategorie umfasst wahrscheinliche Karzinogene. Diese Kategorie ist wiederum unterteilt in Untergruppe A (Karzinogene mit hoher Wahrscheinlichkeit), die durch Hunderte von Substanzen repräsentiert wird, die für Tiere zweier oder mehrerer Arten krebserregend sind (Aflatoxin, Benz(a)pyren, Beryllium usw.), und Untergruppe B (Karzinogene mit geringer Wahrscheinlichkeit), die durch krebserregende Eigenschaften für Tiere einer Art gekennzeichnet ist (Adriamycin, Chlorphenole, Cadmium usw.). Die dritte Kategorie umfasst Karzinogene, Substanzen oder Gruppen von Verbindungen, die aufgrund fehlender Daten nicht klassifiziert werden können.

Die genannte Stoffliste ist derzeit das aussagekräftigste internationale Dokument, das Daten zu krebserregenden Stoffen und den Beweisgrad ihrer krebserregenden Gefährlichkeit für den Menschen enthält.

Unabhängig von ihrer Struktur sowie ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften weisen alle chemischen Karzinogene eine Reihe gemeinsamer Wirkungsmerkmale auf. Zunächst einmal zeichnen sich alle Karzinogene durch eine lange Latenzzeit aus. Dabei ist zwischen der wahren bzw. biologischen und der klinischen Latenzzeit zu unterscheiden. Die Malignität von Zellen beginnt nicht erst mit dem Kontakt mit dem Karzinogen. Chemische Karzinogene unterliegen im Körper Biotransformationsprozessen, die zur Bildung krebserregender Metaboliten führen, die in die Zelle eindringen und dort tiefgreifende Störungen verursachen, die sich im genetischen Apparat festsetzen und zur Malignität der Zelle führen.

Die wahre oder biologische Latenzzeit ist der Zeitraum von der Bildung krebserregender Metaboliten im Körper bis zum Beginn der unkontrollierten Vermehrung bösartiger Zellen. Üblicherweise wird das Konzept der klinischen Latenzzeit verwendet, das deutlich länger ist als die biologische. Sie wird als die Zeit vom Beginn des Kontakts mit einem krebserregenden Stoff bis zum klinischen Nachweis eines Tumors berechnet.

Das zweite signifikante Wirkungsmuster von Karzinogenen ist die „Dosis-Zeit-Wirkung“-Beziehung: Je höher die Einzeldosis der Substanz, desto kürzer die Latenzzeit und desto höher die Tumorinzidenz.

Ein weiteres charakteristisches Muster für die Wirkung von Karzinogenen ist die Stadien morphologischer Veränderungen, die der Krebsentstehung vorausgehen. Zu diesen Stadien gehören diffuse ungleichmäßige Hyperplasie, fokale Proliferation sowie gutartige und bösartige Tumoren.

Chemische Karzinogene werden je nach ihrer Natur in zwei Gruppen eingeteilt. Die überwiegende Mehrheit der krebserregenden chemischen Verbindungen ist anthropogenen Ursprungs, ihr Auftreten in der Umwelt ist auf menschliche Aktivitäten zurückzuführen. Derzeit sind viele technologische Prozesse bekannt, bei denen beispielsweise die häufigsten Karzinogene – polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe – entstehen können. Dies sind in erster Linie Prozesse im Zusammenhang mit der Verbrennung und thermischen Verarbeitung von Brennstoffen und anderen organischen Materialien.

Die zweite Gruppe umfasst natürliche Karzinogene, die nicht mit industriellen oder anderen menschlichen Aktivitäten in Verbindung stehen. Dazu gehören Abfallprodukte bestimmter Pflanzen (Alkaloide) oder Schimmelpilze (Mykotoxine). So sind Aflatoxine Metaboliten der entsprechenden mikroskopisch kleinen Schimmelpilze, die auf verschiedenen Lebensmitteln und Futtermitteln parasitieren.

Früher ging man davon aus, dass Aflatoxin-produzierende Pilze nur in tropischen und subtropischen Ländern vorkommen. Nach modernen Erkenntnissen ist die potenzielle Gefahr dieser Pilze und damit einer Lebensmittelkontamination mit Aflatoxinen nahezu überall gegeben, mit Ausnahme von Ländern mit kaltem Klima wie Nordeuropa und Kanada.

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Physikalische Karzinogene

Hierzu zählen unter anderem folgende Karzinogene:

• verschiedene Arten ionisierender Strahlung (Röntgenstrahlen, Gammastrahlen, Elementarteilchen des Atoms – Protonen, Neutronen, Alpha-, Betateilchen usw.);
• ultraviolette Strahlung;
• mechanisches Gewebetrauma.

Es sei darauf hingewiesen, dass E. Frieben bereits 1902 vor der Entdeckung chemischer Karzinogene Hautkrebs beim Menschen durch Röntgenstrahlen beschrieb und J. Clunet 1910 als erster Tumore bei Tieren durch Röntgenbestrahlung erhielt. In den Folgejahren wurde durch die Bemühungen vieler Radiobiologen und Onkologen, auch einheimischer, festgestellt, dass tumorerzeugende Wirkungen nicht nur durch verschiedene Arten künstlich erzeugter ionisierender Strahlung, sondern auch durch natürliche Quellen, einschließlich der ultravioletten Strahlung der Sonne, verursacht werden.

In der modernen Literatur werden nur Strahlungsfaktoren als physikalische, krebserregende Umweltfaktoren betrachtet: ionisierende Strahlung aller Art und Art sowie ultraviolette Strahlung der Sonne.

Betrachtet man die Karzinogenese als einen mehrstufigen Prozess, der aus Initiierung, Förderung und Progression besteht, wurde festgestellt, dass ionisierende Strahlung ein schwaches Mutagen bei der Aktivierung von Proto-Onkogenen ist, was in den frühen Stadien der Karzinogenese wichtig sein kann. Gleichzeitig ist ionisierende Strahlung hochwirksam bei der Deaktivierung von Tumorsuppressorgenen, was für die Tumorprogression wichtig ist.

Biologische Karzinogene

Die Frage nach der Rolle von Viren in der Ätiologie von Tumoren stellte sich zu Beginn des 20. Jahrhunderts. 1910 transplantierte P. Rous als erster einen Tumor mit einem zellfreien Filtrat bei Vögeln und erklärte dies mit dem Vorhandensein eines Tumorvirus. Damit bestätigte er die Position von A. Borrel und noch früheren Autoren zu Viren als Krebsursache.

Es ist derzeit bekannt, dass 30 % aller Krebserkrankungen durch Viren, darunter auch humane Papillomaviren, verursacht werden. Humane Papillomaviren werden in 75–95 % der Fälle von Plattenepithelkarzinomen des Gebärmutterhalses nachgewiesen. In Tumoren von invasivem Krebs der Mundhöhle, des Oropharynx, des Kehlkopfes und der Nasenhöhle wurden verschiedene Typen humaner Papillomaviren gefunden. Humane Papillomaviren der Typen 16 und 18 spielen eine wichtige Rolle bei der Karzinogenese von Kopf-Hals-Tumoren, insbesondere bei Oropharynxkrebs (54 %) und Kehlkopfkrebs (38 %). Wissenschaftler untersuchen den Zusammenhang zwischen dem Herpesvirus und Lymphomen, dem Kaposi-Sarkom sowie den Hepatitis-B- und C-Viren und Leberkrebs.

Die Krebsinzidenz ist jedoch um eine Größenordnung geringer als die Häufigkeit viraler Infektionen. Dies deutet darauf hin, dass die Anwesenheit von Viren allein für die Entwicklung eines Tumorprozesses nicht ausreicht. Erforderlich sind auch einige zelluläre Veränderungen oder Veränderungen im Immunsystem des Wirtes. Daher ist im gegenwärtigen Entwicklungsstadium der Onkologie und Onkovirologie davon auszugehen, dass onkogene Viren aus klinischer Sicht nicht infektiös sind. Viren dienen, wie chemische und physikalische Karzinogene, lediglich als exogene Signale, die endogene Onkogene beeinflussen – Gene, die die Zellteilung und -differenzierung steuern. Molekulare Analysen von Viren, die mit der Krebsentstehung in Verbindung stehen, haben gezeigt, dass ihre Funktion zumindest teilweise mit Veränderungen in der Kodierung von Suppressorproteinen zusammenhängt, die Zellwachstum und Apoptose regulieren.

Unter dem Gesichtspunkt der Onkogenität können Viren in „wirklich onkogene“ und „potenziell onkogene“ unterteilt werden. Erstere bewirken unabhängig von den Interaktionsbedingungen mit der Zelle die Umwandlung normaler Zellen in Tumorzellen, d. h. sie sind natürliche, natürliche Erreger bösartiger Neubildungen. Dazu gehören RNA-haltige onkogene Viren. Die zweite Gruppe, einschließlich DNA-haltiger Viren, kann nur unter Laborbedingungen und bei Tieren, die keine natürlichen Träger („Wirte“) dieser Viren sind, eine Zelltransformation und die Bildung bösartiger Tumoren verursachen.

Zu Beginn der 1960er Jahre formulierte LA Zilber die virogenetische Hypothese in ihrer endgültigen Form, deren Hauptpostulat die Idee der physischen Integration der Genome des Virus und der normalen Zelle ist, d. h. wenn ein onkogenes Virus in eine infizierte Zelle eindringt, schleust das Virus sein genetisches Material in das Chromosom der Wirtszelle ein und wird zu dessen integralem Bestandteil – dem „Genom“ oder der „Genbatterie“, wodurch die Umwandlung einer normalen Zelle in eine Tumorzelle herbeigeführt wird.

Das moderne Schema der viralen Karzinogenese ist wie folgt:

1. Das Virus dringt in die Zelle ein. Sein genetisches Material wird durch physische Integration mit der DNA der Zelle in der Zelle fixiert.
2. das virale Genom enthält spezifische Gene – Onkogene, deren Produkte direkt für die Umwandlung einer normalen Zelle in eine Tumorzelle verantwortlich sind; solche Gene als Teil des integrierten viralen Genoms müssen mit der Bildung spezifischer RNA und Onkoproteine ihre Funktion aufnehmen;
3. Onkoproteine – Produkte von Onkogenen – beeinflussen die Zelle in einer Weise, dass sie ihre Empfindlichkeit gegenüber den Einflüssen verliert, die ihre Teilung regulieren, und tumorartig wird und andere phänotypische Merkmale (morphologisch, biochemisch usw.) aufweist.

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