Glucagonoma

Das Glukagonom ist ein Tumor der Alphazellen der Bauchspeicheldrüse, der Glukagon sezerniert und Hyperglykämie sowie einen charakteristischen Hautausschlag verursacht. Die Diagnose wird durch erhöhte Glukagonwerte und instrumentelle Untersuchungen gestellt. Der Tumor wird mittels CT und endoskopischem Ultraschall identifiziert. Die Behandlung besteht in der chirurgischen Resektion.

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Epidemiologie

Glukagonome sind selten, aber wie andere Inselzelltumoren wachsen Primärtumor und Metastasen langsam; die Überlebenszeit beträgt in der Regel etwa 15 Jahre. 80 % der Glukagonome sind bösartig. Das Durchschnittsalter bei Symptombeginn liegt bei 50 Jahren; 80 % der Patienten sind Frauen. Einige Patienten leiden an multipler endokriner Neoplasie Typ I.

Die klinische Beschreibung eines Glucagon-sezernierenden Tumors erfolgte durch Dermatologen bereits 1942 zufällig. Der erste eindeutig nachgewiesene Fall eines Glucagonoms wurde jedoch erst 1966 veröffentlicht. Die endgültige Vorstellung von dieser Erkrankung entwickelte sich 1974. Damals entstand der Begriff „Glucagonom-Syndrom“. Inzwischen sind in der Literatur über 150 ähnliche Fälle beschrieben. Die Erkrankung betrifft selten Menschen unter 30 Jahren; 85 % der Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose 50 Jahre oder älter.

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Symptome Glukagonome

Da Glukagonome Glukagon sezernieren, ähneln die Symptome denen eines Diabetes mellitus. Gewichtsverlust, normochrome Anämie, Hypoaminoazidämie undHypolipidämie sind häufig, das wichtigste klinische Merkmal ist jedoch ein chronischer Hautausschlag an den Extremitäten, oft verbunden mit einer glatten, glänzenden, leuchtend roten Zunge und Cheilitis. Die schuppenden, hyperpigmentierten, erythematösen Läsionen mit oberflächlicher Nekrolyse werden als nekrolytisches Wandererythem bezeichnet.

Das klinische Bild des Glucagonoms wird von Hautmanifestationen dominiert, sodass die überwiegende Mehrheit der Patienten von Dermatologen diagnostiziert wird. Die Dermatitis wird als nekrolytisches Erythem mit Migrationshintergrund bezeichnet. Der Prozess ist zyklisch und dauert 7 bis 14 Tage. Er beginnt mit einem Fleck oder einer Gruppe von Flecken, die nacheinander das Stadium von Papel, Bläschen, Erosion und Kruste oder Schuppe durchlaufen, wonach ein hyperpigmentierter Bereich zurückbleibt. Ein Merkmal der Dermatitis ist der Polymorphismus, d. h. das Vorhandensein von Läsionen, die sich gleichzeitig in verschiedenen Entwicklungsstadien befinden, was der Haut ein fleckiges Aussehen verleiht. Oft schließt sich dem Hauptprozess eine Sekundärinfektion an.

Am häufigsten entwickelt sich eine Dermatitis an den unteren Extremitäten, in der Leistengegend, im Perineum, im Perianalbereich und im Unterbauch. Im Gesicht manifestiert sich der Prozess als Mundwinkelrhagaden. Das nekrotische Wandererythem ist bei den meisten Patienten therapieresistent, sowohl lokal als auch intern, einschließlich Kortikosteroiden. Dies ist sein zweites Merkmal. Ursache der Dermatitis ist ein ausgeprägter kataboler Prozess unter Bedingungen einer Tumorhyperglukagonämie, der zu einer Störung des Protein- und Aminosäurestoffwechsels in Gewebestrukturen führt.

Schleimhautschäden beim Glukagonom sind durch Stomatitis, Gingivitis und Glossitis gekennzeichnet. Die Zunge ist charakteristisch – groß, fleischig, rot, mit geglätteten Papillen. Balanitis und Vaginitis werden seltener beobachtet. Die Ursache für Veränderungen der Schleimhäute ist ähnlich wie bei der Haut.

Unter den Faktoren, die Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels beeinflussen, ist die Rolle von Glucagon, einem anerkannten hyperglykämischen Peptid, am umstrittensten. In den meisten Fällen ist es schwierig, einen direkten Zusammenhang zwischen dem Glucagonspiegel und dem Ausmaß der Glykämie nachzuweisen. Auch nach radikaler Tumorentfernung bleiben Anzeichen von Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels trotz Normalisierung des Glucagonspiegels in den ersten Stunden und Tagen lange bestehen. In einigen Fällen bleibt Diabetes mellitus nach der Operation bestehen, trotz vollständiger Remission anderer Manifestationen des Syndroms.

Diabetes beim Glukagonom-Syndrom verläuft bei 75 % der Patienten mild und kann durch eine Diät ausgeglichen werden. Ein Viertel der Patienten benötigt eine Insulintherapie, deren Tagesdosis in der Hälfte der Fälle 40 Einheiten nicht überschreitet. Ein weiteres Merkmal von Diabetes ist die Seltenheit einer Ketoazidose und das Fehlen traditioneller Komplikationen wie Nephro-, Angio- und Neuropathie.

Ausgeprägte katabole Veränderungen beim Glukagonom, unabhängig von der Art des Tumorprozesses (bösartig oder gutartig), sind auch die Ursache für Gewichtsverlust, dessen charakteristisches Merkmal der Gewichtsverlust ohne Anorexie ist. Anämie beim Glukagonom-Syndrom ist als normochrom und normozytisch charakterisiert. Die Hauptindikatoren sind niedrige Hämoglobin- und Hämatokritwerte. Manchmal wird ein Abfall des Serumeisens beobachtet.

Die Werte von Folsäure und Vitamin B12 _liegen im Normbereich. Das zweite Merkmal einer Anämie ist die Resistenz gegen Vitamintherapie und Eisenpräparate. Thrombosen und Embolien treten bei Glukagonomen bei 10 % der Patienten auf. Es ist noch unklar, ob sie eine Eigenschaft des Syndroms oder eine Folge des Tumorprozesses selbst sind, was in der onkologischen Praxis allgemein häufig vorkommt. Mehr als 20 % der Patienten leiden an Durchfall, selten an Steatorrhoe. Durchfall tritt meist periodisch auf und kann von leicht bis schwerwiegend reichen.

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Diagnose Glukagonome

Die meisten Patienten mit Glukagonom haben Glukagonspiegel über 1000 pg/ml (normalerweise unter 200). Ein moderater Anstieg des Hormons kann jedoch bei Nierenversagen, akuter Pankreatitis, starkem Stress und Hunger auftreten. Eine Korrelation mit den Symptomen ist notwendig. Patienten sollten sich einer CT des Abdomens und einer endoskopischen Ultraschalluntersuchung unterziehen; wenn die CT keine Aussagekraft hat, kann eine MRT durchgeführt werden.

Unter den Laborparametern nimmt die Untersuchung von immunreaktivem Glukagon einen besonderen Platz ein. Letzteres kann bei Diabetes mellitus, Phäochromozytom, Leberzirrhose, Glukokortikoid-Hyperkortizismus und Nierenversagen erhöht sein. Glukagonspiegel, die ihre Normalwerte um das Zehn- und Hundertfache überschreiten, sind derzeit jedoch nur bei Glukagon-sezernierenden Neoplasien der Bauchspeicheldrüse bekannt. Weitere für das Glukagonom-Syndrom charakteristische Laborparameter sind Hypocholesterinämie, Hypoalbuminämie und Hypoaminoazidämie. Letztere hat einen besonderen diagnostischen Wert, da sie bei fast allen Patienten nachgewiesen wird.

Glukagonome sind in der Regel groß. Nur 14 % überschreiten einen Durchmesser von 3 cm nicht, während bei über 30 % der Patienten die primäre Läsion 10 cm oder mehr beträgt. In der überwiegenden Mehrheit der Fälle (86 %) sind Alphazell-Neoplasien bösartig, von denen zwei Drittel zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen aufweisen. Am häufigsten (43 %) wird der Tumor im Pankreasschwanz entdeckt, seltener (18 %) im Pankreaskopf. Die topische Diagnostik des Glukagonoms und seiner Metastasen bereitet keine besonderen Schwierigkeiten. Am effektivsten sind in dieser Hinsicht die viszerale Arteriographie und die Computertomographie.

Ein Glucagon-sezernierender Tumor kann Teil des Syndroms der multiplen endokrinen Neoplasie Typ I sein. Einige Merkmale des Glucagonom-Syndroms, wie Diabetes oder Dermatitis, werden bei Enteroglucagon-sezernierenden Neoplasien anderer Organe beobachtet.

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Behandlung Glukagonome

Eine Tumorresektion führt zu einer Regression der Symptome. Inoperable Tumoren, Metastasen oder Rezidive werden mit einer Kombinationstherapie aus Streptozocin und Doxorubicin behandelt. Diese Therapie senkt den zirkulierenden immunreaktiven Glukagonspiegel, führt zu einer Regression der Symptome und einer Verbesserung des Zustands (um 50 %), beeinflusst aber wahrscheinlich nicht die Überlebenszeit. Octreotid-Injektionen unterdrücken teilweise die Glukagonsekretion und reduzieren Erytheme. Allerdings kann die Glukosetoleranz aufgrund der verminderten Insulinsekretion abnehmen.

Octreotid führt relativ schnell zum Verschwinden von Anorexie und Gewichtsverlust, die durch die katabole Wirkung von überschüssigem Glucagon verursacht werden. Bei Wirksamkeit des Medikaments können Patienten auf eine verlängerte Octreotid-Dosis von 20–30 mg intramuskulär einmal monatlich umgestellt werden. Patienten, die Octreotid einnehmen, sollten aufgrund der hemmenden Wirkung von Octreotid auf die Sekretion von Pankreasenzymen zusätzlich Pankreasenzyme einnehmen.

Topisches, orales oder parenterales Zink führt zu einer Rückbildung des Erythems, das Erythem kann jedoch durch einfache Flüssigkeitszufuhr oder intravenöse Verabreichung von Amino- oder Fettsäuren verschwinden, was darauf hindeutet, dass das Erythem definitiv nicht durch einen Zinkmangel verursacht wird.

Die Behandlung von Patienten mit Glucagonom erfolgt chirurgisch und chemotherapeutisch. Ein Viertel aller chirurgischen Eingriffe endet aufgrund des metastasierten Prozesses mit einer explorativen Laparotomie. Ein Versuch, die primäre Läsion zu entfernen, sollte jedoch unter allen Umständen unternommen werden, da eine Verringerung der Tumormasse günstigere Bedingungen für die Chemotherapie schafft. Die Medikamente der Wahl für Glucagonom sind Streptozotocin (Streptozocin) und Dacarbazin, die es ermöglichen, die Remission des malignen Prozesses über Jahre aufrechtzuerhalten.