Endokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse

Die Bauchspeicheldrüse befindet sich an der Rückwand der Bauchhöhle, hinter dem Magen, auf Höhe von L1-L2 und erstreckt sich vom Zwölffingerdarm bis zum Milzhilus. Ihre Länge beträgt ca. 15 cm, ihr Gewicht ca. 100 g. Die Bauchspeicheldrüse hat einen Kopf im Zwölffingerdarmbogen, einen Körper und einen Schwanz, die bis zum Milzhilus reichen und retroperitoneal liegen. Die Blutversorgung der Bauchspeicheldrüse erfolgt über die Milzarterie und die Arteria mesenterica superior. Venöses Blut gelangt in die Milzvene und die Vena mesenterica superior. Die Bauchspeicheldrüse wird von sympathischen und parasympathischen Nerven innerviert, deren Endfasern die Zellmembran der Inselzellen berühren.

Die Bauchspeicheldrüse hat sowohl exokrine als auch endokrine Funktionen. Letztere werden von den Langerhans-Inseln wahrgenommen, die etwa 1–3 % der Drüsenmasse ausmachen (1 bis 1,5 Millionen). Ihr Durchmesser beträgt jeweils etwa 150 µm. Eine Insel enthält 80 bis 200 Zellen. Abhängig von ihrer Fähigkeit, Polypeptidhormone zu sezernieren, gibt es verschiedene Typen. A-Zellen produzieren Glukagon, B-Zellen Insulin und D-Zellen Somatostatin. Es wurden auch mehrere Inselzellen entdeckt, die vermutlich vasoaktives interstitielles Polypeptid (VIP), gastrointestinales Peptid (GIP) und pankreatisches Polypeptid produzieren. B-Zellen befinden sich im Zentrum der Insel, die übrigen an ihrer Peripherie. Der Großteil der Masse – 60 % der Zellen – sind B-Zellen, 25 % – A-Zellen, 10 % – D-Zellen und der Rest – 5 % der Masse.

Insulin wird in B-Zellen aus seiner Vorstufe Proinsulin gebildet, die an den Ribosomen des rauen endoplasmatischen Retikulums synthetisiert wird. Proinsulin besteht aus drei Peptidketten (A, B und C). Die A- und B-Ketten sind durch Disulfidbrücken miteinander verbunden, und das C-Peptid verbindet die A- und B-Ketten. Das Molekulargewicht von Proinsulin beträgt 9.000 Dalton. Synthetisiertes Proinsulin gelangt in den Golgi-Apparat, wo es durch proteolytische Enzyme in ein C-Peptidmolekül mit einem Molekulargewicht von 3.000 Dalton und ein Insulinmolekül mit einem Molekulargewicht von 6.000 Dalton zerlegt wird. Die A-Kette des Insulins besteht aus 21 Aminosäureresten, die B-Kette aus 30 und das C-Peptid aus 27–33. Der Vorläufer von Proinsulin im Verlauf seiner Biosynthese ist Präproinsulin, das sich von diesem durch das Vorhandensein einer weiteren Peptidkette aus 23 Aminosäuren unterscheidet, die an das freie Ende der B-Kette gebunden ist. Das Molekulargewicht von Präproinsulin beträgt 11.500 Dalton. Auf Polysomen wandelt es sich schnell in Proinsulin um. Vom Golgi-Apparat (lamellarer Komplex) gelangen Insulin, C-Peptid und teilweise Proinsulin in Vesikel, wo ersteres an Zink bindet und in kristallinem Zustand abgelagert wird. Unter dem Einfluss verschiedener Reize wandern Vesikel zur Zytoplasmamembran und geben durch Emyozytose gelöstes Insulin in den präkapillären Raum ab.

Der stärkste Stimulator seiner Sekretion ist Glukose, die mit Rezeptoren der zytoplasmatischen Membran interagiert. Die Insulinreaktion auf seine Wirkung ist zweiphasig: Die erste Phase – schnell – entspricht der Freisetzung von Reserven an synthetisiertem Insulin (1. Pool), die zweite – langsam – charakterisiert die Geschwindigkeit seiner Synthese (2. Pool). Das Signal des zytoplasmatischen Enzyms Adenylatcyclase wird an das cAMP-System übertragen, wodurch Kalzium aus den Mitochondrien mobilisiert wird, das an der Insulinfreisetzung beteiligt ist. Neben Glukose haben Aminosäuren (Arginin, Leucin), Glukagon, Gastrin, Sekretin, Pankreozymin, gastrisches inhibitorisches Polypeptid, Neurotensin, Bombesin, Sulfanilamid-Medikamente, beta-adrenerge Stimulanzien, Glukokortikoide, STH und ACTH eine stimulierende Wirkung auf die Freisetzung und Sekretion von Insulin. Hypoglykämie, Somatostatin, Nikotinsäure, Diazoxid, Alpha-adrenerge Stimulation, Phenytoin und Phenothiazine unterdrücken die Sekretion und Freisetzung von Insulin.

Insulin im Blut ist frei (immunreaktives Insulin, IRI) und an Plasmaproteine gebunden. Der Insulinabbau erfolgt in der Leber (bis zu 80 %), den Nieren und im Fettgewebe unter dem Einfluss von Glutathiontransferase und Glutathionreduktase (in der Leber), Insulinase (in den Nieren) und proteolytischen Enzymen (im Fettgewebe). Proinsulin und C-Peptid unterliegen ebenfalls einem Abbau in der Leber, jedoch deutlich langsamer.

Insulin hat vielfältige Wirkungen auf insulinabhängige Gewebe (Leber, Muskeln, Fettgewebe). Es hat keine direkte Wirkung auf Nieren- und Nervengewebe, die Linse und Erythrozyten. Insulin ist ein anaboles Hormon, das die Synthese von Kohlenhydraten, Proteinen, Nukleinsäuren und Fett fördert. Seine Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel äußert sich in einem erhöhten Glukosetransport in die Zellen insulinabhängiger Gewebe, einer Stimulation der Glykogensynthese in der Leber und einer Unterdrückung der Gluconeogenese und Glykogenolyse, was zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels führt. Die Wirkung von Insulin auf den Proteinstoffwechsel äußert sich in der Stimulation des Aminosäuretransports durch die zytoplasmatische Membran von Zellen, der Proteinsynthese und der Hemmung ihres Abbaus. Seine Beteiligung am Fettstoffwechsel ist gekennzeichnet durch den Einbau von Fettsäuren in die Triglyceride des Fettgewebes, die Stimulation der Lipidsynthese und die Unterdrückung der Lipolyse.

Die biologische Wirkung von Insulin beruht auf seiner Fähigkeit, an spezifische Rezeptoren der zellulären Zytoplasmamembran zu binden. Nach der Bindung an diese wird das Signal über ein in die Zellmembran eingebautes Enzym – die Adenylatcyclase – an das cAMP-System weitergeleitet, das unter Beteiligung von Kalzium und Magnesium die Proteinsynthese und die Glukoseverwertung reguliert.

Die radioimmunologisch bestimmte Basalkonzentration von Insulin beträgt bei Gesunden 15–20 µU/ml. Nach oraler Glukosezufuhr (100 g) steigt der Insulinspiegel nach einer Stunde um das 5- bis 10-fache gegenüber dem Ausgangswert an. Die Insulinsekretionsrate beträgt auf nüchternen Magen 0,5–1 U/h und steigt nach einer Mahlzeit auf 2,5–5 U/h an. Die Insulinsekretion wird durch parasympathische Stimulation erhöht und durch sympathische Stimulation verringert.

Glucagon ist ein einkettiges Polypeptid mit einem Molekulargewicht von 3485 Dalton. Es besteht aus 29 Aminosäureresten. Es wird im Körper durch proteolytische Enzyme abgebaut. Die Glucagonsekretion wird durch Glukose, Aminosäuren, gastrointestinale Hormone und das sympathische Nervensystem reguliert. Sie wird durch Hypoglykämie, Arginin, gastrointestinale Hormone, insbesondere Pankreozymin, sympathisch stimulierende Faktoren (körperliche Aktivität etc.) und einen Rückgang des Blutspiegels freier Fettsäuren verstärkt.

Die Glukagonproduktion wird durch Somatostatin, Hyperglykämie und erhöhte Konzentrationen freier Fettsäuren im Blut gehemmt. Der Glukagongehalt im Blut steigt bei dekompensiertem Diabetes mellitus und Glukagonom an. Die Halbwertszeit von Glukagon beträgt 10 Minuten. Es wird hauptsächlich in Leber und Nieren inaktiviert, indem es unter dem Einfluss von Enzymen wie Carboxypeptidase, Trypsin, Chymotrypsin usw. in inaktive Fragmente zerlegt wird.

Der Hauptwirkungsmechanismus von Glucagon ist durch eine Steigerung der Glukoseproduktion in der Leber gekennzeichnet, indem deren Abbau stimuliert und die Gluconeogenese aktiviert wird. Glucagon bindet an Membranrezeptoren von Hepatozyten und aktiviert das Enzym Adenylatcyclase, das die Bildung von cAMP stimuliert. Dies führt zur Akkumulation der aktiven Form der Phosphorylase, die am Prozess der Gluconeogenese beteiligt ist. Darüber hinaus wird die Bildung wichtiger glykolytischer Enzyme unterdrückt und die Freisetzung von Enzymen stimuliert, die am Prozess der Gluconeogenese beteiligt sind. Ein weiteres glucagonabhängiges Gewebe ist das Fettgewebe. Durch die Bindung an Adipozytenrezeptoren fördert Glucagon die Hydrolyse von Triglyceriden unter Bildung von Glycerin und freien Fettsäuren. Dieser Effekt wird durch die Stimulierung von cAMP und die Aktivierung der hormonsensitiven Lipase erreicht. Eine verstärkte Lipolyse geht mit einem Anstieg der freien Fettsäuren im Blut, deren Aufnahme in die Leber und der Bildung von Ketosäuren einher. Glukagon stimuliert die Glykogenolyse im Herzmuskel, was das Herzzeitvolumen erhöht, die Arteriolen erweitert und den gesamten peripheren Widerstand senkt. Darüber hinaus verringert es die Thrombozytenaggregation sowie die Sekretion von Gastrin, Pankreozymin und Pankreasenzymen. Die Bildung von Insulin, somatotropem Hormon, Calcitonin, Katecholaminen sowie die Ausscheidung von Flüssigkeit und Elektrolyten im Urin nehmen unter dem Einfluss von Glukagon zu. Sein Basalspiegel im Blutplasma beträgt 50–70 pg/ml. Nach der Einnahme von proteinhaltigen Lebensmitteln, während des Fastens, bei chronischer Lebererkrankung, chronischer Niereninsuffizienz und Glukagonom steigt der Glukagonspiegel.

Somatostatin ist ein Tetradekapeptid mit einem Molekulargewicht von 1600 Dalton, bestehend aus 13 Aminosäureresten mit einer Disulfidbrücke. Somatostatin wurde erstmals im vorderen Hypothalamus und später in Nervenendigungen, synaptischen Vesikeln, der Bauchspeicheldrüse, dem Magen-Darm-Trakt, der Schilddrüse und der Netzhaut entdeckt. Die größte Menge des Hormons wird im vorderen Hypothalamus und in den D-Zellen der Bauchspeicheldrüse gebildet. Die biologische Rolle von Somatostatin besteht in der Unterdrückung der Sekretion von somatotropem Hormon, ACTH, TSH, Gastrin, Glucagon, Insulin, Renin, Sekretin, vasoaktivem Magenpeptid (VGP), Magensaft, Pankreasenzymen und Elektrolyten. Es verringert die Xyloseabsorption, die Gallenblasenkontraktilität, den Blutfluss in den inneren Organen (um 30 – 40 %), die Darmperistaltik und verringert auch die Freisetzung von Acetylcholin aus Nervenenden und die elektrische Erregbarkeit der Nerven. Die Halbwertszeit von parenteral verabreichtem Somatostatin beträgt 1 – 2 Minuten, weshalb es als Hormon und Neurotransmitter betrachtet werden kann. Viele Wirkungen von Somatostatin werden durch seinen Einfluss auf die oben genannten Organe und Gewebe vermittelt. Der Wirkungsmechanismus auf zellulärer Ebene ist noch unklar. Der Somatostatingehalt im Blutplasma gesunder Personen beträgt 10 – 25 pg/l und ist bei Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Akromegalie und D-Zell-Tumor der Bauchspeicheldrüse (Somatostatinom) erhöht.

Die Rolle von Insulin, Glucagon und Somatostatin in der Homöostase. Insulin und Glucagon spielen die Hauptrolle im Energiehaushalt des Körpers und halten ihn in verschiedenen Körperzuständen auf einem bestimmten Niveau. Während des Fastens sinkt der Insulinspiegel im Blut, während der Glucagonspiegel steigt, insbesondere am 3.-5. Fastentag (ca. 3-5-fach). Eine erhöhte Glucagonausschüttung führt zu einem erhöhten Proteinabbau in der Muskulatur und fördert die Gluconeogenese, die zur Wiederauffüllung der Glykogenreserven in der Leber beiträgt. So wird ein konstanter Glukosespiegel im Blut aufrechterhalten, der für die Funktion des Gehirns, der Erythrozyten und des Nierenmarks notwendig ist. Dies wird durch die Förderung der Gluconeogenese und Glykogenolyse, die Unterdrückung der Glukoseverwertung durch andere Gewebe unter dem Einfluss einer erhöhten Glucagonausschüttung und die Verringerung des Glukoseverbrauchs durch insulinabhängige Gewebe infolge einer verringerten Insulinproduktion aufrechterhalten. Tagsüber absorbiert das Hirngewebe 100 bis 150 g Glukose. Die Überproduktion von Glucagon stimuliert die Lipolyse, wodurch der Gehalt an freien Fettsäuren im Blut steigt, die vom Herzen und anderen Muskeln, der Leber und den Nieren als Energiequelle genutzt werden. Bei längerem Fasten dienen auch in der Leber gebildete Ketosäuren als Energiequelle. Während des natürlichen Fastens (über Nacht) oder während längerer Nahrungspausen (6–12 Stunden) wird der Energiebedarf insulinabhängiger Körpergewebe durch die bei der Lipolyse gebildeten Fettsäuren gedeckt.

Nach dem Essen (Kohlenhydrate) kommt es zu einem schnellen Anstieg des Insulinspiegels und einem Abfall des Glukagonspiegels im Blut. Ersteres beschleunigt die Glykogensynthese und die Glukoseverwertung durch insulinabhängige Gewebe. Proteinhaltige Lebensmittel (z. B. 200 g Fleisch) stimulieren einen starken Anstieg der Glukagonkonzentration im Blut (um 50-100 %) und einen unbedeutenden Anstieg des Insulins, was zu einer erhöhten Glukoneogenese und einer erhöhten Glukoseproduktion durch die Leber beiträgt.

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