Diamant-Schwarzfan-Anämie.

Die Diamond-Blackfan-Anämie ist die bekannteste Form der partiellen Erythroblastopenie bei Kindern. Die Krankheit ist nach den Autoren benannt, die 1938 vier Kinder mit charakteristischen Krankheitssymptomen beschrieben.

Insgesamt wurden mehr als 500 Fälle von Diamond-Blackfan-Anämie registriert. Die Häufigkeit des Syndroms wird auf 4–10 Fälle pro 1.000.000 Geburten geschätzt. Das Verhältnis von Jungen zu Mädchen beträgt etwa 1:1. Familiäre Fälle machen 10–20 % aller Fälle von Diamond-Blackfan-Anämie aus. Die Krankheit wurde auch bei eineiigen Zwillingen diagnostiziert. Sowohl autosomal-dominanter als auch autosomal-rezessiver Erbgang wurden nachgewiesen. 80–90 % der Fälle von Diamond-Blackfan-Anämie werden im ersten Lebensjahr diagnostiziert, und bei 25 % der Patienten wird die Anämie bei der Geburt festgestellt. Die Diagnose einer Diamond-Blackfan-Anämie bei älteren Kindern sollte mit Vorsicht gestellt werden, nachdem erworbene Formen von PRCA ausgeschlossen wurden. Etwa 25–30 % der Fälle von Diamond-Blackfan-Anämie sind mit einer Mutation im Gen für das ribosomale Protein S19 verbunden, deren Bedeutung für die Erythropoese unbekannt ist. Ein weiterer Chromosomenort, der mit der Entwicklung der Krankheit in Zusammenhang steht, ist 8p22-p23.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ursachen und Pathogenese

Die Diamond-Blackfan-Anämie ist eine Erbkrankheit mit vermutlich autosomal-rezessivem Erbgang, die bei Jungen und Mädchen gleichermaßen auftritt. Zu den Mechanismen der Krankheitsentwicklung zählen eine Anomalie der erythroiden Vorläuferzellen, ein Defekt in ihrem Mikroumfeld im Knochenmark, zellvermittelte Suppression und das Vorhandensein humoraler Inhibitoren der Erythropoese. Zu den ständigen Anzeichen der Krankheit gehören eine Abnahme der Anzahl erythroider Einheiten im Knochenmark, ein Anstieg des Erythropoietinspiegels im Blut und ein Defekt zusätzlicher Knochenmarkszellen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptome der Diamond-Blackfan-Anämie

Die Symptome beschränken sich auf Blässe und andere Symptome einer schweren Anämie. Eine Vergrößerung von Leber und Milz ist nicht charakteristisch für die Erkrankung. Später, infolge der Bildung einer Fibrose und/oder Leberzirrhose aufgrund einer Eisenüberladung und im Verlauf einer posttransfusionellen Hepatitis B und C, wird eine Hepatosplenomegalie zu einem typischen Symptom.

Patienten mit Diamond-Blackfan-Anämie weisen angeborene Entwicklungsstörungen auf, deren Spektrum und Schweregrad sich jedoch deutlich von der Fanconi-Anämie unterscheiden. Charakteristisch ist auch der chronische Verlauf der Diamond-Blackfan-Anämie; bei einigen Patienten kommt es zu einer spontanen Remission, häufiger in der Pubertät. Die Diamond-Blackfan-Anämie ist ein präleukämisches Syndrom: Mindestens 8 Patienten entwickelten eine AML.

Diagnose

Diagnosekriterien für die Diamond-Blackfan-Anämie:

• normochrome, oft makrozytäre Anämie;
• schwere Retikulozytopenie;
• normozelluläres Knochenmark mit isolierter Abnahme des Gehalts an Erythrozytenvorläufern;
• normale oder leicht verringerte Granulozytenzahl;
• normale oder leicht erhöhte Thrombozytenzahl.

Der fetale Hämoglobinspiegel ist, obwohl er erhöht sein kann, kein diagnostisches Zeichen. In seltenen Fällen ist bei Patienten mit Diamond-Blackfan-Anämie ab den ersten Lebensmonaten die Anzahl primitiver Erythroblasten im Knochenmark erhöht, was mit leukämischen Blasten verwechselt werden kann, was zu einer fehlerhaften Diagnose von Leukämie führt. Mit zunehmendem Alter kann die durch Trepanbiopsie bestimmte Zellularität des Knochenmarks signifikant abnehmen, und einige Patienten entwickeln eine mäßige Thrombozytopenie. Spezialisierte Studien können eine stark reduzierte Anzahl von engagierten Vorläufern der Erythropoese - burstbildende Einheiten von Erythrozyten und koloniebildende Einheiten von Erythrozyten - aufdecken. Der Erythropoietinspiegel bei Patienten mit Diamond-Blackfan-Anämie ist stark erhöht.

Die Diamond-Blackfan-Anämie muss von anderen Formen der PKCA bei Kindern, insbesondere der TED, unterschieden werden. Der Nachweis normaler Hämoglobinwerte vor der klinischen Manifestation der Anämie und die spontane Rückbildung des Syndroms sprechen gegen eine Diamond-Blackfan-Anämie.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandlung der Diamond-Blackfan-Anämie

Die einzige wirksame Gruppe von Medikamenten zur Behandlung der Diamond-Blackfan-Anämie sind Glukokortikosteroide. Die Behandlung beginnt üblicherweise mit Prednisolon oral in einer Dosis von 2 mg/kg pro Tag. Eine Retikulozytenreaktion wird in 2 Wochen erwartet, gefolgt von einem Anstieg des Hämoglobinspiegels. Nachdem die Hämoglobinwerte ein Plateau erreicht haben, sollte die Prednisolondosis schrittweise auf das Minimum reduziert werden, das es ermöglicht, den Hämoglobinspiegel über 90 g/l zu halten. Um eine hämatologische Reaktion aufrechtzuerhalten, reicht es oft aus, Dosen von etwa 2,5–5 mg pro Tag oder jeden zweiten Tag zu verwenden. Wenn keine Reaktion auf Standarddosen von Prednisolon auftritt, ist die Verwendung erhöhter Dosen gerechtfertigt – 5 mg/kg pro Tag. Erhöhte Dosen können 7 Tage lang in einer Pulstherapie verwendet werden, gefolgt von einer 2-wöchigen Pause. Insgesamt werden 3-4 Pulstherapien durchgeführt. Sobald eine Reaktion erzielt wird, können die Intervalle zwischen den Kursen verlängert werden, oder der Patient kann auf tägliche Glukokortikosteroide in Standarddosen umgestellt werden, gefolgt von einer Reduzierung auf die minimal wirksamen Dosen. Die Verwendung von ultrahohen Dosen von Methylprednisolon - 30-100 mg/kg hat trotz seiner relativen Beliebtheit keine hohe Wirksamkeit bewiesen. Im Allgemeinen reagieren etwa 70 % der Patienten empfindlich auf Glukokortikosteroide, aber 20 % derjenigen, die darauf reagierten, entwickeln anschließend eine Resistenz dagegen. Interessanterweise reagieren einige der Patienten, die zunächst nicht auf Glukokortikosteroide reagierten, auf nachfolgende Versuche, sodass die Probebehandlung mit Glukokortikosteroiden von Zeit zu Zeit (einmal alle 1-2 Jahre) erneuert werden muss.

Die Behandlung von Patienten mit Diamond-Blackfan-Anämie mit den Wachstumsfaktoren Interleukin-3 und Erythropoietin hat sich trotz Laborbefunden als völlig wirkungslos erwiesen. Der Stellenwert von Ciclosporin in der Therapie von Patienten mit Diamond-Blackfan-Anämie ist trotz mehrerer Einzelberichte über erfolgreiche Behandlungen fraglich. Patienten mit einem HLA-genoididentischen Geschwister kann eine allogene Knochenmarktransplantation angeboten werden, wenn diese nicht auf eine Glukokortikosteroid-Behandlung ansprechen.

Patienten, bei denen Glukokortikosteroide unwirksam sind oder bei denen die Wirkung in Dosen anhält, die inakzeptable Langzeitnebenwirkungen (Osteoporose, Wachstumsstörungen, Diabetes, Katarakt, Cushing-Syndrom) verursachen, benötigen eine kompetente Transfusion und eine chronische Chelattherapie mit Deferroxamin und/oder Deferipron.

Vorhersage

In der Literatur finden sich Daten zur Nachuntersuchung von 200 Kindern mit Diamond-Blackfan-Anämie: 22,5 % zeigten eine spontane Remission, 41,8 % eine kortikosteroidabhängige Remission, 35,7 % eine transfusionsabhängige Remission und 27,6 % der Kinder verstarben.