Infliximab

Infliximab ist ein biologisches Arzneimittel, das zu einem Drittel aus der variablen (Fv) Region hochaffiner neutralisierender muriner monoklonaler Antikörper gegen TNF-a (A2) und zu zwei Dritteln aus dem Fragment des menschlichen IgG1-Moleküls besteht.

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Allgemeine Eigenschaften

Infliximab hat eine hohe Affinität zu trimerem TNF-α (Kd – 100 pM) und unterdrückt dessen sezernierte und membranassoziierte Formen in vitro wirksam. Pharmakokinetischen Studien zufolge sind bei Patienten mit rheumatoider Arthritis die maximale Plasmakonzentration des Arzneimittels (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) proportional zur verabreichten Dosis. Das Verteilungsvolumen entspricht dem intravaskulären, die Halbwertszeit beträgt 8–12 Tage. Bei wiederholter Gabe des Arzneimittels tritt kein Akkumulationseffekt auf, und seine Konzentration im Blut entspricht der verabreichten Dosis.

Die Regimentsstruktur erlaubt es nicht, Infliximab in der Leber durch Cytochrom P-450 zu metabolisieren. Daher ist der genetische Polymorphismus von Cytochrom-Isoenzymen, der vor dem Hintergrund der Einnahme von Medikamenten häufig unterschiedliche Häufigkeiten toxischer Reaktionen verursacht, bei der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht von wesentlicher Bedeutung.

Wie wirkt Infliximab?

Der wichtigste Wirkmechanismus von Infliximab bei rheumatoider Arthritis ist die Hemmung der Synthese proinflammatorischer Mediatoren. Die Behandlung mit Infliximab geht mit einer Abnahme der Serumkonzentrationen von IL-6, IL-1 und deren Gewebeexpression einher. Diese Parameter korrelieren mit einer Abnahme der akuten Proteine und Mediatoren (IL-8, pIL-1, pCD14, Monozyten-Chemotraktant-Protein-1, Stickstoffmonoxid, Kollagen, Stromelysin), die eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Entzündungen und Gewebezerstörung bei rheumatoider Arthritis spielen. Eine Unterdrückung der IL-1-Synthese durch Synovialgewebemakrophagen wird bei dieser Erkrankung ebenfalls beobachtet.

Ein weiterer wichtiger Wirkmechanismus von Infliximab ist die „Deaktivierung“ des Gefäßendothels, was zu einer Verringerung der Ansammlung von Leukozyten und Synovialgewebe führt. Dies zeigt sich in einer Abnahme der löslichen Formen von Adhäsionsmolekülen (ICAM-1 und E-Selectin), die mit der klinischen Wirksamkeit der Behandlung korreliert.

Gemäß immunmorphologischen Untersuchungen an Synovialbiopsien wird während der Therapie Folgendes beobachtet:

• verringerte Expression von E-Selektin und vaskulärem Adhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) auf entzündlichen Infiltratzellen;
• Abnahme der Anzahl der CD3-T-Lymphozyten;
• verringerter Zufluss von Neutrophilen in die Gelenkhöhlen.

Darüber hinaus wird bei der Verschreibung von Infliximab eine Abnahme der Gefäßneubildung in der Synovialmembran festgestellt, was auf die „antiangiogene“ Wirkung des Arzneimittels hinweist. Dieser Effekt ist wahrscheinlich mit der Hemmung der Synthese des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors verbunden, da während der Behandlung eine Abnahme der Serumkonzentration des letzteren festgestellt wurde.

Es wurde auch festgestellt, dass die TNF-TNF-β-Interaktion die zelluläre Apoptose reguliert. Daher ist es möglich, dass die Hemmung der TNF-α-Synthese den programmierten Tod von Synovialzellen moduliert und dadurch die Entwicklung einer Synovialhyperplasie hemmt.

Einer der wichtigsten Wirkmechanismen von Infliximab bei rheumatoider Arthritis ist die Normalisierung der Menge und funktionellen Aktivität der CD4- und CD25-T-regulatorischen Zellen. Während der Behandlung erholen sich diese Elemente des Immunsystems. Dies korreliert mit einer erhöhten Suppressoraktivität der Zellen im Zusammenhang mit der Zytokinsynthese und der spontanen Apoptose von T-Zellen.

Der Wirkungsmechanismus von Infliximab bei Spondylarthropathien und Gichtarthritis ist nicht vollständig geklärt. Es liegen Daten zu einem Anstieg von Interferon-γ und einem Abfall von IL-10 während der Therapie vor. Dies spiegelt die Fähigkeit von Infliximab wider, die Thl-artige Immunantwort wiederherzustellen und die Synthese von Interferon-γ und TNF-α durch T-Lymphozyten zu reduzieren.

Serielle morphologische Studien haben gezeigt, dass während der Behandlung bei Patienten mit Morbus Bechterew Folgendes auftritt:

• Abnahme der Dicke der Synovialmembran;
• Abnahme der Anzahl von CD55*-Synoviozyten, Neutrophilen sowie CD68- und CD163-Makrophagen;
• verringerte Expression des vaskulären Zelladhäsionsmoleküls 1 (VCAM 1) auf Endothelzellen.

Die Anzahl der Lymphozyten (CD20) und Plasmazellen veränderte sich während der Behandlung nicht.

Bei Patienten mit Gichtarthritis wurde nach der Verabreichung von Infliximab eine Abnahme der Anzahl von Makrophagen, CD31-Zellen und Gefäßen festgestellt. Letzteres ist auf eine Abnahme der Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors und anderer Stimulatoren der Angiogenese zurückzuführen.

Empfehlungen für den Einsatz von Infliximab bei rheumatoider Arthritis

Indikationen

• Eine definitive Diagnose von RA gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology.
• Hohe RA-Aktivität (DAS-Index >5,1) (erfordert eine doppelte Bestätigung innerhalb eines Monats).
• Kein Ansprechen auf eine adäquate Therapie mit Methotrexat und mindestens einem anderen Standard-DMARD oder schlechte Verträglichkeit dieser Therapie.
• Die Angemessenheit der DMARD-Therapie wird unter Berücksichtigung einer Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten bestimmt. Während mindestens zwei Monaten wird das Medikament in einer therapeutischen Standarddosis (ohne Nebenwirkungen) verschrieben. Im letzteren Fall und bei der Notwendigkeit, das DMARD abzusetzen, beträgt die Dauer in der Regel mindestens 2 Monate.

Kontraindikationen

• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Schwere Infektionen (Sepsis, Abszesse, Tuberkulose und andere opportunistische Infektionen, septische Arthritis nicht-prothetischer Gelenke innerhalb der letzten 12 Monate).
• Herzinsuffizienz III-IV Funktionsklassen (NYHA).
• Vorgeschichte demyelinisierender Erkrankungen des Nervensystems.
• Überempfindlichkeitsreaktionen auf Infliximab, andere murine Proteine oder einen der inaktiven Bestandteile des Arzneimittels.
• Alter unter 18 Jahren (bei entsprechender Indikation kann Infliximab jedoch auch bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden).

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Vorsichtsmaßnahmen

Die Behandlung mit Infliximab sollte mit besonderer Vorsicht und unter strenger Überwachung durchgeführt werden bei:

• Prädisposition für Infektionskrankheiten (ulzerative Defekte der Schienbeine, anhaltende oder wiederkehrende bronchopulmonale Infektion, Katheterisierung der Blase usw.);
• Lungenfibrose.

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Indikationen zum Absetzen der Behandlung

• Entwicklung toxischer Reaktionen.
• Fehlende Wirkung in Form einer Abnahme des DAS 28-Index um >1,2 oder einer Abnahme des DAS 28-Index <3,2 innerhalb von 3 Monaten Therapie. Sollten jedoch infolge der Behandlung andere günstige Wirkungen auftreten (z. B. die Möglichkeit einer Reduzierung der GC-Dosis usw.), kann die Behandlung um weitere 3 Monate verlängert werden. Bei fehlender entsprechender Dynamik des DAS28-Index und innerhalb von 6 Monaten wird eine weitere Fortsetzung der Therapie nicht empfohlen.
• Schwere interkurrente Infektion (vorübergehendes Absetzen des Arzneimittels erforderlich).
• Schwangerschaft (vorübergehendes Absetzen des Arzneimittels erforderlich).

Vorhersage der Behandlungswirksamkeit

Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch Erhöhung der Medikamentendosis oder Verkürzung der Infusionsintervalle erhöht werden, was bis zu einem gewissen Grad mit der Infliximab-Konzentration im systemischen Kreislauf korreliert. Diese Strategie ist besonders wichtig für Patienten mit anfänglich hohen CRF-Werten. Letztere spiegeln wahrscheinlich eine erhöhte TNF-a-Synthese wider, die durch Infliximab unterdrückt wird. Es wurde festgestellt, dass das Fehlen einer Tendenz zur CRF-Abnahme zwei Wochen nach der ersten Medikamenteninfusion mit einem anschließenden unzureichenden klinischen Ansprechen auf die Therapie nach 12 Wochen korreliert. Andere Studien haben gezeigt, dass die Wirksamkeit einer Infliximab-Behandlung direkt vom Grad der biologischen Aktivität von TNF-a abhängt. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit RA und dem Genotyp TNF-a308 G/G signifikant höher sind als bei Patienten mit A/A und A/G. Außerdem war die Behandlungswirksamkeit geringer und die Inzidenz von Nebenwirkungen nach der Transfusion höher mit steigenden AKJI-Titern bei Patienten.

Empfehlungen zur Anwendung und Bewertung der Wirksamkeit von Infliximab bei ankylosierender Spondylitis

Indikationen

• Eine eindeutige Diagnose von AS gemäß den New Yorker Kriterien.
• Krankheitsaktivität:
  • Dauer mehr als 4 Wochen;
  • BASDAI >4;
  • Entscheidung des Rheumatologen über die Notwendigkeit der Verschreibung von Infliximab.
• Behandlungsversagen:
  • mindestens zwei NSAIDs für mehr als 3 Monate in Höchstdosen ohne Kontraindikationen (bei Unverträglichkeit oder schwerer Toxizität der Arzneimittel ist ein früherer Therapieabbruch möglich);
  • NSAR in angemessener Dosierung für Patienten mit peripherer Arthritis (die einer intraartikulären Gabe von Glukokortikoiden nicht zugänglich sind) oder Sulfasalazin (für 4 Monate in einer Dosierung von 3 g/Tag oder mehr; bei Unverträglichkeit der Therapie kann die Behandlung früher abgesetzt werden);
• mindestens zwei Injektionen von Glukokortikoiden bei Patienten mit Enteritis, sofern keine Kontraindikationen vorliegen.

Bewertung der Therapiewirksamkeit

Nach ASAS-Kriterien:

• körperliche Funktionen (BASPI) oder Dougados-Funktionsindex;
• Schmerzen, die auf einer visuellen Analogskala (VAS) bewertet werden, insbesondere während der letzten Woche und nachts, verursacht durch AS;
• Rückenbeweglichkeit;
• allgemeine Einschätzung des Gesundheitszustands des Patienten (mittels VAS und über die letzte Woche);
• Morgensteifheit (die die letzte Woche anhielt);
• der Zustand der peripheren Gelenke und das Vorhandensein einer Zythesitis (Anzahl der geschwollenen Gelenke);
• Akute-Phase-Indikatoren (BSG, CRP);
• allgemeines Unwohlsein (bewertet anhand von VAS).

Nach BASDAI-Kriterien und während der letzten Woche (mit VAS-Bewertung):

• allgemeines Unwohlsein/Müdigkeit;
• Grad der Schmerzen im Rücken, unteren Rücken, Hüften;
• allgemeines Unbehagen beim Drücken in irgendeinen Bereich: Ausmaß und Dauer der Morgensteifheit.

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Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung

Als Kriterium gilt BASDAI: 50 % vergleichend oder absolut, mit 2 Punkten (auf einer 10-Punkte-Skala). Der Bewertungszeitraum beträgt 6 bis 12 Wochen.

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Prognoseleistung

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Infliximab ist bei Patienten höher:

• junges Alter mit erhöhter BSG und CRP;
• mit kurzer Krankheitsdauer;
• mit niedrigeren BASFI-Indexwerten;
• mit Entzündungszeichen der Iliosakralgelenke laut MRT-Daten.

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Merkmale der Verabreichung von Infliximab in verschiedenen Situationen

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Chirurgische Behandlung

Geplante Operationen

• Operationen in „steriler Umgebung“ (zum Beispiel bei Katarakt).
• Die Operation wird mindestens 1 Monat nach der letzten Infliximab-Infusion durchgeführt.
• Eine Wiederaufnahme der Therapie ist unmittelbar nach der Heilung angezeigt, sofern keine Anzeichen einer Infektion vorliegen.
• Operationen im „septischen Milieu“ (zum Beispiel bei einer Sigmoiditis) oder mit hohem Risiko für infektiöse Komplikationen (zum Beispiel bei einer Hüftoperation).
• Die Operation wird mindestens 2 Monate nach der letzten Infliximab-Infusion durchgeführt.
• Die Behandlung wird 4 Wochen nach der Operation wieder aufgenommen (vorausgesetzt, die Operationswunde ist verheilt und es liegen keine Anzeichen einer Infektion vor).

Bei der Durchführung von Notfalloperationen sind folgende Indikationen gegeben:

• Absetzen der Infliximab-Therapie:
• Verschreibung einer perioperativen Antibiotikaprophylaxe, wenn möglich, wenn das Risiko infektiöser Komplikationen (z. B. Peritonitis) besteht;
• sorgfältige Überwachung des Patienten in der postoperativen Phase;
• Wiederaufnahme der Infliximab-Therapie nach Abheilung der Operationswunde, Abschluss einer eventuellen Antibiotikatherapie und bei Fehlen von Infektionszeichen.

Impfung

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen (BCG; Masern, Röteln, Mumps; Windpocken; Gelbfieber; orale Polio sowie solche, die in epidemischen Fällen verabreicht werden) ist kontraindiziert. Inaktivierte Impfstoffe (Influenza; Hepatitis A und B; Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten und zur Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Haemophilus influenzae Typ b verursacht werden; Meningokokken-Infektion; Pneumokokken; Typhus; injizierbare Polio) können während der Behandlung mit Infliximab verabreicht werden.

Es wird empfohlen, vor der Verschreibung von Infliximab alle notwendigen Impfungen (insbesondere gegen Masern, Röteln und Mumps bei Kindern) durchführen zu lassen. Bei negativem Mantoux-Test wird jedoch vor Therapiebeginn keine BCG-Impfung verordnet. Eine Impfung mit Pneumokokken-Impfstoff ist bei Risikogruppen (z. B. bei Patienten mit Diabetes mellitus, nach Splenektomie, in Pflegeheimen) angezeigt.

Während der Behandlung mit Infliximab kann eine jährliche Grippeimpfung verabreicht werden.

Bösartige Neubildungen

Die Rolle der Infliximab-Therapie bei der Entwicklung von Malignomen ist unbekannt.

• Vor der Verschreibung einer Behandlung ist eine gründliche Untersuchung des Patienten erforderlich, um bösartige Neubildungen auszuschließen. Bei Patienten mit Tumoren oder Krebsvorstufen in der Vorgeschichte sollte die Behandlung nach einer obligatorischen Nutzen-Risiko-Abwägung sowie nach Rücksprache mit einem Onkologen mit besonderer Vorsicht erfolgen. Es ist angezeigt für Patienten mit:
  • belastete Familiengeschichte;
  • anamnestische Hinweise auf das Vorhandensein bösartiger Neubildungen;
  • hohes Krebsrisiko (starkes Rauchen usw.);
  • neu identifizierte Neoplasien.
• Es liegen keine Daten zu einem erhöhten Risiko für bösartige Neubildungen während der Behandlung mit Infliximab vor.

Lupus-ähnliches Syndrom

Vor dem Hintergrund der Behandlung mit Infliximab wurden die Entwicklung eines lupusähnlichen Syndroms und ein Anstieg des Titers von Autoantikörpern gegen DNA, Cardiolipin beschrieben. Seine Manifestationen hören innerhalb von 1–14 Monaten nach Beendigung der Therapie von selbst auf und führen nicht zu schweren Komplikationen.

Empfohlen:

• Beenden Sie die Einnahme von Infliximab;
• verschreiben Sie gegebenenfalls eine geeignete Behandlung.

Herzinsuffizienz

Patienten mit kompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I und II) sollten einer Echokardiographie (EchoCG) unterzogen werden. Bei normaler Ejektionsfraktion (> 50 %) kann eine Infliximab-Therapie unter sorgfältiger Überwachung der klinischen Manifestationen erfolgen.

Empfohlen:

• Bei Patienten mit entwickelter Herzinsuffizienz ist die Behandlung abzubrechen; bei Patienten mit dieser Erkrankung dürfen keine hohen Dosen Infliximab verordnet werden.

Demyelinisierende Erkrankungen und neurologische Komplikationen

Die Anwendung von Infliximab wurde in seltenen Fällen mit Folgendem in Verbindung gebracht:

• Entwicklung einer Optikusneuritis:
• das Auftreten epileptischer Anfälle;
• das Auftreten oder die Verschlimmerung klinischer und radiologischer Symptome demyelinisierender Erkrankungen (einschließlich Multipler Sklerose).

Nutzen und Risiken einer Infliximab-Therapie müssen sorgfältig abgewogen werden, wenn sie Patienten mit vorbestehenden oder kürzlich aufgetretenen demyelinisierenden Erkrankungen des zentralen Nervensystems verabreicht wird.

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Hämatologische Komplikationen

Beim Auftreten schwerer hämatologischer Störungen sollte die Behandlung mit Infliximab abgebrochen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Infliximab während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da es die Entwicklung des Immunsystems des Fötus beeinträchtigen kann. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nach der Behandlung mindestens sechs Monate lang zuverlässige Verhütungsmittel anwenden.

Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Infliximab während der Stillzeit vor. Daher sollte bei der Verschreibung des Arzneimittels das Stillen abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme ist frühestens 6 Monate nach Behandlungsende möglich.

Merkmale des Drogenkonsums

• Infliximab wird intravenös in einer Dosis von 3–10 mg/kg verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt 2 Stunden. Weitere Gaben des Arzneimittels werden 2 und 6 Wochen nach der ersten Gabe verordnet, danach alle 8 Wochen.
• Patienten sollten nach der Verabreichung von Infliximab zwei Stunden lang auf posttransfusionelle Nebenwirkungen überwacht werden. Infusionsreaktionen werden in zwei Typen eingeteilt:
  • akut (Juckreiz, Urtikaria, Quincke-Ödem, Hypotonie, Brady- oder Tachykardie, anaphylaktischer Schock, Fieber), die während des Eingriffs oder 2 Stunden nach dessen Abschluss auftreten;
  • langsam systemisch (Arthralgie, Gelenksteifheit).

In diesem Zusammenhang ist die Fähigkeit, Wiederbelebungsgeräte rechtzeitig einsetzen zu können, äußerst wichtig.

Die erneute Gabe von Infliximab 2 bis 4 Jahre nach der vorherigen Therapie wurde bei einer signifikanten Anzahl von Patienten mit verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht. Das Risiko dieser Komplikationen bei wiederholten Infusionen und Intervallen von 16 Wochen bis 2 Jahren ist nicht bekannt. Daher wird die Gabe des Arzneimittels nach einem Intervall von mehr als 16 Wochen nicht empfohlen.

Bei unzureichender Wirksamkeit kann die Infliximab-Dosis erhöht oder das Intervall zwischen den Infusionen verkürzt werden. Bei fehlendem Therapieansprechen empfiehlt sich die Anwendung eines anderen TNF-α-Hemmers (Adalimumab) oder die Verschreibung von Rituximab.

Die Infliximab-Therapie wird unter Aufsicht eines Rheumatologen durchgeführt, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis und der Verwendung biologischer Wirkstoffe hat.

Nebenwirkungen von Infliximab

Die Behandlung mit Infliximab ist relativ sicher und wird von den Patienten gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen die Atemwege sowie die Haut und ihre Anhangsgebilde. Dyspnoe, Urtikaria, Kopfschmerzen und interkurrente Infektionen werden als Gründe für einen Therapieabbruch genannt.

Die Behandlung mit Infliximab ist nicht mit Nieren-, Lungen- oder Leberschäden oder einer erhöhten Inzidenz bösartiger Neubildungen verbunden. Es liegen jedoch Berichte über seltene schwere opportunistische Infektionen, ZNS-Schäden und Autoimmunsyndrome vor. Daher sind eine sorgfältige Auswahl der Patienten für die Arzneimittelverabreichung und eine Überwachung während der Behandlung erforderlich.

Vorbeugung von Nebenwirkungen

Vorbeugung von Infektionen.

• Infliximab ist bei Patienten mit schweren begleitenden Infektionserkrankungen kontraindiziert.
• Bei Auftreten einer schweren Infektion muss die Behandlung abgebrochen und nach vollständiger Genesung wieder aufgenommen werden.
• Die Anwendung von Infliximab bei HIV-infizierten Patienten wird nicht empfohlen, da die Auswirkungen seiner Anwendung unbekannt sind.
• Bei Patienten mit aktiver und chronischer Hepatitis wird eine Behandlung mit dem Medikament nicht empfohlen, da in diesem Fall die Datenlage zu seiner Anwendung widersprüchlich ist.
• Chronische Träger des Hepatitis-B-Virus sollten vor der Anwendung von Infliximab sorgfältig untersucht und während der Therapie aufgrund einer möglichen Verschlimmerung der Krankheit engmaschig überwacht werden.

Der Prävention einer Tuberkuloseinfektion kommt eine besondere Bedeutung zu, da ihre Verbreitung als schwerwiegendste Komplikation der Infliximab-Therapie gilt.

• Alle Patienten müssen sich vor oder während der Behandlung mit Infliximab einem Tuberkulin-Hauttest (Mantoux-Test) und einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs unterziehen.
• Bei Patienten unter Infliximab-Therapie kann es aufgrund der Immunsuppression zu falsch-negativen Hauttests kommen. Daher ist eine sorgfältige klinische Überwachung mit Röntgenuntersuchung der Lunge und der Dynamik erforderlich.
• Bei negativer Mantoux-Reaktion muss der Test nach einer Woche wiederholt werden (bei 10–15 % der Patienten kann ein positives Ergebnis vorliegen). Bei erneut negativem Testergebnis kann Infliximab verschrieben werden.
• Bei einem positiven Hauttest (> 0,5 cm) ist eine Röntgenuntersuchung der Lunge angezeigt. Zeigen sich im Röntgenbild keine Veränderungen, wird eine Behandlung mit Isoniazid (300 mg) und Vitamin B6 über 9 Monate empfohlen. Einen Monat nach Abschluss der Behandlung kann Infliximab verschrieben werden.
• Bei positivem Hauttest und typischen Anzeichen einer Tuberkulose oder verkalkten mediastinalen Lymphknoten (Ghon-Komplex) sollte eine Isoniazid- und Vitamin-B0-Therapie mindestens drei Monate lang durchgeführt werden, bevor Infliximab verschrieben wird. In diesem Fall wird bei Patienten über 50 Jahren eine dynamische Leberenzymbestimmung empfohlen.

Überdosis

Fälle einer einmaligen Verabreichung von Infliximab in einer Dosis von bis zu 20 mg/kg gingen nicht mit der Entwicklung toxischer Wirkungen einher. Es liegen keine klinischen Daten zur Überdosierung vor.

Wirksamkeit von Infliximab bei verschiedenen Erkrankungen

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Rheumatoide Arthritis

Bei rheumatoider Arthritis wird Infliximab Patienten verschrieben, wenn die Methotrexat-Therapie im Frühstadium unzureichend wirksam ist. und "späte" Formen der Krankheit. Als Vorteile des Arzneimittels gegenüber Standard-DMARDs gelten das schnelle Erreichen der Wirkung und das relativ seltene Auftreten von Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung der Behandlung erfordern. Bei den meisten Patienten mit rheumatoider Arthritis verlangsamt sich vor dem Hintergrund der Infliximab-Therapie das Fortschreiten der Gelenkzerstörung oder stoppt es, unabhängig von der Dynamik klinischer Indikatoren.

Es gibt Hinweise auf die Wirksamkeit des Arzneimittels bei Patienten, die gegen andere DMARDs (Leflunomid, Cyclosporin) sowie gegen eine Kombinationstherapie mit Methotrexat und Cyclosporin „resistent“ sind.

Die BeST-Studie (Behandel STrategienn) ist von besonderer Bedeutung für die Entwicklung wissenschaftlich fundierter Ansätze zur Behandlung von Patienten mit früher rheumatoider Arthritis. Patienten mit einer Krankheitsdauer von weniger als zwei Jahren wurden in vier Gruppen eingeteilt:

• Gruppe 1 (sequentielle Monotherapie): Methotrexat-Monotherapie, bei fehlender Wirkung wurde diese durch Sulfasalazin oder Leflunomid ersetzt oder Infliximab hinzugefügt;
• Gruppe 2 („Step-up“-Kombinationstherapie): Methotrexat (bei fehlender Wirkung in Kombination mit Sulfasalazin, Hydroxychloroquin und GC), anschließend ersetzt durch eine Kombination aus Methotrexat und Infliximab;
• Gruppe 3 („Step-up“-Dreifachkombinationstherapie): Methotrexat in Kombination mit Sulfasalazin und GC in hohen Dosen (ggf. wurde Ciclosporin anstelle von Sulfasalazin verordnet), anschließend ersetzt durch eine Kombination von Methotrexat mit Infliximab:
• Gruppe 4: Kombinationstherapie mit Methotrexat und Infliximab (bei Bedarf wurden Leflunomid, Sulfasalazin, Cyclosporin und Prednisolon hinzugefügt).

Merkmale dieser Studie:

• Erreichen einer geringen Krankheitsaktivität (DAS <2,4);
• intensive Überwachung der Wirksamkeit der Therapie: Bei fehlender Wirkung (Verringerung des DAS <2,4) Änderung des Protokolls;
• Übergang zur DMARD-Monotherapie, wenn die Wirkung erreicht war (DAS <2,4) (Glukokortikoide und Infliximab wurden zuerst abgesetzt);
• Wiederaufnahme des Behandlungsschemas im Falle einer Verschlimmerung der Krankheit (Glukokortikoide wurden jedoch nicht mehr als einmal verschrieben);
• die Dauer der Patientenbeobachtung beträgt mindestens 5 Jahre.

Am Ende des ersten Studienjahres war bei allen Patienten eine klinische Besserung festzustellen. In der 3. und insbesondere der 4. Gruppe fielen jedoch eine schnellere positive Dynamik der Krankheitssymptome, eine Verbesserung der Gelenkfunktion und eine Verlangsamung ihrer Erosion auf. Die Analyse der Langzeitergebnisse zeigte, dass die Ineffektivität der Initialtherapie bei Patienten, die eine Behandlung mit Infliximab begannen, seltener festgestellt wurde. Nach 3-jähriger Beobachtung wurde das Medikament bei 53 % der Patienten unter Beibehaltung einer geringen Krankheitsaktivität vor dem Hintergrund einer Methotrexat-Monotherapie abgesetzt, und in fast einem Drittel der Fälle entwickelte sich eine anhaltende Remission. Die Gabe von Infliximab zu Beginn einer rheumatoiden Arthritis unterdrückt wirksam das Fortschreiten destruktiver Prozesse in den Gelenken bei Patienten mit Markern einer ungünstigen Prognose wie:

• Träger von HLA-DR4 („gemeinsames“ Epitop);
• erhöhte Konzentrationen von Rheumafaktor und Antikörpern gegen zyklisches citrulliniertes Peptid.

Andere Studien zeigten, dass bei Patienten unter Methotrexat-Monotherapie das Fortschreiten der Gelenkzerstörung signifikant mit einem basalen Anstieg der CRP-Konzentration (über 30 mg/l) und der BSG (über 52 mm/h) sowie einer hohen Gelenkanzahl assoziiert war. Eine Kombinationstherapie mit Infliximab und Methotrexat unterdrückte jedoch das Fortschreiten der Gelenkzerstörung bei dieser Patientengruppe wirksam.

Somit ist die Kombinationstherapie mit Infliximab und Methotrexat bei früher rheumatoider Arthritis hochwirksam und ermöglicht bei einem Drittel der Patienten eine Remission. Es ist die Methode der Wahl bei Patienten mit schwerer, schnell fortschreitender RA, die durch einen schnellen Krankenhausaufenthalt und im Allgemeinen eine ungünstige Prognose gekennzeichnet ist.

Spondylitis ankylosans

Die Wirksamkeit von Infliximab bei Morbus Bechterew wurde durch zahlreiche Studien belegt. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Einsatz des Arzneimittels bei undifferenzierter Spondyloarthritis und mit der Krankheit assoziierter Spondyloarthritis ratsam ist.

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Psoriasis-Arthritis

Infliximab hat sich als äußerst vielversprechendes Medikament zur Behandlung von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis erwiesen.

Still-Krankheit bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von Infliximab bei dieser Erkrankung wurde in einer Reihe klinischer Beobachtungen bei Patienten nachgewiesen, die auf die Standardtherapie (NSAIDs, hohe Dosen von Glukokortikoiden, Methotrexat) nicht ansprachen. Nach der Verabreichung des Arzneimittels zeigten einige Patienten eine signifikante Verbesserung des Krankheitsbildes (Verringerung von Gelenkschmerzen, Verschwinden von Arthritis-Anzeichen, Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie) und der Laborparameter (Normalisierung von BSG und CRV).

Juvenile idiopathische Arthritis

Vorläufige Studienergebnisse deuten auf die Aussichten für den Einsatz von Infliximab zur Behandlung von Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis hin, die auf Standardtherapien (einschließlich Glukokortikoiden, Methotrexat, Cyclosporin, Cyclophosphamid) nicht ansprechen. Das Medikament wurde bei allen Subtypen der Erkrankung eingesetzt. Das Alter der Patienten lag zwischen 5 und 21 Jahren und älter. Die Infliximab-Dosis lag zwischen 3 und 20 mg/kg (ultrahoch), und die Behandlungsdauer variierte zwischen mehreren Monaten und einem Jahr. Obwohl die Behandlung bei einigen Patienten aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit abgebrochen werden musste, zeigte sich bei den meisten Patienten eine verlässlich positive klinische und laborchemische Entwicklung.

Morbus Behçet

Randomisierte klinische Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Infliximab bei Morbus Behçet wurden bisher nicht durchgeführt.

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Sekundäre Amyloidose

Eine Abnahme der Proteinurie nach der Gabe von Infliximab weist auf einen positiven Effekt auf den Verlauf der sekundären Amyloidose bei Patienten mit RA und AS hin. Grundlage für den Einsatz des Arzneimittels in dieser Pathologie sind Daten, die zeigen, dass TNF-α die Bildung von Serum-Amyloid-Protein A (SAA) in Hepatozyten während der Akute-Phase-Reaktion induziert, zusammen mit einer erhöhten Synthese von IL-1 und IL-6. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Einführung von rekombinantem TNF-α die Ablagerung von Amyloidfibrillen im Gewebe von Labortieren verstärkt und zudem die Expression von Rezeptoren für die Endprodukte der Proteinglykation induziert. Die Interaktion der letzteren mit Amyloidfibrillen erhöht deren zytotoxische Aktivität und die Fähigkeit, Gewebeschäden zu verursachen.