Benzodiazepine

Der Begriff "Benzodiazepine" spiegelt die chemische Zugehörigkeit zu Arzneimitteln mit der 5-Aryl-1,4-benzodiazepin-Struktur wider, die als Ergebnis der Kombination des Benzolrings im siebengliedrigen Diazepinring auftrat. In der Medizin haben verschiedene Benzodiazepine breite Anwendung gefunden. Gut untersucht und am häufigsten für die Bedürfnisse der Anästhesiologie in allen Ländern verwendet werden drei Medikamente: Midazolam, Diazepam und Lorazepam.

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Benzodiazepine: ein Ort in der Therapie

In der klinischen Anästhesie und Intensivmedizin Benzodiazepine sind zur Sedierung, Induktion der Anästhesie verwendet, ist es für die Zwecke der Sedierung zu halten, wenn Eingriffe unter regionaler und lokalen Anästhesie, während verschiedenen diagnostischen Verfahren (z.B. Endoskopie, endovaskulären Chirurgie), Sedierung auf der ICU durchgeführt wird.

Als Bestandteil der Benzodiazepin-Prämedikation wurden Barbiturate und Antipsychotika wegen der geringeren Nebenwirkungen praktisch eliminiert. Zu diesem Zweck wird das Medikament oral verabreicht. Midasolam unterscheidet die Möglichkeit seines oder seines Zweckes oder seiner Bestimmung rektal (den Vorteil bei den Kindern); Darüber hinaus kann nicht nur die Tablettenform, sondern auch die Injektionslösung intern verabreicht werden. Anxiolytische und sedative Effekte sind am ausgeprägtesten und treten unter Verwendung von Midazolam schneller auf. In Lorazepam tritt die Entwicklung von Effekten langsamer auf. Es ist zu beachten, dass 10 mg Diazepam 1 bis 2 mg Lorazepam oder 3 - 5 mg Midazolam entsprechen.

Eine breite Anwendung von Benzodiazepinen führte zu einer Sedierung mit Bewahrung des Bewusstseins bei regionaler und örtlicher Betäubung. Gleichzeitig sind ihre wünschenswerten Eigenschaften Anxiolyse, Amnesie und eine Erhöhung der Krampfschwelle für Lokalanästhetika. Benzodiazepine sollten durch Titration verabreicht werden, bis eine ausreichende Sedierung oder Dysarthrie erreicht wird. Dies wird erreicht durch Einführung einer Beladungsdosis, gefolgt von wiederholten Bolusinjektionen oder kontinuierlicher Infusion. Nicht immer gibt es eine Entsprechung zwischen dem Grad der Sedierung und Amnesie (Sichtbarkeit der Wachheit und Mangel an Erinnerungen daran), verursacht durch alle Benzodiazepine. Aber die Dauer der Amnesie ist besonders unvorhersehbar, wenn Lorazepam verwendet wird.

Im Allgemeinen bieten Benzodiazepine neben anderen sedativ-hypnotischen Arzneimitteln den besten Sedierungsgrad und Amnesie.

Auf der Intensivstation werden Benzodiazepine verwendet, um eine Sedierung mit erhaltenem Bewusstsein sowie eine tiefe Sedierung zu erreichen, um die Atmung des Patienten mit dem Beatmungsgerät auf einer Intensivstation zu synchronisieren. Darüber hinaus werden Benzodiazepine verwendet, um Krampf- und Delirzustände zu verhindern und aufzuhalten.

Eine schnelle Entwicklung der Wirkung, Abwesenheit von venösen Komplikationen machen Midazolam gegenüber anderen Benzodiazepinen zur Einleitung einer Vollnarkose vorzuziehen. Gemäß der Geschwindigkeit des Beginns des Schlafes ist Midazolam jedoch anderen Hypnotika aus anderen Gruppen unterlegen, beispielsweise Thiopental-Natrium und Propofol. Die Geschwindigkeit der Wirkung von Benzodiazepinen wird durch die verwendete Dosis, die Verabreichungsrate, die Qualität der Prämedikation, das Alter und den allgemeinen körperlichen Zustand sowie die Kombination mit anderen Arzneimitteln beeinflusst. Typischerweise ist die Induktionsdosis bei Patienten über 55 Jahren und bei Patienten mit hohem Risiko für Komplikationen um 20% oder mehr reduziert (ASA Klasse III (American Association of Anesthesiologists) und höher). Eine rationale Kombination von zwei oder mehr Anästhetika (Co-Induktion) bewirkt eine Verringerung der Menge jedes verabreichten Arzneimittels. Bei kurzfristigen Eingriffen ist die Verabreichung von Induktionsdosen von Benzodiazepinen nicht vollständig gerechtfertigt. Das verlängert die Erweckungszeit.

Benzodiazepine können in vielen Fällen das Gehirn vor Hypoxie schützen und werden unter kritischen Bedingungen eingesetzt. Die größte Wirksamkeit zeigt in diesem Fall Midazolam, obwohl es dem von Barbituraten unterlegen ist.

Der Antagonist der Benzodiazenin-Rezeptoren Flumazenil wird in der Anästhesiologie für therapeutische Zwecke eingesetzt - um die Wirkungen von Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten nach chirurgischen Eingriffen und diagnostischen Maßnahmen zu eliminieren. Gleichzeitig entfernt es aktiv Schlaf, Sedierung und Atemdepression statt Amnesie. Das Medikament sollte iv in der Titrationsmethode verabreicht werden, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Es ist wichtig zu beachten, dass höhere Dosen für stärkere Benzodiazepine erforderlich sind. Aufgrund der Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens von lang wirksamen Benzodiazepinen können wiederholte Dosierungen oder Infusionsverabreichungen von Flumazenil erforderlich sein. Die Verwendung von Flumazenil zur Neutralisierung der Wirkungen der DB führt nicht dazu, dass Patienten das Fahrzeug fahren dürfen.

Eine andere Anwendung von Flumazenil ist diagnostisch. Es wird zur Differentialdiagnose einer möglichen Benzodiazepinvergiftung eingeführt. In diesem Fall, wenn die Verringerung der Grad der Sedierung nicht auftritt, die wahrscheinlichste andere Ursachen für die Depression des ZNS.

Bei verlängerter Sedierung mit Benzodiazepinen kann mit Flumazenil ein "Diagnosefenster" erstellt werden.

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Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Benzodiazepine haben viele Eigenschaften, die für Anästhesisten wünschenswert sind. CNS-Ebene, sie haben unterschiedliche pharmakologische Wirkungen von denen sind von grundlegender Bedeutung Sedativum, Anxiolytikum (Verringerung der Angst), hypnotisch, krampflösende, Muskelrelaxans und Amnesie (anterograde Amnesie).

Alle ihre pharmakologischen Wirkungen von Benzodiazepinen zeigen durch die Wirkung von GABA zu erleichtern - die wichtigsten hemmenden Neurotransmitter im zentralen Nervensystem, den Effekt der Aktivierung Neurotransmitter balanciert. Die Entdeckung des Benzodiazepin-Rezeptors in den 1970er Jahren erklärte weitgehend den Wirkmechanismus von Benzodiazepinen auf das zentrale Nervensystem. Einer der beiden GABA-Rezeptor - pentametrichesky GABAA-Rezeptor-Komplex ist ein großes Makromolekül enthält und Protein-Untereinheit (alpha, beta und gamma), die unterschiedliche Liganden-Bindungsstellen für GABA, Benzodiazepine, Barbiturate, Alkohol umfassen. Mehrere verschiedene Untereinheiten desselben Typs (sechs verschiedene a, vier beta und drei gamma) mit unterschiedlicher Fähigkeit, einen Chloridkanal zu bilden, wurden gefunden. Struktur-Rezeptoren in den verschiedenen Bereichen des ZNS können unterschiedlich sein (beispielsweise Alpha-1, beta und gamma2 oder alfa3, beta1 und gamma2), die die unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften bestimmt. Für die Affinität zur DB sollte der Rezeptor eine y2-Untereinheit aufweisen. Es besteht eine eindeutige strukturelle Übereinstimmung zwischen dem GABAA-Rezeptor und dem nikotinischen Acetylcholinrezeptor.

Durch Bindung an spezifische Stellen des GABA-Rezeptor-Komplexes, die sich auf der subsynaptischen Membran des Effektorneurons befinden, verstärken Benzodiazepine die Rezeptorbindung an GABA, was die Öffnung von Kanälen für Chloridionen verstärkt. Die erhöhte Penetration von Chloridionen in die Zelle führt zu Hyperpolarisierung der postsynaptischen Membran und der Stabilität der Neuronen gegenüber Anregung. Im Gegensatz zu Barbituraten, die die Öffnungsdauer von Ionenkanälen verlängern, erhöhen Benzodiazepine die Häufigkeit ihrer Öffnung.

Die Wirkung von Benzodiazepinen hängt weitgehend von der verwendeten Dosis des Arzneimittels ab. Die Reihenfolge des Auftretens der zentralen Wirkungen ist wie folgt: antikonvulsive Wirkung, anxiolytische, leichte Sedierung, verminderte Aufmerksamkeitskonzentration, intellektuelle Hemmung, Amnesie, tiefe Sedierung, Entspannung, Schlaf. Es wird angenommen, dass der Benzodiazepin-Rezeptor um 20% Bindung liefert Anxiolyse, 30-50% capture Rezeptor durch Sedierung und Verlust des Bewusstseins für die Stimulation einher erfordert> 60% des Rezeptors. Vielleicht hängt der Unterschied in den Wirkungen von Benzodiazepinen auf das ZNS mit der Wirkung auf verschiedene Rezeptorsubtypen und / oder unterschiedliche Mengen von besetzten Rezeptoren zusammen.

Es ist nicht, daß die anxiolytische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirkungen durch den GABAA-Rezeptor realisiert sind ausgeschlossen, und hypnotische Wirkung wird durch Änderungen in dem Calciumionenfluss, der durch spannungsabhängige Kanäle vermittelt. Schlaf ist nah an den physiologischen mit den charakteristischen EEG-Phasen.

Die höchste Dichte von Benzodiazepinrezeptoren liegt in der Großhirnrinde, dem Hypothalamus, Kleinhirn, Hippocampus, Riechkolben, schwarzer Substanz und unterem Tuberkel vor; eine geringere Dichte wurde im Striatum, im unteren Teil des Hirnstamms und im Rückenmark gefunden. Der Modulationsgrad des GABA-Rezeptors ist begrenzt (der sogenannte "limitierende Effekt" von Benzodiazepinen für die ZNS-Depression), der die ziemlich hohe Sicherheit der DB-Applikation bestimmt. Die vorherrschende Lokalisation von GABA-Rezeptoren im zentralen Nervensystem bestimmt die minimalen Wirkungen von Arzneimitteln über ihre Grenzen hinaus (minimale Kreislaufeffekte).

Es gibt drei Arten von Liganden, die auf den Benzodiazepinrezeptor wirken: Agonisten, Antagonisten und inverse Agonisten. Die Wirkung der Agonisten (z. B. Diazepam) ist oben beschrieben. Agonisten und Antagonisten binden dieselben (oder überlappenden) Regionen des Rezeptors und bilden verschiedene reversible Verbindungen mit ihm. Antagonisten (z. B. Flumazenil) besetzen den Rezeptor, haben jedoch keine intrinsische Aktivität und blockieren daher die Wirkung sowohl der Agonisten als auch der inversen Agonisten. Inverse Agonisten (z. B. Beta-Carboline) reduzieren die inhibitorische Wirkung von GABA, was zu Angstzuständen und Anfällen führt. Es gibt auch endogene Agonisten mit Benzodiazepin-ähnlichen Eigenschaften.

Benzodiazepine variiert in der Wirksamkeit für jede der pharmakologische Wirkung in Abhängigkeit von der Affinität der Stereospezifizität und der Intensität des an den Rezeptor zu binden. Die Stärke des Liganden wird durch seine Affinität zu Benzodiazepin-Rezeptor und die Dauer der Wirkung bestimmt - eine Entfernungsrate des Arzneimittels aus dem Rezeptor durch seine hypnotische Benzodiazepine in der folgenden Reihenfolge, Lorazepam> Midazolam> Flunitrazepam> Diazepam.

Die meisten Benzodiazepine haben, anders als alle anderen sedativ-hypnotischen Medikamente, einen spezifischen Rezeptor-Antagonisten, Flumazenil. Es gehört zur Gruppe der Imidobenzodiazepine. Bei einer strukturellen Ähnlichkeit zu den basischen Benzodiazepinen ist die Phenylgruppe von Flumazenil durch eine Carbonylgruppe ersetzt.

Als kompetitiver Antagonist verdrängt Flumazenil den Agonisten nicht vom Rezeptor, sondern besetzt den Rezeptor, wenn der Agonist davon getrennt wird. Da die Bindung des Liganden an den Rezeptor einige Sekunden dauert, bindet der Rezeptor dynamisch an einen Agonisten oder Antagonisten. Der Rezeptor besetzt diesen Liganden, der eine größere Affinität für den Rezeptor aufweist und dessen Konzentration höher ist. Die Affinität von Flumazenil zu dem Benzodiazepin-Rezeptor ist extrem hoch und übersteigt diejenige von Agonisten, insbesondere Diazepam. Die Konzentration des Arzneimittels in der Rezeptorzone wird durch die verwendete Dosis und die Geschwindigkeit, mit der es eliminiert wird, bestimmt.

Auswirkungen auf den zerebralen Blutfluss

Der Grad der Abnahme der MC, der metabolischen PMOa und der Abfall des intrakraniellen Drucks hängen von der Dosis von Benzodiazepin ab und sind geringer als die von Barbituraten. Trotz des leichten Anstiegs von PaCO2 verursachen Benzodiazepine in Induktionsdosen eine Abnahme der MC, aber das Verhältnis von MC und PMO2 ändert sich nicht.

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Elektroenzephalographisches Bild

Ein Elektroenzephalogramm der Benzodiazepin-Anästhesie ist durch das Auftreten einer rhythmischen Beta-Aktivität gekennzeichnet. Eine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Benzodiazepinen auf das EEG ist nicht angegeben. Im Gegensatz zu Barbituraten und Propofol verursacht Midazolam kein isoelektrisches EEG.

Wenn die DB eingeführt wird, nimmt die Amplitude der kortikalen SSVP ab, die Latenz des frühen Potentials wird verkürzt und die maximale Latenz verlängert. Midazolam reduziert auch die Spitzenamplitude von latenten SVPs im Gehirn. Andere Kriterien für die Tiefe der Benzodiazepinanästhesie umfassen die Registrierung von BIS und den AAI ™ ARX-Index (eine verbesserte Version der SVP-Behandlung).

In seltenen Fällen verursachen Benzodiazepine Übelkeit und Erbrechen. Ihnen zugeschrieben von einigen Autoren, ist der antiemetische Effekt klein und ist eher auf den Sedierungseffekt zurückzuführen.

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Einfluss auf das Herz-Kreislauf-System

Mit der alleinigen Anwendung von Benzodiazepinen haben sie eine moderate Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System. Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Herzerkrankungen sind die vorherrschenden Veränderungen der Hämodynamik eine leichte Abnahme des BP aufgrund einer Abnahme der OPSS. Herzfrequenz, Herzfrequenz und ventrikulärer Fülldruck variieren in geringerem Maße.

Zusätzlich tritt nach dem Erreichen der Gleichgewichtskonzentration des Arzneimittels in dem Plasma eine weitere Abnahme des Blutdrucks nicht auf. Es wird angenommen, dass ein solcher relativ milder Effekt auf die Hämodynamik mit der Erhaltung von Schutzreflexmechanismen verbunden ist, obwohl sich der Baroreflex verändert. Die Wirkung auf den Blutdruck hängt von der Dosis des Arzneimittels ab und ist am stärksten bei Midazolam ausgeprägt. Aber auch in hohen Dosen und bei herzchirurgischen Patienten ist die Hypotonie nicht übermäßig hoch. Die Verringerung der Vor- und Nachbelastung bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz kann Benzodiazepin sogar erhöhen CB.

Die Situation ändert sich mit der Kombination von Benzodiazepinen mit Opioiden. In diesem Fall ist der Blutdruckabfall aufgrund des ausgeprägten additiven Effekts signifikanter als bei jedem Medikament. Es ist nicht ausgeschlossen, dass eine solche Synergie durch eine Abnahme des Tonus des sympathischen Nervensystems verursacht wird. Eine signifikantere Unterdrückung der Hämodynamik wird bei Patienten mit Hypovolämie beobachtet.

Benzodiazepine haben geringe analgetische Eigenschaften und verhindern nicht Reaktionen auf traumatische Manipulationen, insbesondere Intubation der Luftröhre. Am geeignetsten in diesen Stadien ist die zusätzliche Verwendung von Opioiden.

Einfluss auf das Atmungssystem

Benzodiazepine haben eine zentrale Wirkung auf die Atmung und erhöhen, wie die meisten intravenösen Anästhetika, den Schwellenwert von Kohlendioxid, um das Atemzentrum zu stimulieren. Das Ergebnis ist eine Abnahme des Atmungsvolumens (DO) und des Atemminutenvolumens (MOD). Die Rate der Entwicklung von Atemdepression und der Grad der Expression sind in Midazolam höher. Darüber hinaus führt eine schnellere Verabreichung des Arzneimittels zu einer schnelleren Entwicklung der Atemdepression. Die Atemdepression ist ausgeprägter und dauert länger bei Patienten mit COPD. Lorazepam unterdrückt in geringerem Maße als Midazolam und Diazepam die Atmung, aber in Kombination mit Opioiden üben alle Benzodiazepine eine synergistische inhibitorische Wirkung auf das Atmungssystem aus. Benzodiazepine unterdrücken die Schluckreflex- und Reflexaktivität der oberen Atemwege. Wie andere Hypnotika können Benzodiazepine Atemstillstand verursachen. Die Wahrscheinlichkeit einer Apnoe hängt von der verwendeten Benzodiazepin-Dosis und der Kombination mit anderen Arzneimitteln (Opioiden) ab. Darüber hinaus steigt die Häufigkeit und Schwere der Atemdepression mit schwächenden Erkrankungen und bei senilen Patienten. Es gibt Hinweise auf eine leichte synergistische Wirkung auf die Atmung von Midazolam und Lokalanästhetika, die subarachnoidal verabreicht werden.

Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt

Benzodiazepine beeinträchtigen den Magen-Darm-Trakt nicht, inkl. Bei oraler und rektaler Verabreichung (Midazolam). Sie induzieren nicht die Induktion von Leberenzymen.

Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Sekretion von Magensaft in der Nacht und eine Abnahme der Darmmotilität vor dem Hintergrund von Diazepam und Midazolam, aber diese Manifestationen sind wahrscheinlich bei längerer Medikation. In seltenen Fällen können nach Einnahme von Benzodiazepin Übelkeit, Erbrechen, Schluckauf, Mundtrockenheit beobachtet werden.

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Wirkung auf die endokrine Antwort

Es gibt Hinweise, dass Benzodiazepine das Niveau von Katecholaminen (Cortisol) reduzieren. Diese Eigenschaft ist nicht für alle Benzodiazepine gleich. Es wird angenommen, dass die erhöhte Fähigkeit von Alprazolam, die Sekretion von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) und Cortisol zu hemmen, zu seiner ausgeprägten Wirksamkeit bei der Behandlung von depressiven Syndromen beiträgt.

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Wirkung auf die neuromuskuläre Übertragung

Benzodiazepine haben keine direkte Wirkung auf die neuromuskuläre Übertragung. Ihre miorelaxing Wirkung wird auf der Ebene der intercalaren Neuronen des Rückenmarks und nicht an der Peripherie durchgeführt. Der Schweregrad der Benzodiazepin-induzierten Miorelaxation reicht jedoch nicht aus, um chirurgische Eingriffe durchzuführen. Benzodiazepine bestimmen nicht die Art der Verabreichung von Relaxantien, obwohl sie in gewissem Maße ihre Wirkung potenzieren können. Im Tierversuch unterdrückten hohe Benzodiazepin-Dosen Impulse in der neuromuskulären Synapse.

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Andere Effekte

Benzodiazepine erhöhen die primäre Krampfschwelle (wichtig bei Lokalanästhetika) und können das Gehirn teilweise vor Hypoxie schützen.

Toleranz

Langfristige Verabreichung von Benzodiazepinen verursacht eine Verringerung ihrer Wirksamkeit. Der Mechanismus für die Entwicklung von Toleranz ist nicht vollständig verstanden, aber es wird angenommen, dass eine längere Exposition gegenüber Benzodiazepinen die Ursache für eine Abnahme der Bindung an den GABAA-Rezeptor ist. Dies erklärt die Notwendigkeit höherer Dosen von Benzodiazepinen zur Anästhesie von Patienten, die sie für eine lange Zeit eingenommen haben.

Die ausgeprägte Toleranz gegenüber Benzodiazepinen ist typisch für Drogenabhängige. Es kann erwartet werden, dass es bei Patienten mit Verbrennungen auftritt, die oft einer Narkose unterzogen werden. Im Allgemeinen ist die Toleranz gegenüber Benzodiazepinen weniger wahrscheinlich als gegenüber Barbituraten.

Pharmakokinetik

Entsprechend der Dauer der Ausscheidung aus dem Körper werden Benzodiazepine in 3 Gruppen eingeteilt. Zu Arzneimitteln mit längerem T1 / 2 (> 24 Stunden) gehören Chlordiazepoxid, Diazepam, Medazepam, Nitrazepam, Phenazepam, Flurazepam, Alprazolam. Durchschnittliche Länge der Elimination (T1 / 2 (3 von 5 bis 24 Stunden) sind Oxazepam, Lorazepam, Flunitrazepam. Die kürzesten T1 / 2 (<5 Stunden) hat, Midazolam, Temazepam und Triazolam.

Benzodiazepine können oral, rektal, IM oder IV verabreicht werden.

Alle Benzodiazepine sind fettlösliche Verbindungen. Bei Verabreichung in Tablettenform werden sie gut und vollständig absorbiert, hauptsächlich im Zwölffingerdarm. Ihre Bioverfügbarkeit beträgt 70-90%. Midazolam in Form einer Injektion wird gut aufgenommen aus dem Verdauungstrakt, was in der Praxis der Kinder wichtig ist. Midazolam wird schnell resorbiert und rektal verabreicht und erreicht innerhalb von 30 Minuten eine maximale Plasmakonzentration. Seine Bioverfügbarkeit in diesem Verabreichungsweg nähert sich 50%.

Mit Ausnahme von Lorazepam und Midazolam ist die Resorption von Benzodiazepinen aus Muskelgewebe unvollständig und ungleichmäßig, und aufgrund der Notwendigkeit, ein Lösungsmittel zu verwenden, ist es mit der Entwicklung von lokalen Reaktionen mit einer im-Injektion verbunden.

In der Praxis der Anästhesiologie und Intensivmedizin ist die intravenöse Verabreichung von Benzodiazepin bevorzugt. Diazepam und Lorazepam in Wasser sind unlöslich. Als Lösungsmittel wird Propylenglykol verwendet, das bei der Verabreichung des Arzneimittels für lokale Reaktionen verantwortlich ist. Der Imidazolring von Midazolam verleiht ihm Stabilität in Lösung, schnellen Metabolismus, die höchste Fettlöslichkeit und Löslichkeit in Wasser bei niedrigem pH. Midazolam wird speziell in saurem Puffer mit einem pH-Wert von 3,5 hergestellt, Offenlegung des Imidazolrings hängt vom pH-Wert: bei pH <04.00 und Ring Wasser geöffnet löslich bei pH> 4 (dem physiologischen Wert), der Ring geschlossen und wird ein fettlösliches Arzneimittel. Die Wasserlöslichkeit von Midazolam erfordert nicht die Verwendung eines organischen Lösungsmittels, das beim Einspritzen der IV Schmerzen verursacht und die Absorption bei der IM-Injektion verhindert. Im systemischen Kreislauf sind Benzodiazepine, mit Ausnahme von Flumazenil, stark mit Plasmaproteinen assoziiert (80-99%). Die Benzodiazepinmoleküle sind relativ klein und weisen eine hohe Fettlöslichkeit bei physiologischem pH-Wert auf. Dies erklärt das recht hohe Verteilungsvolumen und deren schnelle Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Die maximale Wirkstoffkonzentration (Cmax) in dem systemischen Kreislauf erreichte nach 1-2 Stunden. Aufgrund der größeren Löslichkeit in Fetten mit / in einem Midazolam und Diazepam hat einen schnelleren Wirkungseintritt als Lorazepam. Aber die Geschwindigkeit der Einrichtung der Gleichgewichtskonzentration von Midazolam Effektor Bereich des Gehirns ist deutlich geringer als die von Natrium Thiopental und Propofol. Der Beginn und die Dauer einer einzelnen Bolusdosis von Benzodiazepin hängen von ihrer Löslichkeit in Fetten ab.

Ähnlich dem Beginn der Wirkung hängt die Dauer der Wirkung auch mit der Fettlöslichkeit und der Arzneimittelkonzentration im Plasma zusammen. Die Bindung von Benzodiazepin an Plasmaproteine parallel zu ihrer Löslichkeit in Fetten, d.h. Hohe Fettlöslichkeit erhöht die Bindung an Proteine. Ein hoher Grad an Bindung an Proteine begrenzt die Wirksamkeit der Hämodialyse bei einer Überdosierung von Diazepam.

Das langfristige T1 / 2 in der Phase der Elimination von Diazepam ist auf sein großes Verteilungsvolumen und die langsame Extraktion in der Leber zurückzuführen. Ein gegenüber Diazepam T1 / 2 beta kürzerer Lorazepam ist aufgrund seiner geringeren Fettlöslichkeit und eines geringeren Verteilungsvolumens kürzer. Trotz der hohen Fettlöslichkeit und des großen Verteilungsvolumens hat Midazolam das kürzeste T1 / 2-Beta es wird mit einer Leber mehr als andere Benzodiazepine extrahiert.

T1 / 2 Benzodiazepin bei Kindern (außer Säuglingen) ist etwas kürzer. Bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (einschließlich Staus) kann T1 / 2 signifikant ansteigen. Besonders signifikanter Anstieg von T1 / 2 (bis zu 6 mal für Midazolam) bei hohen Gleichgewichtskonzentrationen von Benzodiazepin, hervorgerufen durch kontinuierliche Infusion zur Sedierung. Das Verteilungsvolumen ist bei Patienten mit Adipositas erhöht.

Zu Beginn des IR nimmt die Konzentration von Benzodiazepin im Plasma ab und nach dem Ende - nimmt zu. Solche Veränderungen betreffen die Umverteilung der Zusammensetzung der Flüssigkeit von der Vorrichtung auf das Gewebe, die Veränderung der Fraktion der nicht proteingebundenen Fraktion des Arzneimittels. Als Ergebnis, T1 / 2 Benzodiazepin nach dem Eingriff wird die IR verlängert.

Die Ausscheidung von Benzodiazepinen hängt weitgehend von der Geschwindigkeit der Biotransformation ab, die in der Leber auftritt. Benzodiazepine werden auf zwei Hauptwegen metabolisiert: mikrosomale Oxidation (N-Dealkylierung oder aliphatische Hydroxylierung) oder Bindung (Konjugation), um mehr wasserlösliche Glucuronide zu bilden. Vorherrschen eines Bioabbaupfaden ist klinisch wichtig, weil die oxidative Prozesse durch exogene Faktoren variieren können (zum Beispiel Alter, Lebererkrankungen, ist die Wirkung anderer Arzneimittel) und die Konjugation dieser Faktoren ist weniger abhängig.

Aufgrund des Vorhandenseins eines Imidazol-Rings oxidiert Midazolam schneller als andere und hat eine bedeutendere hepatische Clearance als Diazepam. Das Alter verringert sich und Rauchen erhöht die hepatische Clearance von Diazepam. Für Midazolam sind diese Faktoren nicht signifikant, aber seine Clearance steigt mit Alkoholmissbrauch. Unterdrückung der Funktion von oxidativen Enzymen (z. B. Cimetidin) verringert die Clearance von Diazepam, beeinflusst jedoch nicht die Umwandlung von Lorazepam. Die hepatische Clearance von Midazolam ist 5 mal höher als die von Lorazepam und 10 mal höher als von Diazepam. Die hepatische Clearance von Midazolam wird durch Fentanyl gehemmt; sein Metabolismus ist auch mit der Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen verbunden. Es sollte berücksichtigt werden, dass viele Faktoren die Aktivität von Enzymen beeinflussen, einschließlich. Hypoxie, Mediatoren der Entzündung, so wird die Eliminierung von Midazolam bei Patienten auf der Intensivstation schlecht vorhersagbar. Es gibt auch Daten über genetische Rassenmerkmale des Metabolismus von Benzodiazepin, insbesondere eine Abnahme der hepatischen Clearance von Diazepam bei Asiaten.

Metaboliten von Benzodiazepinen haben eine unterschiedliche pharmakologische Aktivität und können bei längerer Anwendung eine Langzeitwirkung hervorrufen. Lorazepam bildet fünf Metaboliten, von denen nur das Hauptmolekül an Glucuronid bindet, nicht metabolisch aktiv ist und schnell im Urin ausgeschieden wird. Diazepam hat drei aktive Metaboliten: Desmethyldiazepam, Oxazepam und Temazepam. Desmethyldiazepam wird wesentlich länger metabolisiert als Oxazepam und Temazepam und nur geringfügig schlechter als Diazepam. Sein T1 / 2 beträgt 80-100 Stunden, also bestimmt es die Gesamtdauer von Diazepam. Bei bis zu 90% durch die Nieren als Glucuronid bis zu 10% ausgeschieden Diazepam verabreicht - in dem Kot und nur etwa 2% im Urin unverändert ausgeschieden. Flunitrazepam wird zu drei aktiven Metaboliten oxidiert, wobei der Hauptbestandteil Demethyllunitrazepam ist. Der Hauptmetabolit von Midazolam-alpha-Hydroxymethyl-imidazolam (alpha-Hydroxymidazolam) hat eine 20-30% ige Aktivität des Vorläufers. Es ist schnell konjugiert und 60-80% wird innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Zwei andere Metaboliten werden in kleinen Mengen gefunden. Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion ist die Bedeutung von Midazolam-Metaboliten gering.

Da die Änderung der Benzodiazepin-Konzentration im Blut nicht der Kinetik erster Ordnung entspricht, sollte sich die Infusionsmethode ihrer Verabreichung an dem kontextsensitiven T1 / 2 orientieren. Aus der Abbildung ist ersichtlich, dass die Kumulation von Diazepam so ist, dass nach einer kurzen Infusion von T1 / 2 die Multiplikation zunimmt. Der Zeitpunkt der Beendigung der Wirkung kann nur mit der Infusion von Midazolam näherungsweise vorhergesagt werden.

Kürzlich wurden die Möglichkeiten der klinischen Anwendung von zwei Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten - RO 48-6791 und RO 48-8684, die im Vergleich zu Midazolam ein großes Verteilungs- und Clearance-Volumen aufweisen, kürzlich untersucht. Daher erfolgt die Erholung nach der Narkose schneller (etwa 2-fach). Das Auftreten solcher Arzneimittel wird Benzodiazepine durch die Geschwindigkeit der Entwicklung und Beendigung der Wirkung näher zu Propofol bringen. In der ferneren Zukunft - die Bildung von Benzodiazepinen, schnell durch Esterasen von Blut metabolisiert.

Der spezifische Antagonist von Benzodiazepinrezeptoren Flumazenil ist in der Lage, sich sowohl in Fetten als auch in Wasser aufzulösen, wodurch es als wässrige Lösung freigesetzt werden kann. Möglicherweise fördert eine relativ geringe Assoziation mit Plasmaproteinen den schnellen Beginn von Flumazenil. Flumazenil hat die kürzeste T1 / 2 und die höchste Clearance. Diese Funktion erklärt die Möglichkeit, Pharmakokinetik resedatsii bei einer relativ hohen Dosis des Agonisten mit großem T1 / 2 T1 / 2 weiteren Variable bei Kindern über 1 Jahr (20 bis 75 min) verabreicht wird, aber in der Regel kürzer als die von Erwachsenen.

Flumazenil wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. Die Details des Metabolismus wurden nicht ausreichend untersucht. Es wird angenommen, dass Flumazenil-Metaboliten (N-Desmethylflumazenil, N-Desmetflumazenilsäure und Flumazenilsäure) die entsprechenden Glucuronide bilden, die im Urin ausgeschieden werden. Es gibt auch Daten über den endgültigen Metabolismus von Flumazenil zu pharmakologisch neutraler Kohlensäure. Die Gesamtclearance von Flumazenil nähert sich der Geschwindigkeit des hepatischen Blutflusses. Sein Stoffwechsel und seine Ausscheidung sind bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt. Die Agonisten und Antagonisten von Benzodiazepinrezeptoren beeinflussen nicht die Pharmakokinetik voneinander.

Abhängigkeit von Benzodiazepinen und Entzugssyndrom

Benzodiazepine, selbst in therapeutischen Dosen, können eine Abhängigkeit verursachen, wie das Auftreten von physischen und psychischen Symptomen nach einer Dosisreduktion oder einem Drogenentzug zeigt. Abhängigkeitssymptome können nach 6 Monaten oder mehr der üblicherweise verschriebenen schwachen Benzodiazepine auftreten. Die Schwere der Abhängigkeits- und Entzugserscheinungen ist signifikant schlechter als bei anderen Psychopharmaka (zB Opioide und Barbiturate).

Entzugssymptome äußern sich in der Regel durch Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Tremor, Appetitlosigkeit, Schwitzen, Verwirrtheit. Die Dauer des Entzugssyndroms entspricht der Dauer von T1 / 2 des Medikaments. Gewöhnlich treten Entzugssymptome innerhalb von 1-2 Tagen für kurz wirkende und für 2-5 Tage (manchmal bis zu mehreren Wochen) bei lang wirkenden Arzneimitteln auf. Bei Patienten mit Epilepsie kann ein plötzliches Absetzen von Benzodiazepin zu Anfällen führen.

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Pharmakologische Wirkungen von Flumazenil

Flumazenil hat schwache pharmakologische Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. Es beeinflusst EEG und Stoffwechsel im Gehirn nicht. Das Verfahren zur Beseitigung der Wirkungen von Benzodiazepin kehrt die Reihenfolge ihres Auftretens um. Die hypnotische und sedierende Wirkung von Benzodiazepin nach intravenöser Gabe ist schnell eliminiert (innerhalb von 1-2 min).

Flumazenil verursacht keine Atemdepression, beeinträchtigt die Blutzirkulation nicht, auch nicht in hohen Dosen und bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung. Es ist äußerst wichtig, dass es keine Hyperdynamik (wie zum Beispiel Naloxon) hervorruft und das Niveau der Katecholamine nicht erhöht. Seine Wirkung auf den Benzodiazepin-Rezeptoren selektiv, so dass es beseitigt nicht den Analgesie und Atemdepression durch Opioide verursacht wird, ändert nicht den MAC von flüchtiger Anästhetika beeinflusst nicht die Wirkungen von Barbituraten und Ethanol.

Kontraindikationen für die Verwendung von Benzodiazepinen

Kontraindikationen für die Anwendung von Benzodiazepinen sind individuelle Unverträglichkeiten oder Überempfindlichkeit gegenüber den Komponenten der Darreichungsform, insbesondere gegenüber Propylenglykol. In der Anästhesiologie sind die meisten Kontraindikationen relativ. Sie sind Myasthenia gravis, schwere Leber-Niereninsuffizienz, ich Trimenon der Schwangerschaft, Stillen, Winkel-Verschluss-Glaukom.

Kontraindikation für die Ernennung eines Antagonisten von Benzodiazenin-Rezeptoren ist eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Flumazenil. Zwar gibt es keine schlüssigen Beweise für das Auftreten von Entzugserscheinungen, wenn verabreicht, Flumazenil sollte nicht in Situationen eingesetzt werden, wo Benzodiazepine in potenziell lebensbedrohlichen Zustand verwendet werden (zB Epilepsie, intrakranielle Hypertension, Hirntrauma). Vorsicht sollte in Fällen von Überdosierung, wenn gemischter Medikaments Benzodiazepine „Deckel“ die toxischen Wirkungen von anderen Mitteln verwendet werden (beispielsweise zyklische Antidepressiva).

Der Faktor, der die Verwendung von Flumazenil signifikant begrenzt, sind seine hohen Kosten. Die Verfügbarkeit eines Medikaments kann die Häufigkeit der Einnahme von Benzodiazepinen erhöhen, obwohl es ihre Sicherheit nicht beeinträchtigt.

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Toleranz und Nebenwirkungen

Im Allgemeinen sind Benzodiazepine im Vergleich zu Barbituraten relativ sichere Arzneimittel. Midazolam ist am besten verträglich.

Das Spektrum und der Schweregrad der Nebenwirkungen von Benzodiazepinen hängt vom Zweck, der Dauer der Anwendung und den Verabreichungsarten ab. Bei konstantem Empfang sind Schläfrigkeit und Müdigkeit typisch. Bei Anwendung von Benzodiazepinen zur Sedierung, Einleitung oder Aufrechterhaltung der Narkose können sie zu Atemdepression, ausgeprägter und lang anhaltender postoperativer Amnesie, Sedierung führen. Diese Resteffekte können durch Flumazenil eliminiert werden. Atemdepression wird durch Atemunterstützung und / oder Verabreichung von Flumazenil eliminiert. Durchblutungsstörungen erfordern selten spezifische Maßnahmen.

Signifikante Nebenwirkungen von Diazepam und Lorazepam sind Venenreizung und verzögerte Thrombophlebitis, die mit einer schlechten Wasserlöslichkeit des Arzneimittels und der Verwendung von Lösungsmitteln verbunden ist. Aus dem gleichen Grund sollten in Wasser unlösliche Benzodiazepine nicht in die Arterie eingeführt werden. Die Schwere der lokalen Reizwirkung von Benzodiazepinen ist in der folgenden Reihenfolge angeordnet:

Diazepam> Lorazepam> Flunitrazepam> Midazolam. Zur Verringerung der Schwere dieser Nebenwirkung kann durch eine ausreichende Verdünnung des Arzneimittels die Einführung des Arzneimittels in große Venen oder eine Verringerung der Verabreichungsgeschwindigkeit des Arzneimittels erfolgen. Die Einführung von Diazepam als eine Fettemulsion in die Formulierung verringert auch seine Reizwirkung. Eine versehentliche intraarterielle Verabreichung (insbesondere Flunitrazepam) kann zu einer Nekrose führen.

Ein wichtiger Vorteil der Verwendung von Benzodiazepinen (insbesondere Midazolam) ist eine geringe Wahrscheinlichkeit von allergischen Reaktionen.

In seltenen Fällen sind bei der Anwendung von Benzodiazepinen paradoxe Reaktionen möglich (Erregung, übermäßige Aktivität, Aggressivität, krampfhafte Wachheit, Halluzinationen, Schlaflosigkeit).

Benzodiazepine üben keine embryotoxischen, teratogenen oder mutagenen Wirkungen aus. Alle anderen toxischen Wirkungen sind mit einer Überdosierung verbunden.

Die Sicherheit von Flumazenil übersteigt die von Arzneimittel-Agonisten. Es ist von allen Altersgruppen der Patienten gut verträglich, hat keine lokal irritierende Wirkung. Bei Dosen, die 10-mal höher sind als die für den klinischen Gebrauch empfohlenen, verursacht es keine agonistische Wirkung. Flumazenil verursacht bei Tieren keine toxischen Reaktionen, obwohl die Wirkung auf den menschlichen Fötus nicht nachgewiesen ist.

Interaktion

Benzodiazepine interagieren mit verschiedenen Medikamentengruppen, die sowohl zur Operation als auch zur Behandlung von zugrunde liegenden und assoziierten Erkrankungen eingesetzt werden.

Günstige Kombinationen

Die gemeinsame Verwendung von Benzodiazepinen und anderen Medikamenten zur Anästhesie ist in vielerlei Hinsicht vorteilhaft, Ihre Synergie ermöglicht es Ihnen, die Menge jedes Medikaments individuell zu reduzieren und somit deren Nebenwirkungen zu reduzieren. Darüber hinaus sind erhebliche Einsparungen von teuren Medikamenten möglich, ohne die Qualität der Anästhesie zu verschlechtern.

Oft bietet die Verwendung von Diazepam zur Prämedikation nicht den gewünschten Effekt. Daher ist es ratsam, es mit anderen Medikamenten zu kombinieren. Die Qualität der Prämedikation bestimmt in vielerlei Hinsicht die Anzahl der injizierten Induktionsmittel und damit die Wahrscheinlichkeit, Nebenwirkungen zu entwickeln.

Benzodiazepine reduzieren den Bedarf an Opioiden, Barbituraten, Propofol. Sie neutralisieren die Nebenwirkungen von Ketamin (psychomimetisch), Gamma-Hydroxybuttersäure (GHB) und Etomidat (Myoklonien). All dies dient als Grundlage für die Verwendung rationaler Kombinationen dieser Medikamente für die Leitung. Im Stadium der Aufrechterhaltung der Anästhesie bieten solche Kombinationen eine größere Stabilität der Anästhesie und verringern auch die Aufwachzeiten. Midazolam reduziert MAK volatile Anästhetika (insbesondere Halothan um 30%).

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Kombinationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

Sedativ-hypnotische Wirkung von Benzodiazepinen wird durch die kombinierte Verwendung von Wirkstoffen verbessert, die das Zentralnervensystem (andere Hypnotika, Sedativa, Antikonvulsiva Medikamente, Antipsychotika, Antidepressiva) verursachen. Narkotische Analgetika und Alkohol erhöhen zusätzlich die Atemdepression und die Durchblutung (ausgeprägtere Abnahme von OPSS und Blutdruck).

Eliminierung der meisten Benzodiazepine und deren aktiven Metaboliten erweitern einige Inhibitoren von Leberenzymen (Erythromycin, Cimetidin, Omeprazol, Verapamil, Diltiazem, Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol). Somit ändert sich nicht Cimetidin Midazolam Stoffwechsel und andere Zubereitungen der obigen Gruppen (beispielsweise Ranitidin, Nitrendipin) ein Cyclosporin oder nicht, die Aktivität von Cytochrom-P450-Isoenzyme hemmen. Valproat-Natrium verdrängt Midazolam aus der Verbindung mit Plasmaproteinen und kann so dessen Wirkung verstärken. Analeptika, Psychostimulanzien und Rifampicin können die Aktivität von Diazepam reduzieren und den Stoffwechsel beschleunigen. Scopolamin erhöht die Sedierung und provoziert Halluzinationen, wenn es mit Lorazepam kombiniert wird.

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Unerwünschte Kombinationen

Diazepam sollte nicht in einer Spritze mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (bildet einen Niederschlag). Aus dem gleichen Grund ist Midazolam mit alkalischen Lösungen unverträglich.

Vorbehalte

Trotz der großen Sicherheitsspanne von Benzodiazepinen müssen bestimmte Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit folgenden Faktoren getroffen werden:

• Alter. Die Empfindlichkeit älterer Patienten gegenüber Benzodiazepinen sowie gegenüber den meisten anderen Arzneimitteln ist höher als bei jungen Patienten. Dies erklärt sich durch die größere Empfindlichkeit der ZNS-Rezeptoren, die altersbedingten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Benzodiazepinen (Veränderung der Bindung an Proteine, verminderte Leberdurchblutung, Stoffwechsel und Ausscheidung). Die Dosierung von Benzodiazepinen für Prämedikation und Anästhesie sollte daher deutlich reduziert werden. Altersveränderungen haben eine geringere Wirkung auf die Glucuronisierung als auf den oxidativen Stoffwechselweg von Benzodiazepinen. Daher ist es bei älteren Patienten vorzuziehen, Midazolam und Lorazepam, die in der Leber der Glucuronisierung ausgesetzt sind, anstelle von Diazepam, das durch Oxidation metabolisiert wird, zu verwenden. Bei der Ernennung einer Prämedikation ist es wichtig zu berücksichtigen, dass Midazolam bei älteren Patienten schnell zu Atemdepression führen kann;
• Dauer der Intervention. Die unterschiedliche Wirkungsdauer von Benzodiazepinen setzt eine differenzierte Herangehensweise an ihre Wahl für kurzfristige Interventionen voraus (Wahl zugunsten von Midazolam, insbesondere bei diagnostischen Verfahren) und offensichtlich Langzeitoperationen (beliebige Benzodiazepine), einschließlich. Mit der vorgeschlagenen erweiterten künstlichen Beatmung (IVL);
• Begleiterkrankungen des Atmungssystems. Atemdepression bei der Verschreibung von Benzodiazepinen bei Patienten mit COPD ist ausgeprägter in Grad und Dauer, insbesondere in Kombination mit Opioiden. Die Ernennung von Benzodiazepinen im Rahmen einer Prämedikation bei Patienten mit nächtlichem Apnoe-Syndrom ist mit Vorsicht zu genießen;
• begleitende Lebererkrankung. Aufgrund der Tatsache, dass die Benzodiazepine biotransformiert praktisch vollständig in der Leber, die Dysfunktion mikrosomalen Enzymsysteme exprimiert und Leberdurchblutung Reduktion (z.B. Leberzirrhose) verzögert Arzneimittelmetabolismus (Oxidation, aber nicht Glucuronidierung). Zusätzlich erhöht der Anteil der freien Fraktion von Benzodiazepinen im Plasma das Volumen der Arzneimittelverteilung. T1 / 2 Diazepam kann 5 mal erhöhen. Die sedierende Wirkung von Benzodiazepinen ist erhöht und verlängert. Es sollte auch beachtet werden, dass, wenn eine einzelne Bolus-Gabe von Benzodiazepinen nicht von signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik begleitet wird, wenn wiederholte Verabreichungen oder kontinuierliche Infusion pharmakokinetischen diese Veränderungen sich klinisch manifestieren können. Bei Patienten, die Alkohol und Drogen missbrauchen, ist es möglich, Toleranz gegenüber Benzodiazepinen und das Entstehen paradoxer Erregungsreaktionen zu entwickeln. Im Gegenteil, bei Personen, die betrunken sind, wird die Wirkung der Droge am wahrscheinlichsten zunehmen;
• Nierenerkrankungen, die von einer Hyperproteinurie begleitet sind, erhöhen den freien Anteil von Benzodiazepinen und können so deren Wirkung verstärken. Dies ist die Grundlage, um die Dosis des Medikaments auf den gewünschten Effekt zu titrieren. Bei Nierenversagen führt eine verlängerte Anwendung von Benzodiazepinen im Allgemeinen zur Kumulation des Arzneimittels und seiner aktiven Metaboliten. Daher sollte bei einer Verlängerung der Sedierungsdauer die verabreichte Gesamtdosis reduziert und das Dosierungsschema geändert werden. Bei T1 / 2 ist das Verteilungsvolumen und die renale Clearance von Midazolam, Nierenversagen, nicht betroffen;
• Anästhesie bei der Geburt, Einfluss auf den Fötus. Midazolam und Flunitrazepam dringen in die Plazenta ein und werden in geringen Mengen in der Muttermilch gefunden. Daher wird ihre Anwendung im ersten Trimester der Schwangerschaft und die Anwendung in hohen Dosen während der Wehen und während des Stillens nicht empfohlen.
• intrakranielle Pathologie. Die Hemmung der Atmung unter der Wirkung von Benzodiazepinen mit der Entwicklung von Hyperkapnie führt zu einer Erweiterung der Hirngefäße und einem Anstieg der ICP, der bei Patienten mit intrakraniellen Volumenbildungen nicht empfohlen wird;
• Anästhesie ambulant.

Bei der Verwendung von Benzodiazepinen für die Anästhesie in einer Klinik sollten die Kriterien für eine sichere Entlassung sorgfältig beurteilt werden, und die Patienten sollten angewiesen werden, das Fahrzeug nicht zu lenken.

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