Benzodiazepine

Der Begriff „Benzodiazepine“ spiegelt die chemische Verwandtschaft mit Arzneimitteln mit einer 5-Aryl-1,4-Benzodiazepin-Struktur wider, die durch die Kombination eines Benzolrings zu einem siebengliedrigen Diazepin entstanden. Verschiedene Benzodiazepine haben in der Medizin breite Anwendung gefunden. Drei Medikamente sind gut erforscht und werden in allen Ländern am häufigsten für die Bedürfnisse der Anästhesie eingesetzt: Midazolam, Diazepam und Lorazepam.

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Benzodiazepine: Platz in der Therapie

In der klinischen Anästhesiologie und Intensivmedizin werden Benzodiazepine zur Prämedikation, Narkoseeinleitung, Narkoseerhaltung, zur Sedierung bei Eingriffen in Regional- und Lokalanästhesie, bei verschiedenen diagnostischen Verfahren (z. B. Endoskopie, endovaskuläre Chirurgie) und zur Sedierung auf Intensivstationen eingesetzt.

Benzodiazepine haben als Bestandteil der Prämedikation aufgrund geringerer Nebenwirkungen Barbiturate und Neuroleptika praktisch ersetzt. Zu diesem Zweck wird das Medikament oral oder intramuskulär verabreicht. Midazolam zeichnet sich durch die Möglichkeit der rektalen Verabreichung aus (Vorteil bei Kindern); zudem kann nicht nur die Tablettenform, sondern auch eine Injektionslösung oral verabreicht werden. Die angstlösende und sedierende Wirkung ist bei Midazolam am stärksten ausgeprägt und tritt schneller ein. Bei Lorazepam tritt die Wirkung langsamer ein. Es ist zu beachten, dass 10 mg Diazepam 1–2 mg Lorazepam oder 3–5 mg Midazolam entsprechen.

Benzodiazepine werden häufig zur bewussten Sedierung bei Regional- und Lokalanästhesie eingesetzt. Besonders wünschenswerte Eigenschaften sind Anxiolyse, Amnesie und eine Erhöhung der Krampfschwelle für Lokalanästhetika. Benzodiazepine sollten titriert werden, um eine ausreichende Sedierung oder Dysarthrie zu erreichen. Dies wird durch die Verabreichung einer Aufsättigungsdosis gefolgt von wiederholten Bolusinjektionen oder einer Dauerinfusion erreicht. Nicht immer besteht ein Zusammenhang zwischen dem Grad der Sedierung und der Amnesie (Wachheitsgefühl und fehlende Erinnerung daran), die von allen Benzodiazepinen verursacht wird. Die Dauer der Amnesie ist jedoch insbesondere bei Lorazepam unvorhersehbar.

Insgesamt bieten Benzodiazepine unter anderen sedierenden und hypnotischen Medikamenten den besten Grad an Sedierung und Amnesie.

Auf der Intensivstation werden Benzodiazepine zur bewussten Sedierung und tiefen Sedierung eingesetzt, um die Atmung des Patienten mit dem Beatmungsgerät zu synchronisieren. Benzodiazepine werden auch zur Vorbeugung und Behandlung von Krampfanfällen und Delirium eingesetzt.

Aufgrund des schnellen Wirkungseintritts und des Fehlens venöser Komplikationen ist Midazolam anderen Benzodiazepinen zur Einleitung einer Allgemeinanästhesie vorzuziehen. Bezüglich der Einschlafgeschwindigkeit ist Midazolam jedoch Hypnotika anderer Gruppen wie Natriumthiopental und Propofol unterlegen. Die Wirkgeschwindigkeit von Benzodiazepinen wird durch die verwendete Dosis, die Verabreichungsgeschwindigkeit, die Qualität der Prämedikation, das Alter und den allgemeinen körperlichen Zustand sowie die Kombination mit anderen Arzneimitteln beeinflusst. Üblicherweise wird die Einleitungsdosis bei Patienten über 55 Jahren und bei Patienten mit hohem Komplikationsrisiko (ASA-Klasse III (American Association of Anesthesiologists) und höher) um 20 % oder mehr reduziert. Eine sinnvolle Kombination zweier oder mehrerer Anästhetika (Koinduktion) reduziert die Menge jedes verabreichten Arzneimittels. Bei Kurzzeitinterventionen ist die Gabe von Benzodiazepin-Induktionsdosen nicht unbedingt gerechtfertigt, da dies die Aufwachzeit verlängert.

Benzodiazepine können in einigen Fällen das Gehirn vor Hypoxie schützen und werden unter kritischen Bedingungen eingesetzt. Midazolam zeigt in diesem Fall die größte Wirksamkeit, obwohl es den Barbituraten unterlegen ist.

Der Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonist Flumazenil wird in der Anästhesie zu therapeutischen Zwecken eingesetzt – um die Wirkung von Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten nach chirurgischen Eingriffen und diagnostischen Verfahren zu eliminieren. In diesem Fall beseitigt es Schlaf, Sedierung und Atemdepression aktiver als Amnesie. Das Medikament sollte intravenös titriert verabreicht werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass stärkere Benzodiazepine höhere Dosen erfordern. Darüber hinaus können langwirksame Benzodiazepine aufgrund der Wahrscheinlichkeit einer erneuten Sedierung wiederholte Dosen oder eine Infusion von Flumazenil erfordern. Die Verwendung von Flumazenil zur Neutralisierung der Auswirkungen von BD liefert keinen Grund, Patienten das Führen eines Fahrzeugs zu erlauben.

Ein weiterer Anwendungsbereich von Flumazenil ist die Diagnostik. Es wird zur Differentialdiagnose einer möglichen Benzodiazepinvergiftung verabreicht. Wenn in diesem Fall der Sedierungsgrad nicht abnimmt, sind andere Ursachen einer ZNS-Depression am wahrscheinlichsten.

Bei einer längeren Sedierung mit Benzodiazepinen kann Flumazenil verwendet werden, um ein „diagnostisches Fenster“ zu schaffen.

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Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Benzodiazepine haben viele für Anästhesisten interessante Eigenschaften. Auf der Ebene des zentralen Nervensystems haben sie verschiedene pharmakologische Wirkungen, von denen die wichtigsten die beruhigende, angstlösende (Angst reduzierende), hypnotische, krampflösende, muskelentspannende und amnestische (anterograde Amnesie) Wirkung sind.

Benzodiazepine entfalten ihre gesamte pharmakologische Wirkung durch die Förderung der Wirkung von GABA, dem wichtigsten hemmenden Neurotransmitter im ZNS, der die Wirkung aktivierender Neurotransmitter ausgleicht. Die Entdeckung des Benzodiazepin-Rezeptors in den 1970er Jahren klärte den Wirkmechanismus von Benzodiazepinen auf das ZNS weitgehend auf. Einer der beiden GABA-Rezeptoren, der GABA-Rezeptor-Pentametriekomplex, ist ein großes Makromolekül und enthält Proteinunterteilungen (Alpha, Beta und Gamma), die verschiedene Ligandenbindungsstellen für GABA, Benzodiazepine, Barbiturate und Alkohol umfassen. Es wurden mehrere verschiedene Untereinheiten desselben Typs entdeckt (sechs verschiedene α-, vier β- und drei γ-Untereinheiten) mit unterschiedlichen Fähigkeiten zur Bildung eines Chloridkanals. Die Struktur der Rezeptoren in verschiedenen Teilen des ZNS kann unterschiedlich sein (z. B. Alpha1, Beta und Gamma2 oder Alpha3, Beta1 und Gamma2), was unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften bestimmt. Für die Affinität zu BD muss der Rezeptor eine γ2-Untereinheit besitzen. Es besteht eine gewisse strukturelle Übereinstimmung zwischen dem GABAA-Rezeptor und dem nikotinischen Acetylcholinrezeptor.

Durch die Bindung an spezifische Stellen des GABAA-Rezeptorkomplexes auf der subsynaptischen Membran des Effektorneurons verstärken Benzodiazepine die Verbindung des Rezeptors mit GABA, wodurch die Öffnung der Kanäle für Chloridionen erhöht wird. Das verstärkte Eindringen von Chloridionen in die Zelle führt zur Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran und zur Erregungsresistenz der Neuronen. Im Gegensatz zu Barbituraten, die die Dauer der Ionenkanalöffnung verlängern, erhöhen Benzodiazepine die Frequenz ihrer Öffnung.

Die Wirkung von Benzodiazepinen hängt weitgehend von der Dosis des verwendeten Arzneimittels ab. Die Reihenfolge des Auftretens der zentralen Wirkungen ist wie folgt: krampflösende Wirkung, angstlösende Wirkung, leichte Sedierung, verminderte Konzentration, geistige Hemmung, Amnesie, tiefe Sedierung, Entspannung, Schlaf. Es wird angenommen, dass die Bindung des Benzodiazepinrezeptors um 20 % für Anxiolyse sorgt, die Einnahme von 30–50 % des Rezeptors mit Sedierung einhergeht und eine Stimulation von > 60 % des Rezeptors erforderlich ist, um das Bewusstsein auszuschalten. Es ist möglich, dass der Unterschied in den Wirkungen von Benzodiazepinen auf das ZNS mit der Wirkung auf verschiedene Rezeptorsubtypen und/oder auf eine unterschiedliche Anzahl besetzter Rezeptoren verbunden ist.

Es ist auch möglich, dass die angstlösenden, krampflösenden und muskelentspannenden Wirkungen über den GABAA-Rezeptor erfolgen und die hypnotische Wirkung durch eine Veränderung des Calciumionenflusses durch potentialabhängige Kanäle vermittelt wird. Der Schlaf ist mit seinen charakteristischen EEG-Phasen nahezu physiologisch.

Die höchste Dichte an Benzodiazepinrezeptoren findet sich in der Großhirnrinde, im Hypothalamus, im Kleinhirn, im Hippocampus, im Bulbus olfactorius, in der Substantia nigra und im Colliculus inferior; eine geringere Dichte findet sich im Striatum, im unteren Hirnstamm und im Rückenmark. Der Grad der GABA-Rezeptormodulation ist begrenzt (der sogenannte „marginale Effekt“ von Benzodiazepinen in Bezug auf ZNS-Depression), was die relativ hohe Sicherheit der BD-Anwendung bestimmt. Die vorherrschende Lokalisation von GABA-Rezeptoren im ZNS bedingt die minimalen Wirkungen von Arzneimitteln außerhalb des ZNS (minimale Kreislaufeffekte).

Es gibt drei Arten von Liganden, die auf den Benzodiazepinrezeptor wirken: Agonisten, Antagonisten und inverse Agonisten. Die Wirkung von Agonisten (z. B. Diazepam) ist oben beschrieben. Agonisten und Antagonisten binden an die gleichen (oder überlappenden) Stellen des Rezeptors und bilden verschiedene reversible Bindungen mit ihm. Antagonisten (z. B. Flumazenil) besetzen den Rezeptor, haben jedoch keine eigene Aktivität und blockieren daher die Wirkung sowohl von Agonisten als auch von inversen Agonisten. Inverse Agonisten (z. B. Beta-Carboline) reduzieren die hemmende Wirkung von GABA, die zu Angstzuständen und Krampfanfällen führt. Es gibt auch endogene Agonisten mit benzodiazepinähnlichen Eigenschaften.

Die Wirksamkeit von Benzodiazepinen variiert für jede pharmakologische Wirkung, abhängig von Affinität, Stereospezifität und Bindungsintensität an den Rezeptor. Die Wirksamkeit des Liganden wird durch seine Affinität zum Benzodiazepinrezeptor bestimmt, und die Wirkungsdauer wird durch die Geschwindigkeit der Wirkstoffentfernung vom Rezeptor bestimmt. Die Reihenfolge der Wirksamkeit der hypnotischen Wirkung von Benzodiazepinen ist: Lorazepam > Midazolam > Flunitrazepam > Diazepam.

Die meisten Benzodiazepine besitzen im Gegensatz zu allen anderen Sedativa und Hypnotika einen spezifischen Rezeptorantagonisten – Flumazenil. Es gehört zur Gruppe der Imidobenzodiazepine. In struktureller Ähnlichkeit mit den wichtigsten Benzodiazepinen ist die Phenylgruppe in Flumazenil durch eine Carbonylgruppe ersetzt.

Als kompetitiver Antagonist verdrängt Flumazenil den Agonisten nicht vom Rezeptor, sondern besetzt ihn im Moment der Trennung des Agonisten. Da die Liganden-Rezeptor-Bindung mehrere Sekunden dauern kann, kommt es zu einer dynamischen Erneuerung der Rezeptorbindung mit dem Agonisten oder Antagonisten. Der Rezeptor wird von dem Liganden besetzt, der eine höhere Affinität zum Rezeptor aufweist und in höherer Konzentration vorliegt. Die Affinität von Flumazenil zum Benzodiazepinrezeptor ist extrem hoch und übertrifft die von Agonisten, insbesondere Diazepam. Die Konzentration des Wirkstoffs im Rezeptorbereich wird durch die verwendete Dosis und die Eliminationsrate bestimmt.

Auswirkungen auf die Hirndurchblutung

Der Grad der Reduktion von MC, metabolischem PMOa und Senkung des intrakraniellen Drucks hängt von der Benzodiazepindosis ab und ist geringer als bei Barbituraten. Trotz eines leichten Anstiegs des PaCO2 bewirken Benzodiazepine in Induktionsdosen eine Abnahme des MC, das Verhältnis von MC und PMO2 ändert sich jedoch nicht.

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Elektroenzephalographisches Bild

Das elektroenzephalographische Muster während der Benzodiazepin-Anästhesie ist durch das Auftreten rhythmischer Beta-Aktivität gekennzeichnet. Es wird keine Toleranz gegenüber den Auswirkungen von Benzodiazepinen auf das EEG beobachtet. Im Gegensatz zu Barbituraten und Propofol verursacht Midazolam kein isoelektrisches EEG.

Bei Gabe von BD verringert sich die Amplitude kortikaler SSEPs, die Latenz des frühen Potenzials verkürzt sich und die Spitzenlatenz verlängert sich. Midazolam verringert ebenfalls die Amplitude der Spitzen mittellatenter SEPs des Gehirns. Weitere Kriterien für die Tiefe der Benzodiazepin-Anästhesie können die Registrierung des BIS und des AAI™ ARX-Index (eine verbesserte Version der SEP-Verarbeitung) sein.

Benzodiazepine verursachen selten Übelkeit und Erbrechen. Der von einigen Autoren zugeschriebene antiemetische Effekt ist gering und eher auf die sedierende Wirkung zurückzuführen.

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Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Bei alleiniger Anwendung haben Benzodiazepine eine moderate Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System. Sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Herzerkrankungen ist die vorherrschende hämodynamische Veränderung ein leichter Blutdruckabfall aufgrund einer Abnahme des totalen peripheren Gefäßwiderstands. Herzfrequenz, Herzzeitvolumen und ventrikulärer Füllungsdruck werden in geringerem Maße verändert.

Sobald das Arzneimittel im Plasma ein Gleichgewicht erreicht hat, kommt es zudem nicht mehr zu einer weiteren Blutdrucksenkung. Es wird angenommen, dass dieser relativ milde Effekt auf die Hämodynamik mit dem Erhalt schützender Reflexmechanismen verbunden ist, obwohl sich der Baroreflex verändert. Die Wirkung auf den Blutdruck hängt von der Dosis des Arzneimittels ab und ist bei Midazolam am ausgeprägtesten. Selbst bei hohen Dosen und bei Patienten nach Herzoperationen tritt jedoch keine übermäßige Hypotonie auf. Durch die Senkung der Vor- und Nachlast bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz können Benzodiazepine sogar das Herzzeitvolumen steigern.

Die Situation ändert sich, wenn Benzodiazepine mit Opioiden kombiniert werden. In diesem Fall ist der Blutdruckabfall aufgrund der ausgeprägten additiven Wirkung signifikanter als bei jedem anderen Medikament. Möglicherweise ist dieser Synergismus auf eine Abnahme des sympathischen Tonus zurückzuführen. Bei Patienten mit Hypovolämie wird eine stärkere hämodynamische Depression beobachtet.

Benzodiazepine haben nur geringe analgetische Eigenschaften und verhindern nicht die Reaktion auf traumatische Manipulationen, insbesondere auf die Trachealintubation. Der zusätzliche Einsatz von Opioiden ist in solchen Stadien am gerechtfertigtsten.

Auswirkungen auf die Atemwege

Benzodiazepine wirken zentral auf die Atmung und erhöhen wie die meisten intravenösen Anästhetika den Kohlendioxid-Schwellenwert zur Stimulation des Atemzentrums. Dies führt zu einer Verringerung des Atemzugvolumens (TV) und des Atemminutenvolumens (MV). Die Rate und der Schweregrad einer Atemdepression sind unter Midazolam höher. Zudem führt eine schnellere Verabreichung des Arzneimittels zu einer schnelleren Entwicklung einer Atemdepression. Bei Patienten mit COPD ist die Atemdepression ausgeprägter und hält länger an. Lorazepam hemmt die Atmung weniger stark als Midazolam und Diazepam, aber in Kombination mit Opioiden haben alle Benzodiazepine eine synergistische dämpfende Wirkung auf die Atemwege. Benzodiazepine unterdrücken den Schluckreflex und die Reflexaktivität der oberen Atemwege. Wie andere Hypnotika können Benzodiazepine einen Atemstillstand verursachen. Die Wahrscheinlichkeit einer Apnoe hängt von der verwendeten Benzodiazepin-Dosis und der Kombination mit anderen Arzneimitteln (Opioiden) ab. Darüber hinaus nehmen Häufigkeit und Schwere der Atemdepression bei schwächenden Erkrankungen und bei älteren Patienten zu. Es gibt Hinweise auf einen leichten synergistischen Effekt von Midazolam und subarachnoidal verabreichten Lokalanästhetika auf die Atmung.

Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Benzodiazepine haben keine negativen Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, weder bei oraler noch bei rektaler Gabe (Midazolam). Sie verursachen keine Induktion der Leberenzyme.

Es gibt Hinweise auf eine verminderte nächtliche Magensaftsekretion und eine verlangsamte Darmmotilität bei der Einnahme von Diazepam und Midazolam. Diese Symptome treten jedoch wahrscheinlich bei längerer Einnahme des Arzneimittels auf. In seltenen Fällen können bei oraler Einnahme von Benzodiazepinen Übelkeit, Erbrechen, Schluckauf und Mundtrockenheit auftreten.

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Auswirkungen auf die endokrine Reaktion

Es gibt Hinweise darauf, dass Benzodiazepine den Katecholaminspiegel (Cortisol) senken. Diese Eigenschaft ist nicht bei allen Benzodiazepinen gleich. Es wird angenommen, dass Alprazolams erhöhte Fähigkeit, die Ausschüttung von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) und Cortisol zu unterdrücken, zu seiner ausgeprägten Wirksamkeit bei der Behandlung depressiver Syndrome beiträgt.

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Auswirkungen auf die neuromuskuläre Übertragung

Benzodiazepine haben keinen direkten Einfluss auf die neuromuskuläre Reizleitung. Ihre muskelrelaxierende Wirkung entfaltet sich auf der Ebene der Interneurone des Rückenmarks, nicht in der Peripherie. Die durch Benzodiazepine hervorgerufene Muskelrelaxation ist jedoch für chirurgische Eingriffe nicht ausreichend. Benzodiazepine bestimmen nicht die Art der Verabreichung von Relaxanzien, können deren Wirkung jedoch teilweise verstärken. Im Tierversuch unterdrückten hohe Benzodiazepin-Dosen die Reizleitung entlang der neuromuskulären Verbindung.

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Andere Effekte

Benzodiazepine erhöhen die primäre Krampfschwelle (wichtig bei der Verwendung von Lokalanästhetika) und können das Gehirn bis zu einem gewissen Grad vor Hypoxie schützen.

Toleranz

Die langfristige Gabe von Benzodiazepinen führt zu einer verminderten Wirksamkeit. Der Mechanismus der Toleranzentwicklung ist noch nicht vollständig geklärt, es wird jedoch vermutet, dass eine längere Exposition gegenüber Benzodiazepinen eine verminderte Bindung an den GABAA-Rezeptor verursacht. Dies erklärt die Notwendigkeit höherer Dosen von Benzodiazepinen zur Anästhesie bei Patienten, die diese über einen längeren Zeitraum einnehmen.

Eine ausgeprägte Toleranz gegenüber Benzodiazepinen ist typisch für Drogenabhängige. Sie kann bei Brandverletzten auftreten, die unter Narkose häufigen Verbandwechseln unterzogen werden. Generell ist eine Toleranz gegenüber Benzodiazepinen weniger wahrscheinlich als gegenüber Barbituraten.

Pharmakokinetik

Nach der Eliminationsdauer werden Benzodiazepine in drei Gruppen eingeteilt. Zu den Arzneimitteln mit einer langen Halbwertszeit (> 24 h) gehören Chlordiazepoxid, Diazepam, Medazepam, Nitrazepam, Phenazepam, Flurazepam und Alprazolam. Oxazepam, Lorazepam und Flunitrazepam haben eine mittlere Eliminationsdauer (Halbwertszeit von 5 bis 24 h). Midazolam, Triazolam und Temazepam haben die kürzeste Halbwertszeit (< 5 h).

Benzodiazepine können oral, rektal, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.

Alle Benzodiazepine sind fettlösliche Verbindungen. Bei oraler Einnahme in Tablettenform werden sie gut und vollständig resorbiert, hauptsächlich im Zwölffingerdarm. Ihre Bioverfügbarkeit beträgt 70–90 %. Midazolam in Form einer Injektionslösung wird bei oraler Einnahme gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, was in der pädiatrischen Praxis wichtig ist. Midazolam wird bei rektaler Verabreichung schnell resorbiert und erreicht innerhalb von 30 Minuten die maximale Plasmakonzentration. Die Bioverfügbarkeit bei dieser Verabreichungsart liegt bei nahezu 50 %.

Mit Ausnahme von Lorazepam und Midazolam ist die Absorption von Benzodiazepinen aus dem Muskelgewebe unvollständig und ungleichmäßig und ist aufgrund der Notwendigkeit der Verwendung eines Lösungsmittels mit der Entwicklung lokaler Reaktionen bei intramuskulärer Verabreichung verbunden.

In der Anästhesie und Intensivmedizin wird die intravenöse Verabreichung von Benzodiazepinen bevorzugt. Diazepam und Lorazepam sind wasserunlöslich. Als Lösungsmittel wird Propylenglykol verwendet, das für lokale Reaktionen bei der Verabreichung des Arzneimittels verantwortlich ist. Der Imidazolring von Midazolam verleiht ihm Stabilität in Lösung, schnellen Stoffwechsel, höchste Lipidlöslichkeit und Löslichkeit in Wasser bei niedrigem pH-Wert. Midazolam wird speziell in einem sauren Puffer mit einem pH-Wert von 3,5 hergestellt, da die Öffnung des Imidazolrings vom pH-Wert abhängt: Bei einem pH-Wert < 4 ist der Ring offen und das Arzneimittel wasserlöslich, bei einem pH-Wert > 4 (physiologische Werte) schließt sich der Ring und das Arzneimittel wird fettlöslich. Die Wasserlöslichkeit von Midazolam erfordert nicht die Verwendung eines organischen Lösungsmittels, das bei intravenöser Verabreichung Schmerzen verursacht und bei intramuskulärer Verabreichung die Resorption verhindert. Im systemischen Kreislauf sind Benzodiazepine, mit Ausnahme von Flumazenil, stark an Plasmaproteine gebunden (80-99 %). Benzodiazepinmoleküle sind relativ klein und bei physiologischem pH-Wert gut fettlöslich. Dies erklärt ihr relativ hohes Verteilungsvolumen und ihre schnelle Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Die maximalen Wirkstoffkonzentrationen (Cmax) im systemischen Kreislauf werden nach 1-2 Stunden erreicht. Aufgrund ihrer höheren Fettlöslichkeit wirken Midazolam und Diazepam bei intravenöser Verabreichung schneller als Lorazepam. Die Geschwindigkeit der Einstellung der Gleichgewichtskonzentration von Midazolam in der Effektorzone des Gehirns ist jedoch deutlich geringer als die von Natriumthiopental und Propofol. Wirkungseintritt und Wirkungsdauer einer einzelnen Bolusdosis Benzodiazepin hängen von ihrer Fettlöslichkeit ab.

Wie der Wirkungseintritt hängt auch die Wirkungsdauer von der Lipidlöslichkeit und der Plasmakonzentration des Wirkstoffs ab. Die Bindung von Benzodiazepinen an Plasmaproteine verläuft parallel zu ihrer Lipidlöslichkeit, d. h. eine hohe Lipidlöslichkeit erhöht die Proteinbindung. Eine hohe Proteinbindung schränkt die Wirksamkeit der Hämodialyse bei Diazepam-Überdosierung ein.

Die lange Halbwertszeit (T1/2) in der Eliminationsphase von Diazepam erklärt sich durch sein großes Verteilungsvolumen und die langsame Extraktion in der Leber. Die kürzere Halbwertszeit (T1/2) von Lorazepam im Vergleich zu Diazepam erklärt sich durch seine geringere Lipidlöslichkeit und sein geringeres Verteilungsvolumen. Trotz seiner hohen Lipidlöslichkeit und seines großen Verteilungsvolumens hat Midazolam die kürzeste Halbwertszeit (T1/2) in der Leber, da es schneller von der Leber extrahiert wird als andere Benzodiazepine.

Die Halbwertszeit von Benzodiazepinen ist bei Kindern (außer Säuglingen) etwas kürzer. Bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (auch stagnierender Natur) kann die Halbwertszeit signifikant ansteigen. Der Anstieg der Halbwertszeit ist besonders signifikant (bis zu 6-fach, sogar für Midazolam) bei hohen Gleichgewichtskonzentrationen von Benzodiazepinen, die während einer kontinuierlichen Infusion zur Sedierung entstehen. Das Verteilungsvolumen ist bei adipösen Patienten erhöht.

Zu Beginn der IR nimmt die Benzodiazepinkonzentration im Plasma ab und steigt nach deren Abschluss wieder an. Solche Veränderungen sind mit der Umverteilung der Flüssigkeitszusammensetzung vom Apparat in die Gewebe und einer Veränderung des Anteils der nicht an Protein gebundenen Arzneimittelfraktion verbunden. Infolgedessen verlängert sich die Halbwertszeit (T1/2) von Benzodiazepin nach der IR-Behandlung.

Die Elimination von Benzodiazepinen hängt maßgeblich von der Biotransformationsrate in der Leber ab. Benzodiazepine werden hauptsächlich über zwei Wege metabolisiert: mikrosomale Oxidation (N-Dealkylierung oder aliphatische Hydroxylierung) oder Konjugation zu wasserlöslicheren Glucuroniden. Das Überwiegen eines der beiden Biotransformationswege ist klinisch bedeutsam, da oxidative Prozesse durch äußere Faktoren (z. B. Alter, Lebererkrankungen, Wirkung anderer Medikamente) beeinflusst werden können, während die Konjugation weniger von diesen Faktoren abhängig ist.

Aufgrund des Imidazolrings wird Midazolam schneller oxidiert als andere Substanzen und hat eine höhere hepatische Clearance als Diazepam. Mit zunehmendem Alter und Rauchen erhöht sich die hepatische Clearance von Diazepam. Für Midazolam sind diese Faktoren nicht signifikant, jedoch steigt die Clearance bei Alkoholmissbrauch an. Die Hemmung oxidativer Enzyme (z. B. Cimetidin) verringert die Clearance von Diazepam, beeinflusst jedoch nicht die Umwandlung von Lorazepam. Die hepatische Clearance von Midazolam ist fünfmal höher als die von Lorazepam und zehnmal höher als die von Diazepam. Die hepatische Clearance von Midazolam wird durch Fentanyl gehemmt, da dessen Metabolismus auch mit der Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen verbunden ist. Es ist zu beachten, dass viele Faktoren die Aktivität von Enzymen beeinflussen, darunter Hypoxie und Entzündungsmediatoren, sodass die Elimination von Midazolam bei Patienten auf der Intensivstation schlecht vorhersehbar wird. Es gibt auch Hinweise auf genetische Rassenmerkmale des Benzodiazepin-Stoffwechsels, insbesondere eine Verringerung der hepatischen Clearance von Diazepam bei Asiaten.

Benzodiazepin-Metaboliten haben unterschiedliche pharmakologische Wirkungen und können bei langfristiger Anwendung eine verlängerte Wirkung haben. Lorazepam bildet fünf Metaboliten, von denen nur der wichtigste an Glucuronid bindet, metabolisch inaktiv ist und schnell über den Urin ausgeschieden wird. Diazepam hat drei aktive Metaboliten: Desmethyldiazepam, Oxazepam und Temazepam. Desmethyldiazepam wird deutlich länger metabolisiert als Oxazepam und Temazepam und ist in der Wirksamkeit Diazepam nur geringfügig unterlegen. Seine Halbwertszeit beträgt 80–100 Stunden und bestimmt daher die Gesamtwirkungsdauer von Diazepam. Bei oraler Einnahme werden bis zu 90 % des Diazepams über die Nieren in Form von Glucuroniden ausgeschieden, bis zu 10 % mit dem Stuhl und nur etwa 2 % werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Flunitrazepam wird zu drei aktiven Metaboliten oxidiert, von denen Demethylflunitrazepam der wichtigste ist. Der Hauptmetabolit von Midazolam, Alpha-Hydroxymethylmidazolam (Alpha-Hydroxymidazolam), weist 20–30 % der Aktivität seines Vorläufers auf. Er wird schnell konjugiert, und 60–80 % werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Die beiden anderen Metaboliten kommen in geringen Mengen vor. Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion ist die Bedeutung der Midazolam-Metaboliten gering.

Da die Veränderung der Benzodiazepinkonzentration im Blut nicht der Kinetik erster Ordnung entspricht, sollte bei Infusionsgabe die kontextsensitive Halbwertszeit (T1/2) als Richtwert verwendet werden. Aus der Abbildung geht hervor, dass die Kumulation von Diazepam so erfolgt, dass T1/2 nach kurzer Infusion um ein Vielfaches ansteigt. Der Zeitpunkt des Wirkungsendes lässt sich nur bei Midazolam-Infusion annähernd vorhersagen.

Kürzlich wurden die Möglichkeiten der klinischen Anwendung zweier Benzodiazepin-Rezeptoragonisten – RO 48-6791 und RO 48-8684 – untersucht, die im Vergleich zu Midazolam ein größeres Verteilungsvolumen und eine höhere Clearance aufweisen. Daher erfolgt die Erholung von der Narkose schneller (ca. 2-mal). Das Aufkommen solcher Medikamente wird Benzodiazepine hinsichtlich ihrer Entwicklungsgeschwindigkeit und Wirkungsdauer näher an Propofol heranführen. In fernerer Zukunft – die Entwicklung von Benzodiazepinen, die durch Blutesterasen schnell metabolisiert werden.

Der spezifische Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonist Flumazenil ist fett- und wasserlöslich und kann daher als wässrige Lösung freigesetzt werden. Möglicherweise trägt die relativ geringe Plasmaproteinbindung zum schnellen Wirkungseintritt von Flumazenil bei. Flumazenil hat die kürzeste Halbwertszeit (T1/2) und die höchste Clearance. Diese pharmakokinetische Eigenschaft erklärt die Möglichkeit einer Resedierung bei einer relativ hohen Dosis des verabreichten Agonisten mit einer langen Halbwertszeit (T1/2). Die Halbwertszeit (T1/2) ist bei Kindern über einem Jahr variabler (20–75 Minuten), aber im Allgemeinen kürzer als bei Erwachsenen.

Flumazenil wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. Die Details des Stoffwechsels sind noch nicht vollständig verstanden. Es wird angenommen, dass die Metaboliten von Flumazenil (N-Desmethylflumazenil, N-Desmethylflumazenilsäure und Flumazenilsäure) die entsprechenden Glucuronide bilden, die im Urin ausgeschieden werden. Es gibt auch Hinweise auf den endgültigen Metabolismus von Flumazenil zu pharmakologisch neutraler Kohlensäure. Die Gesamtclearance von Flumazenil nähert sich der Geschwindigkeit des Leberblutflusses an. Metabolisierung und Elimination verlaufen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion langsamer. Benzodiazepin-Rezeptoragonisten und -antagonisten beeinflussen die Pharmakokinetik des anderen nicht.

Benzodiazepinabhängigkeit und Entzugssyndrom

Benzodiazepine können selbst in therapeutischen Dosen Abhängigkeit verursachen, was sich durch das Auftreten körperlicher und psychischer Symptome nach Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels zeigt. Abhängigkeitssymptome können sich nach 6 Monaten oder längerer Einnahme häufig verschriebener schwacher Benzodiazepine entwickeln. Die Schwere der Manifestationen von Abhängigkeit und Entzugssyndrom ist denen anderer Psychopharmaka (z. B. Opioide und Barbiturate) deutlich unterlegen.

Entzugssymptome umfassen üblicherweise Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Zittern, Appetitlosigkeit, Schwitzen und Verwirrtheit. Der Zeitpunkt der Entwicklung des Entzugssyndroms entspricht der Dauer der Halbwertszeit des Arzneimittels. Entzugssymptome treten bei kurzwirksamen Arzneimitteln in der Regel innerhalb von 1–2 Tagen und bei langwirksamen Arzneimitteln innerhalb von 2–5 Tagen (manchmal bis zu mehreren Wochen) auf. Bei Patienten mit Epilepsie kann ein abruptes Absetzen von Benzodiazepinen zu Krampfanfällen führen.

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Pharmakologische Wirkungen von Flumazenil

Flumazenil hat schwache pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Es beeinflusst das EEG und den Gehirnstoffwechsel nicht. Die Wirkungsreihenfolge von Benzodiazepinen ist umgekehrt wie die Reihenfolge ihres Einsetzens. Die hypnotische und beruhigende Wirkung von Benzodiazepinen nach intravenöser Verabreichung verschwindet schnell (innerhalb von 1–2 Minuten).

Flumazenil verursacht keine Atemdepression und beeinträchtigt die Durchblutung auch in hohen Dosen und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nicht. Es ist äußerst wichtig, dass es keine Hyperdynamik (wie Naloxon) verursacht und den Katecholaminspiegel nicht erhöht. Seine Wirkung auf Benzodiazepinrezeptoren ist selektiv, sodass es die durch Opioide verursachte Analgesie und Atemdepression nicht beseitigt, den MAC von flüchtigen Anästhetika nicht verändert und die Wirkung von Barbituraten und Ethanol nicht beeinflusst.

Kontraindikationen für die Anwendung von Benzodiazepinen

Kontraindikationen für die Anwendung von Benzodiazepinen sind eine individuelle Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber den Bestandteilen der Darreichungsform, insbesondere gegenüber Propylenglykol. In der Anästhesie sind die meisten Kontraindikationen relativer Natur. Dazu gehören Myasthenie, schweres Leber- und Nierenversagen, das erste Schwangerschaftstrimester, Stillzeit und Engwinkelglaukom.

Kontraindikation für die Anwendung von Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonisten ist eine Überempfindlichkeit gegen Flumazenil. Obwohl es keine überzeugenden Hinweise auf Entzugserscheinungen bei der Verabreichung gibt, wird Flumazenil nicht in Situationen empfohlen, in denen Benzodiazepine unter potenziell lebensbedrohlichen Bedingungen (z. B. Epilepsie, intrakranieller Hypertonie, traumatische Hirnverletzung) eingesetzt werden. Bei einer Überdosierung gemischter Medikamente, wenn Benzodiazepine die toxischen Wirkungen anderer Medikamente (z. B. zyklischer Antidepressiva) „überdecken“, ist Vorsicht geboten.

Ein Faktor, der die Anwendung von Flumazenil erheblich einschränkt, sind seine hohen Kosten. Die Verfügbarkeit des Medikaments kann die Häufigkeit der Einnahme von Benzodiazepinen erhöhen, ohne jedoch deren Sicherheit zu beeinträchtigen.

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Verträglichkeit und Nebenwirkungen

Generell sind Benzodiazepine relativ sichere Medikamente, beispielsweise im Vergleich zu Barbituraten. Midazolam ist am besten verträglich.

Das Spektrum und die Schwere der Nebenwirkungen von Benzodiazepinen hängen von Zweck, Dauer der Anwendung und Verabreichungsweg ab. Bei kontinuierlicher Anwendung sind Schläfrigkeit und Müdigkeit typisch. Wenn Benzodiazepine zur Sedierung, Einleitung oder Aufrechterhaltung einer Narkose eingesetzt werden, können sie Atemdepression, schwere und anhaltende postoperative Amnesie sowie Sedierung verursachen. Diese Restwirkungen können durch Flumazenil beseitigt werden. Eine Atemdepression wird durch Atemunterstützung und/oder die Gabe von Flumazenil behoben. Eine Kreislaufdepression erfordert selten spezifische Maßnahmen.

Zu den signifikanten Nebenwirkungen von Diazepam und Lorazepam zählen Venenreizungen und eine verzögerte Thrombophlebitis, die auf die schlechte Wasserlöslichkeit des Arzneimittels und die Verwendung von Lösungsmitteln zurückzuführen sind. Aus demselben Grund sollten wasserunlösliche Benzodiazepine nicht in eine Arterie injiziert werden. Je nach Schwere der lokalen Reizwirkung werden Benzodiazepine in folgender Reihenfolge eingeteilt:

Diazepam > Lorazepam > Flunitrazepam > Midazolam. Diese Nebenwirkung kann durch ausreichende Verdünnung des Arzneimittels, Verabreichung in große Venen oder Verringerung der Verabreichungsrate reduziert werden. Die Einbeziehung von Diazepam in die Darreichungsform als Lösungsmittel für die Fettemulsion verringert auch dessen Reizwirkung. Eine versehentliche intraarterielle Injektion (insbesondere von Flunitrazepam) kann zu Nekrosen führen.

Ein wichtiger Vorteil der Anwendung von Benzodiazepinen (insbesondere Midazolam) ist das geringe Risiko allergischer Reaktionen.

In seltenen Fällen sind bei der Anwendung von Benzodiazepinen paradoxe Reaktionen (Aufregung, übermäßige Aktivität, Aggressivität, Krampfbereitschaft, Halluzinationen, Schlaflosigkeit) möglich.

Benzodiazepine haben keine embryotoxischen, teratogenen oder mutagenen Wirkungen. Alle anderen toxischen Wirkungen sind auf eine Überdosierung zurückzuführen.

Die Sicherheit von Flumazenil übertrifft die von LS-Agonisten. Es wird von allen Altersgruppen gut vertragen und hat keine lokale Reizwirkung. In Dosen, die zehnmal höher sind als die für die klinische Anwendung empfohlenen, verursacht es keine agonistische Wirkung. Flumazenil verursacht bei Tieren keine toxischen Reaktionen, obwohl die Wirkung auf den menschlichen Fötus nicht nachgewiesen wurde.

Interaktion

Benzodiazepine interagieren mit verschiedenen Medikamentengruppen, die sowohl zur operativen Versorgung als auch zur Behandlung der Grund- und Begleiterkrankungen eingesetzt werden.

Günstige Kombinationen

Die kombinierte Anwendung von Benzodiazepinen und anderen Anästhetika ist äußerst vorteilhaft, da ihre Synergie eine Reduzierung der Dosierung der einzelnen Medikamente und damit eine Verringerung ihrer Nebenwirkungen ermöglicht. Darüber hinaus sind erhebliche Einsparungen bei teuren Medikamenten möglich, ohne die Qualität der Anästhesie zu beeinträchtigen.

Die Anwendung von Diazepam zur Prämedikation führt oft nicht zum gewünschten Effekt. Daher empfiehlt sich die Kombination mit anderen Medikamenten. Die Qualität der Prämedikation bestimmt maßgeblich die Anzahl der verabreichten Induktionsmittel und damit die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen.

Benzodiazepine reduzieren den Bedarf an Opioiden, Barbituraten und Propofol. Sie neutralisieren die Nebenwirkungen von Ketamin (Psychomimetikum), Gamma-Hydroxybuttersäure (GHB) und Etomidat (Myoklonus). All dies dient als Grundlage für den Einsatz rationaler Kombinationen dieser Arzneimittel zur Narkoseführung. In der Narkoseerhaltungsphase sorgen solche Kombinationen für eine höhere Narkosestabilität und verkürzen zudem die Aufwachzeit. Midazolam senkt die MAC volatiler Anästhetika (insbesondere Halothan) um 30 %.

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Kombinationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

Die sedativ-hypnotische Wirkung von Benzodiazepinen wird durch die kombinierte Anwendung von Arzneimitteln verstärkt, die eine Depression des Zentralnervensystems verursachen (andere Schlaftabletten, Beruhigungsmittel, Antikonvulsiva, Neuroleptika, Antidepressiva). Narkotische Analgetika und Alkohol verstärken außerdem die Depression der Atmung und des Blutkreislaufs (deutlichere Abnahme von OPSS und Blutdruck).

Die Elimination der meisten Benzodiazepine und ihrer aktiven Metaboliten wird durch einige Leberenzymhemmer (Erythromycin, Cimetidin, Omeprazol, Verapamil, Diltiazem, Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol) verlängert. Cimetidin verändert den Metabolismus von Midazolam nicht, und andere Arzneimittel der genannten Gruppen (z. B. Ranitidin, Nitrendipin) oder Ciclosporin hemmen die Aktivität von Cytochrom-P450-Isoenzymen nicht. Natriumvalproat verdrängt Midazolam aus seiner Plasmaproteinbindung und kann dadurch dessen Wirkung verstärken. Analeptika, Psychostimulanzien und Rifampicin können die Aktivität von Diazepam durch Beschleunigung seines Metabolismus verringern. Scopolamin verstärkt die Sedierung und provoziert Halluzinationen in Kombination mit Lorazepam.

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Unerwünschte Kombinationen

Diazepam sollte nicht in einer Spritze mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (es bildet sich ein Niederschlag). Aus dem gleichen Grund ist Midazolam mit alkalischen Lösungen nicht kompatibel.

Vorsichtsmaßnahmen

Trotz der großen Sicherheitsmargen von Benzodiazepinen müssen hinsichtlich der folgenden Faktoren bestimmte Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden:

• Alter. Die Empfindlichkeit älterer Patienten gegenüber Benzodiazepinen ist wie gegenüber den meisten anderen Arzneimitteln höher als die junger Patienten. Dies erklärt sich durch die höhere Empfindlichkeit der ZNS-Rezeptoren und altersbedingte Veränderungen der Pharmakokinetik von Benzodiazepinen (Veränderungen der Proteinbindung, verminderte Leberdurchblutung, Stoffwechsel und Ausscheidung). Daher sollten die Benzodiazepin-Dosen zur Prämedikation und Anästhesie deutlich reduziert werden. Altersbedingte Veränderungen haben weniger Einfluss auf die Glucuronidierung als auf den oxidativen Weg des Benzodiazepin-Stoffwechsels. Daher ist bei älteren Menschen die Anwendung von Midazolam und Lorazepam, die in der Leber glucuronidiert werden, gegenüber Diazepam, das oxidativ verstoffwechselt wird, vorzuziehen. Bei der Verschreibung einer Prämedikation ist zu berücksichtigen, dass Midazolam bei älteren Menschen schnell eine Atemdepression auslösen kann;
• Dauer des Eingriffs. Die unterschiedliche Wirkdauer von Benzodiazepinen legt eine differenzierte Auswahl bei kurzfristigen Eingriffen (Wahl zugunsten von Midazolam, insbesondere bei diagnostischen Verfahren) und offensichtlich langen Operationen (jede Art von Benzodiazepinen) nahe, auch bei erwarteter längerer künstlicher Beatmung der Lunge (ALV);
• begleitende Atemwegserkrankungen. Atemdepressionen bei der Verschreibung von Benzodiazepinen an Patienten mit COPD sind in Grad und Dauer ausgeprägter, insbesondere in Kombination mit Opioiden. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Benzodiazepinen als Teil der Prämedikation bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom;
• Begleitende Lebererkrankungen. Da Benzodiazepine in der Leber fast vollständig biotransformiert werden, verlangsamen schwere Beeinträchtigungen der mikrosomalen Enzymsysteme und eine verminderte Leberdurchblutung (z. B. bei Leberzirrhose) den Stoffwechsel des Arzneimittels (Oxidation, nicht jedoch Glucuronidierung). Darüber hinaus nehmen der Anteil der freien Benzodiazepinfraktion im Plasma und das Verteilungsvolumen des Arzneimittels zu. Die Halbwertszeit von Diazepam kann sich um das Fünffache erhöhen. Die sedierende Wirkung von Benzodiazepinen wird hauptsächlich verstärkt und verlängert. Es ist auch zu berücksichtigen, dass, wenn eine einmalige Bolusgabe von Benzodiazepinen nicht mit signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik einhergeht, diese pharmakokinetischen Veränderungen bei wiederholter Gabe oder längerer Infusion klinisch manifest werden können. Bei Patienten mit Alkohol- und Drogenmissbrauch kann sich eine Toleranz gegenüber Benzodiazepinen und paradoxen Erregungsreaktionen entwickeln. Im Gegenteil: Bei berauschten Menschen ist die Wirkung des Medikaments höchstwahrscheinlich verstärkt;
• Nierenerkrankungen mit Hyperproteinurie erhöhen die freie Fraktion von Benzodiazepinen und können somit deren Wirkung verstärken. Dies ist die Grundlage für die Titration der Arzneimitteldosis bis zum gewünschten Effekt. Bei Nierenversagen führt die Langzeitanwendung von Benzodiazepinen in der Regel zur Akkumulation des Arzneimittels und seiner aktiven Metaboliten. Daher sollte bei längerer Sedierungsdauer die verabreichte Gesamtdosis reduziert und das Dosierungsschema angepasst werden. Nierenversagen hat keinen Einfluss auf Halbwertszeit, Verteilungsvolumen und renale Clearance von Midazolam.
• Schmerzlinderung während der Geburt, Auswirkungen auf den Fötus. Midazolam und Flunitrazepam passieren die Plazenta und kommen in geringen Mengen auch in der Muttermilch vor. Daher wird ihre Anwendung im ersten Schwangerschaftstrimester und die Anwendung in hohen Dosen während der Geburt und während der Stillzeit nicht empfohlen.
• intrakranielle Pathologie. Eine Atemdepression unter dem Einfluss von Benzodiazepinen mit der Entwicklung einer Hyperkapnie führt zu einer Erweiterung der Hirngefäße und einem Anstieg des ICP, was bei Patienten mit intrakraniellen raumfordernden Läsionen nicht empfohlen wird;
• ambulante Anästhesie.

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen zur Anästhesie im ambulanten Bereich sollten die Kriterien für eine sichere Entlassung sorgfältig geprüft werden und den Patienten sollte geraten werden, nicht Auto zu fahren.

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