Barrett-Ösophagus - Ursachen

In den letzten Jahren hat die Inzidenz des Barrett-Ösophagus zugenommen. Dies ist sowohl auf die steigende Zahl der Patienten als auch auf die umfassendere Anwendung der Ösophagoskopie bei Untersuchungen mit gezielten Biopsien und histologischen Untersuchungen des Biopsiematerials zurückzuführen. Männliches Geschlecht, chronische gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) und große Hernien der Speiseröhrenöffnung des Zwerchfells gelten oft als Risikofaktoren für die Entwicklung eines Barrett-Ösophagus und sind zudem oft mit einem hohen Grad an Dysplasie verbunden. Ein Barrett-Ösophagus kann bei Patienten im Alter zwischen 20 und 80 Jahren auftreten, am häufigsten zwischen 47 und 66 Jahren, und bei Patienten mit GERD zwischen einem und 26 Jahren. Es wurde auch beobachtet, dass der Barrett-Ösophagus häufiger bei Männern auftritt. Einigen Daten zufolge entwickelt sich bei 20 – 80 % der Patienten mit GERD und Refluxösophagitis aufgrund anhaltenden sauren Refluxes ein Barrett-Ösophagus, und die Wahrscheinlichkeit seines Auftretens steigt mit zunehmendem Alter der Patienten (öfter nach 40 Jahren) und der Dauer der GERD. Anderen Daten zufolge tritt ein Barrett-Ösophagus nur in 1 % der Fälle bei Patienten mit GERD auf (bei einem Verhältnis Männer zu Frauen von 2:1). Leider gibt es aus verschiedenen Gründen keine genauen Daten zur Häufigkeit des Barrett-Ösophagus und der anschließenden Entwicklung eines Adenokarzinoms der Speiseröhre (es wird nicht immer eine Ösophagoskopie durchgeführt, einschließlich einer Biopsie verdächtiger Bereiche auf pathologische Schäden an der Speiseröhrenschleimhaut, außerdem suchen GERD-Patienten nicht immer einen Arzt auf, selbst diejenigen, denen eine dynamische Beobachtung empfohlen wird usw.).

Zu den ätiologischen Faktoren des Barrett-Ösophagus zählen die Verschlechterung der Lebensqualität, Rauchmissbrauch, häufiger Alkoholkonsum (auch mäßiger Bierkonsum), die Wirkung verschiedener Medikamente, die das geschichtete Plattenepithel der Speiseröhre schädigen (insbesondere während einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil), gastroösophagealer Reflux. Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Einflusses von Rauchen und Alkoholkonsum auf die Entwicklung des Barrett-Ösophagus sowie zwischen Patienten mit Barrett-Ösophagus und Patienten mit GERD im Stadium der Refluxösophagitis festgestellt. Nach unseren Beobachtungen ist es für Patienten mit GERD jedoch weiterhin ratsam, auf alkoholische Getränke zu verzichten, insbesondere auf solche mit einem Alkoholgehalt unter 20 Grad, da diese die Säureproduktion im Magen im Vergleich zu stärkeren alkoholischen Getränken deutlich und über einen längeren Zeitraum erhöhen.

Die Frage nach einem möglichen Zusammenhang zwischen einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI) oder dessen Fehlen bei Patienten mit GERD, einschließlich der durch Barrett-Ösophagus komplizierten Erkrankung, wird regelmäßig diskutiert. Eine Ansicht: Ein erhöhter BMI beeinflusst die Häufigkeit typischer Refluxsymptome nicht. Nur bei jungen Menschen kann ein erhöhter BMI als Risikofaktor für die Entwicklung eines Barrett-Ösophagus angesehen werden. Einer anderen Meinung zufolge beeinflusst eine Zunahme des Taillenumfangs bei Patienten mit GERD die Entwicklung eines Barrett-Ösophagus. Es wird auch argumentiert, dass eine Zunahme der Körpergröße ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Barrett-Ösophagus ist.

Metaplasie ist eine anhaltende Umwandlung eines Gewebes in ein anderes, das sich in Struktur und Funktion vom ursprünglichen unterscheidet, wobei die grundlegende Artzugehörigkeit erhalten bleibt. Eine Schädigung der Speiseröhrenschleimhaut durch den Inhalt von Reflux-DHE, hauptsächlich Säure, Gallensäuren und Pankreasenzyme, trägt zur Entwicklung einer „chemischen“ Gastritis am pathologisch veränderten Epithel des Endabschnitts der Speiseröhre bei, die sich in dystrophischen und entzündlichen Veränderungen der Schleimhaut äußert, einschließlich des Auftretens einer intestinalen und/oder gastrischen Metaplasie. Es wird angenommen, dass Patienten mit Barrett-Ösophagus mehr Voraussetzungen für die Entwicklung einer gallenbedingten Gastritis haben als Patienten mit unkomplizierter GERD oder nicht-ulzeröser (funktioneller) Dyspepsie. Das Vorhandensein einer „chemischen“ Gastritis kann zur Entwicklung einer intestinalen Metaplasie und Dysplasie des Epithels der Speiseröhrenschleimhaut beitragen.

Das Auftreten von Metaplasie ist eine Folge der ständigen Einwirkung aggressiver Substanzen (Salzsäure, Pepsin, Gallensäuren und Pankreasenzyme), die reife Zellen des Speiseröhrenepithels schädigen und gleichzeitig die verzerrte Differenzierung unreifer, proliferierender Zellen stimulieren. Im Wesentlichen ist die intestinale Metaplasie in einem bestimmten Stadium offenbar eine adaptive Reaktion des menschlichen Körpers, die die Bildung von Zylinderepithel fördert, das eine größere Resistenz gegen Epithelschäden durch aggressive Faktoren aufweist. Der pathogenetische Mechanismus, der das Auftreten von Metaplasie im Barrett-Ösophagus verursacht, ist jedoch nicht vollständig geklärt.

Die Entwicklung einer intestinalen Metaplasie ist nicht nur proximal, sondern auch direkt im Z-Linien-Bereich möglich, und eine solche intestinale Metaplasie sollte nach Ansicht einiger Forscher nicht als Präkanzerose angesehen werden. Es ist zu bedenken, dass die Entwicklung von Speiseröhrenkrebs ohne das Auftreten einer Barrett-Metaplasie möglich ist.

Dysplasie wird am häufigsten als das bekannteste Zeichen früherer neoplastischer Veränderungen in der Schleimhaut des Barrett-Ösophagus und sogar von einigen Forschern als neoplastische Läsion des durch die Basalmembran begrenzten Zylinderepithels und dementsprechend als ein Faktor angesehen, der der malignen Transformation vorausgeht. Dysplasie und Krebsentwicklung bei Patienten mit Barrett-Ösophagus sind in der Regel mit einer intestinalen Metaplasie verbunden. Der Nachweis von Dysplasie im Barrett-Ösophagus erklärt sich jedoch vor allem durch die Variabilität der Prävalenz von Dysplasie.

Bei der Untersuchung von Patienten mit Barrett-Ösophagus wird in 4,7 % der Fälle eine niedriggradige Dysplasie und in 2,5 % eine hochgradige Dysplasie festgestellt. Leider gibt es keine verlässlichen Daten zur Überlebensrate von Patienten mit Barrett-Ösophagus nach der Behandlung. Es ist bekannt, dass sich Dysplasie nicht immer in Krebs verwandelt und sogar eine „umgekehrte“ Entwicklung durchlaufen, d. h. verschwinden kann. Der Grad (Schweregrad) der Dysplasie kann nur durch histologische Untersuchung von Biopsiematerial bestimmt werden. Bei der Beurteilung von Biopsiematerial ist es oft schwierig, zwischen hochgradiger Dysplasie und Carcinoma in situ zu unterscheiden. Letzterer Begriff wird in der Praxis aufgrund einer möglichen Verwechslung mit intramukösem Karzinom zunehmend verwendet. Es sind erhebliche Unterschiede in der Interpretation von Dysplasie im Barrett-Ösophagus basierend auf der histologischen Untersuchung von Biopsien bekannt. Daher ist es ratsam, Biopsiematerial unabhängig von zwei verschiedenen Pathologen auswerten zu lassen.

Die Schädigung der Speiseröhre nimmt an Intensität und Ausmaß zu, wenn Säure-, Gallen- und Pankreasenzyme enthaltende Refluxe vorhanden sind. Unter dem Einfluss von Gallensalzen wird die Cyclooxygenase-2 (COX-2) aktiviert, deren Unterdrückung bei Laborratten zu einer Verringerung des Krebsrisikos führt. Bei Patienten mit Dysplasie und Krebs wurde eine erhöhte COX-2-Hemmung festgestellt.

Die Entwicklung einer GERD, einschließlich des Auftretens eines Barrett-Ösophagus, hängt maßgeblich mit einem Ungleichgewicht zwischen der Einwirkung verschiedener aggressiver Faktoren auf die Schleimhaut und dem Zustand der Schutzfaktoren der Schleimhaut zusammen. Zu den Schutzfaktoren zählen die mechanische Clearance (normale peristaltische Aktivität und Tonus der thorakalen Speiseröhre), die normale chemische Clearance (optimale Speichel- und Bikarbonatproduktion mit neutralisierender biologischer Wirkung), der Widerstand der Speiseröhrenschleimhaut, die normale Motilität von Speiseröhre, Magen und Zwölffingerdarm sowie die „Antirefluxbarriere“ des Ösophagus-Magen-Übergangs und des unteren Ösophagussphinkters. Neben dem unteren Ösophagussphinkter sind der His-Winkel und die Schenkel der Ösophagusöffnung des Zwerchfells direkt an der Bildung der „Verriegelungsbarriere“ beteiligt.

Der Hauptfaktor ist üblicherweise der saure Reflux in die Speiseröhre, der unter bestimmten Bedingungen am aggressivsten sein kann und vor allem das Epithel der Schleimhaut des Endabschnitts der Speiseröhre schädigt. Grundsätzlich ist das Auftreten eines DGE-Refluxes sowohl bei gesunden Menschen (ein physiologischer Vorgang, der häufiger tagsüber, hauptsächlich nach einer großen Mahlzeit und „gasbildenden“ Getränken, und seltener nachts auftritt) als auch bei kranken Menschen möglich, bei denen die Refluxzeit, während der der pH-Wert in der Speiseröhre unter 4 liegt, mehr als 5 % der Gesamtzeit der intraösophagealen pH-Metrie beträgt. Es ist allgemein anerkannt, dass im unteren Drittel der Speiseröhre der pH-Wert gemäß intraösophagealer pH-Metrie normalerweise 6,0 beträgt; das Auftreten eines sauren Refluxes ist bei einem pH-Wert von weniger als 4 oder eines alkalischen (Gallen-)Refluxes - bei einem pH-Wert von mehr als 7,0 - möglich.

Der Reflux von Galle in die Speiseröhre wird zunehmend als einer der wesentlichen Faktoren für das Versagen der medikamentösen Therapie der durch Barrett-Ösophagus komplizierten GERD angesehen, die ausschließlich auf dem Einsatz von Protonenpumpenhemmern bei der Behandlung der Patienten beruht. Nach unseren Beobachtungen führt eine langfristige und kontinuierliche Behandlung von Patienten mit Protonenpumpenhemmern zu einer Verringerung der Säuresekretion durch die Belegzellen der Magenschleimhaut, was Bedingungen für eine Erhöhung der Gallensäurekonzentration schafft (ohne signifikante Verdünnung der von den Belegzellen der Magenschleimhaut abgesonderten Gallensäuren mit Säure), was wiederum Bedingungen für eine verstärkte pathologische Wirkung von Gallensäuren (Salzen) auf die Speiseröhrenschleimhaut schafft, was zum Auftreten (Fortschreiten) des Barrett-Ösophagus führt.

Die Intensität der durch Galle verursachten pathologischen Veränderungen der Magenschleimhaut bei Patienten mit Barrett-Ösophagus ist bei chronischer Gastritis, die mit der Wirkung der Galle auf die Schleimhaut einhergeht, ausgeprägter als bei Patienten mit unkomplizierter GERD und bei Patienten mit chronischer Gastritis und nicht-ulzeröser Dyspepsie, was auf die pathologische Rolle der im Refluxat enthaltenen Galle als möglichen Faktor bei der Entwicklung einer intestinalen Metaplasie und einer Malignität der Speiseröhre hinweist.

Eine Untersuchung pathophysiologischer Anomalien, gemessen mittels Motilität, pH-Wert, Endoskopie und Bilitec-Tests, sowie mit Barrett-Ösophagus assoziierter Faktoren zeigte, dass Frauen mit Hinweisen auf gastroösophagealen Reflux (im Vergleich zu Männern) signifikant seltener einen positiven 24-Stunden-pH-Test, einen unteren Ösophagussphinkterdefekt oder eine Hiatushernie aufwiesen; Frauen mit gastroösophagealem Reflux wiesen eine signifikant geringere Säureexposition der Speiseröhre auf. Eine erhöhte Bilirubinexposition der Speiseröhre war der einzige signifikante Faktor, der mit Barrett-Ösophagus bei Männern und Frauen mit GERD assoziiert war. Offenbar haben Frauen und Männer mit Barrett-Ösophagus einen vergleichbar schweren DGE-Reflux, und das weibliche Geschlecht schützt nicht vor der Entwicklung von Barrett-Ösophagus bei Patienten mit klinisch evidenter GERD. Bei solchen Patienten ist die Exposition der Speiseröhre gegenüber Bilirubin ein Hauptfaktor bei der Entwicklung eines Barrett-Ösophagus, insbesondere bei einer Langzeitbehandlung mit säurehemmenden Medikamenten.

Diese Daten bestätigten in gewissem Maße unsere Beobachtungen hinsichtlich der Notwendigkeit, die Wirkung von Gallensäuren auf die Speiseröhrenschleimhaut bei der Wahl einer Behandlungsoption für Patienten mit GERD, einschließlich Patienten mit Barrett-Ösophagus, zu berücksichtigen und gegebenenfalls Medikamente einzusetzen, die die pathologische Wirkung von Gallensäuren bei der Behandlung von Patienten beseitigen (z. B. Patienten zusätzlich nicht resorbierbare Antazida verschreiben). Ein weiteres Argument für diese Schlussfolgerung war die zuvor festgestellte Tatsache, dass die Säureproduktion sowohl bei Patienten mit GERD als auch bei Patienten mit Barrett-Ösophagus nicht immer erhöht ist.

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Barrett-Ösophagus und Helicobacter pylori

Es gibt verschiedene Daten zur Häufigkeit von Helicobacter pylori (HP) bei Patienten mit Barrett-Ösophagus, die offenbar weitgehend von den Methoden zur Bestimmung der Prävalenz von Barrett-Ösophagus und HP, der Bevölkerung usw. abhängen. Bei Patienten mit GERD wird HP in 44,2 % der Fälle beobachtet, während es sich bei Barrett-Ösophagus um 39,2 % der Fälle handelt (statistisch nicht zuverlässig). Bei der Einteilung der Patienten mit Barrett-Ösophagus in Untergruppen, abhängig vom Fehlen einer Dysplasie, dem Vorliegen einer niedriggradigen Dysplasie, einer hochgradigen Dysplasie oder eines Adenokarzinoms, zeigte sich, dass die Prävalenz von HP bei Patienten mit hochgradiger Barrett-Dysplasie (14,3 %) und Adenokarzinom (15 %) signifikant niedriger war als bei Patienten der Kontrollgruppe (44,2 %), Patienten mit Barrett-Ösophagus (35,1 %) oder Barrett-Ösophagus mit niedriggradiger Dysplasie (36,2 %, p = 0,016). Bei Patienten mit GERD sind hochgradige Barrett-Dysplasie und Ösophagusadenokarzinome weitaus häufiger als bei Patienten ohne HP-Infektion. HP spielt offenbar eine schützende Rolle, da es die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines Adenokarzinoms aus dem Epithel verringert, das als charakteristisch für den Barrett-Ösophagus gilt.

Bereits 1998-2001 wurde diese Hypothese am Zentralen Forschungsinstitut für Gastroenterologie (Moskau) (CRIG) basierend auf einer Analyse von Studienergebnissen aufgestellt, die folgende Tatsache feststellten: Mit einer Abnahme der Häufigkeit der HP-Besiedlung der Magenschleimhaut bei GERD steigt die Wahrscheinlichkeit ausgeprägterer pathologischer Veränderungen der Speiseröhrenschleimhaut, d. h. es wird ein schwererer Verlauf von GERD festgestellt. Diese Position wird durch die Tatsache gestützt, dass bei HP-negativen Personen eine sekundäre Hypersekretion von Säure nach der Behandlung mit Omeprazol beobachtet wird. Der Grad dieser Hypersekretion korreliert mit dem Anstieg des intragastrischen pH-Werts während der Behandlung. Bei HP-positiven Personen wird dieses Phänomen durch eine anhaltende Hemmung der Salzsäuresekretion maskiert.

Das Zentrale Forschungsinstitut für Gastroenterologie hat festgestellt, dass die HP-Eradikation die langfristigen Behandlungsergebnisse von Patienten mit GERD verschlechtert, was hauptsächlich auf eine erhöhte Säuresekretion, einen aggressiven Faktor, zurückzuführen ist. Es ist offensichtlich, dass eine HP-Infektion das Risiko für Speiseröhrenkrebs senkt. Die Besiedlung mit CaA-positiven HP-Stämmen kann eine schützende Rolle bei der Bildung kurzer und langer Abschnitte des Barrett-Ösophagus sowie bei deren maligner Entartung spielen, unabhängig von der Länge des Speiseröhrenabschnitts.

Was verursacht ein Magengeschwür der Speiseröhre? Dieses Thema wurde in letzter Zeit nicht viel diskutiert. Frühere Forscher erwähnten das Auftreten von intestinaler und gastrischer Metaplasie, die vor dem Hintergrund eines geschichteten Plattenepithels im Endabschnitt der Speiseröhre auftritt, während einige glaubten, dass sich in Bereichen mit gastrischer Metaplasie ein Magengeschwür der Speiseröhre und in Bereichen mit intestinaler Metaplasie ein Adenokarzinom der Speiseröhre bilden kann. Einige westliche Forscher erwähnen üblicherweise nur die intestinale Metaplasie mit dem Vorhandensein von spezialisiertem zylindrischem (prismatischem) Epithel als Risikofaktor für das Auftreten von Adenokarzinomen der Speiseröhre und umgehen die Frage, welches Epithel tatsächlich ein Speiseröhrengeschwür verursacht.

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