Barbiturate

Barbiturate sind Derivate der Barbitursäure. Seit ihrer Entwicklung und Einführung im Jahr 1903 werden sie weltweit als Hypnotika und Antikonvulsiva eingesetzt. In der Anästhesie werden sie schon länger eingesetzt als andere intravenöse Anästhetika.

In den letzten Jahren haben sie ihre jahrzehntelange dominante Stellung als Hypnotikum wieder verloren. Derzeit beschränkt sich die Liste der zur Anästhesie eingesetzten Barbiturate auf Natriumthiopental, Methohexital und Hexobarbital. Natriumthiopental war von 1934 bis zur Einführung von Propofol im Jahr 1989 das Standardhypnotikum zur Narkoseeinleitung. Phenobarbital (siehe Abschnitt III), das oral verabreicht wird, kann als Prämedikation eingesetzt werden.

Die Einteilung der Barbiturate nach Wirkdauer ist nicht ganz korrekt, da selbst nach der Anwendung ultrakurzwirksamer Arzneimittel ihre Restplasmakonzentration und Wirkung mehrere Stunden anhält. Zudem verändert sich die Wirkdauer durch Infusionen signifikant. Daher ist es gerechtfertigt, Barbiturate nur nach der Art der chemischen Substitution von Kohlenstoffatomen in Barbitursäure zu klassifizieren. Oxybarbiturate (Hexobarbital, Methohexital, Phenobarbital, Pentobarbital, Secobarbital) enthalten ein Sauerstoffatom an der Position des zweiten Kohlenstoffatoms. In Thiobarbituraten (Natriumthiopental, Thiamylal) ist dieses Atom durch ein Schwefelatom ersetzt.

Wirkung und Aktivität von Barbituraten hängen maßgeblich von ihrer Struktur ab. Beispielsweise bestimmt der Grad der Kettenverzweigung an den Positionen 2 und 5 der Kohlenstoffatome im Barbituratring die Stärke und Dauer der hypnotischen Wirkung. Deshalb sind Thiamylal und Secobarbital stärker als Natriumthiopental und wirken länger. Der Ersatz des zweiten Kohlenstoffatoms durch ein Schwefelatom (Sulfurierung) erhöht die Fettlöslichkeit und macht Barbiturate somit zu einem starken Hypnotikum mit schnellem Wirkungseintritt und kürzerer Wirkdauer (Natriumthiopental). Die Methylgruppe am Stickstoffatom bestimmt die kurze Wirkdauer des Arzneimittels (Methohexital), erhöht aber die Wahrscheinlichkeit exzitatorischer Reaktionen. Das Vorhandensein einer Phenylgruppe an Position 5 des Atoms führt zu einer erhöhten antikonvulsiven Wirkung (Phenobarbital).

Die meisten Barbiturate weisen aufgrund der Rotation um das fünfte Kohlenstoffatom Stereoisomere auf. Bei gleicher Penetrationsfähigkeit in das zentrale Nervensystem und ähnlicher Pharmakokinetik sind die 1-Isomere von Natriumthiopental, Thiamylal, Pentobarbital und Secobarbital fast doppelt so stark wie die d-Isomere. Methohexital weist vier Stereoisomere auf. Das Beta-1-Isomer ist 4- bis 5-mal stärker als das α-1-Isomer. Das Beta-Isomer verursacht jedoch übermäßige motorische Aktivität. Daher werden alle Barbiturate als Racemat hergestellt.

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Barbiturate: Platz in der Therapie

Derzeit werden Barbiturate hauptsächlich zur Narkoseeinleitung eingesetzt. Hexobarbital und Methohexital werden üblicherweise als 1%ige Lösung, Natriumthiopental als 1–2,5%ige Lösung verabreicht. Bewusstlosigkeit aufgrund klinischer und EEG-Befunde spiegelt nicht die Narkosetiefe wider und kann mit Hyperreflexie einhergehen. Daher sollten traumatische Eingriffe, einschließlich Trachealintubation, unter zusätzlicher Gabe anderer Medikamente (Opioide) durchgeführt werden. Der Vorteil von Methohexital ist eine schnellere Wiedererlangung des Bewusstseins nach der Gabe, was im ambulanten Bereich wichtig ist. Es verursacht jedoch häufiger Myoklonus, Schluckauf und andere Erregungssymptome als Natriumthiopental.

Barbiturate werden heute nur noch selten als Komponente zur Aufrechterhaltung der Anästhesie eingesetzt. Dies ist auf das Vorhandensein von Nebenwirkungen und eine ungeeignete Pharmakokinetik zurückzuführen. Sie können als Monoanästhetikum bei Kardioversion und Elektrokrampftherapie eingesetzt werden. Mit dem Aufkommen von BD wurde die Verwendung von Barbituraten als Prämedikationsmittel stark eingeschränkt.

Auf der Intensivstation werden Barbiturate zur Vorbeugung und Linderung von Krampfanfällen, zur Senkung des Hirndrucks bei neurochirurgischen Patienten und seltener als Sedativa eingesetzt. Bei Schmerzen ist der Einsatz von Barbituraten zur Sedierung nicht gerechtfertigt. In einigen Fällen werden Barbiturate zur Linderung psychomotorischer Unruhe eingesetzt.

Tierversuche haben gezeigt, dass hohe Dosen von Barbituraten zu einer Senkung des mittleren arteriellen Drucks, des MC und des PM02 führen. Methohexital hat einen geringeren Einfluss auf den Stoffwechsel und die Vasokonstriktion als Natriumthiopental und wirkt zudem kürzer. Bei der Entstehung eines zerebralen Arterienverschlusses verkleinern Barbiturate die Infarktzone, sind jedoch bei Schlaganfall oder Herzstillstand nutzlos.

Beim Menschen bot Natriumthiopental in einer Dosis von 30–40 mg/kg Körpergewicht Schutz während Herzklappenoperationen unter normothermer künstlicher Zirkulation (AC). Natriumthiopental schützt schlecht durchblutete Hirnareale bei Patienten mit erhöhtem intrakraniellen Druck (ICP) aufgrund einer Karotisendarteriektomie und eines thorakalen Aortenaneurysmas. Derart hohe Barbituratdosen verursachen jedoch eine schwere systemische Hypotonie, erfordern eine stärkere inotrope Unterstützung und gehen mit einer längeren Wachphase einher.

Die Fähigkeit von Barbituraten, das Überleben des Gehirns nach allgemeiner Ischämie und Hypoxie aufgrund eines Schädeltraumas oder Kreislaufstillstands zu verbessern, wurde nicht bestätigt.

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Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Der Mechanismus der ZNS-Depression durch intravenöse Anästhetika ist nicht vollständig geklärt. Nach modernen Konzepten gibt es keinen universellen Mechanismus für alle Allgemeinanästhetika. Die Lipid- und Proteintheorien wurden durch die Theorie der Ionenkanäle und Neurotransmitter ersetzt. Bekanntlich erfolgt die Funktion des Zentralnervensystems unter Bedingungen eines Gleichgewichts von Systemen, die die Weiterleitung von Nervenimpulsen aktivieren und hemmen. GABA gilt als der wichtigste hemmende Neurotransmitter im Zentralnervensystem von Säugetieren. Sein Hauptwirkungsort ist der GABA-Rezeptor, ein heterooligomerer Glykoproteinkomplex, der aus mindestens fünf Bindungsstellen besteht, die um die sogenannten Chloridkanäle herum angeordnet sind. Die Aktivierung des GABA-Rezeptors führt zu einem erhöhten Einstrom von Chloridionen in die Zelle, einer Membranhyperpolarisation und einer verminderten Reaktion des postsynaptischen Neurons auf exzitatorische Neurotransmitter. Neben dem GABA-Rezeptor enthält der Komplex Benzodiazepine, Barbiturate, Steroide, Pikrotoxin und weitere Bindungsstellen. Intravenöse Anästhetika können mit verschiedenen Stellen des GABAA-Rezeptorkomplexes unterschiedlich interagieren.

Barbiturate reduzieren erstens die Geschwindigkeit der GABA-Dissoziation vom aktivierten Rezeptor und verlängern dadurch die Öffnung des Ionenkanals. Zweitens aktivieren sie in etwas höheren Konzentrationen, indem sie GABA auch in dessen Abwesenheit imitieren, direkt Chloridkanäle. Im Gegensatz zu BD sind Barbiturate in ihrer Wirkung nicht so selektiv, sie können die Aktivität exzitatorischer Neurotransmitter unterdrücken, auch außerhalb der Synapsen. Dies könnte ihre Fähigkeit erklären, die chirurgische Phase der Anästhesie auszulösen. Sie unterdrücken selektiv die Impulsleitung in den Ganglien des sympathischen Nervensystems, was beispielsweise mit einem Blutdruckabfall einhergeht.

Auswirkungen von Barbituraten auf das zentrale Nervensystem

Barbiturate haben dosisabhängige beruhigende, hypnotische und krampflösende Wirkungen.

Abhängig von der Dosierung verursachen Barbiturate Sedierung, Schlaf und im Falle einer Überdosierung die chirurgische Phase der Anästhesie und Koma. Die Intensität der sedativ-hypnotischen und antikonvulsiven Wirkung variiert zwischen den verschiedenen Barbituraten. Nach der relativen Stärke der Wirkung auf das zentrale Nervensystem und das Vagusnervensystem werden sie in folgender Reihenfolge angeordnet: Methohexital > Thiamylal > Natriumthiopental > Hexobarbital. Darüber hinaus ist Methohexital in äquivalenten Dosen etwa 2,5-mal stärker als Natriumthiopental und seine Wirkung ist zweimal kürzer. Die Wirkung anderer Barbiturate ist weniger stark.

In subanästhetischen Dosen können Barbiturate eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit – Hyperalgesie – verursachen, die mit Tränenfluss, Tachypnoe, Tachykardie, Bluthochdruck und Unruhe einhergeht. Auf dieser Grundlage wurden Barbiturate sogar als Antianalgetika angesehen, was sich später nicht bestätigte.

Die antikonvulsiven Eigenschaften von Barbituraten werden hauptsächlich durch die postsynaptische Aktivierung von GABA, Veränderungen der Membranleitfähigkeit für Chloridionen und den Antagonismus glutaminerger und cholinerger Erregungen erklärt. Darüber hinaus sind eine präsynaptische Blockierung des Calciumioneneintritts in Nervenendigungen und eine Verringerung der Transmitterfreisetzung möglich. Barbiturate haben unterschiedliche Auswirkungen auf die Krampfaktivität. So können Natriumthiopental und Phenobarbital Krämpfe schnell stoppen, wenn andere Medikamente unwirksam sind. Methohexital kann bei hoher Dosierung und längerer Infusion Krämpfe auslösen.

Die durch Barbiturate verursachten elektroenzephalographischen Veränderungen hängen von ihrer Dosis ab und unterscheiden sich in der Phase: von schneller Niederspannungsaktivität nach Verabreichung kleiner Dosen, gemischten, hochamplitudigen und niederfrequenten 5- und 9-Wellen während der Vertiefung der Anästhesie bis hin zu Unterdrückungsschüben und flachem EEG. Das Bild nach Bewusstlosigkeit ähnelt dem physiologischen Schlaf. Aber selbst bei einem solchen EEG-Bild kann eine intensive Schmerzstimulation zum Erwachen führen.

Die Wirkung von Barbituraten auf evozierte Potentiale weist Besonderheiten auf. Es werden dosisabhängige Veränderungen der somatosensorisch evozierten Potentiale (SSEP) und der auditorisch evozierten Potentiale (AEP) des Gehirns beobachtet. Selbst wenn ein isoelektrisches EEG unter Natriumthiopental-Gabe durchgeführt wird, stehen die Komponenten des SSEP zur Aufzeichnung zur Verfügung. Natriumthiopental reduziert die Amplitude motorisch evozierter Potentiale (MEP) stärker als Methohexital. Der Bispektralindex (BIS) ist ein gutes Kriterium für die hypnotische Wirkung von Barbituraten.

Barbiturate gelten als hirnschützende Medikamente. Insbesondere Phenobarbital und Natriumthiopental unterdrücken die elektrophysiologischen, biochemischen und morphologischen Veränderungen, die infolge einer Ischämie auftreten, und verbessern so die Regeneration der Pyramidenzellen im Gehirn. Dieser Schutz kann auf eine Reihe direkter neuroprotektiver und indirekter Effekte zurückzuführen sein:

• verminderter Hirnstoffwechsel in Bereichen hoher Gehirnaktivität;
• Unterdrückung der Erregung durch Inaktivierung von Stickstoffmonoxid (NO), Abschwächung der Glutamat-Krampfaktivität (bei Ischämie verlässt K+ die Neuronen durch Glutamat-Kationenrezeptorkanäle und Na+ und Ca2+ treten ein, was zu einem Ungleichgewicht des neuronalen Membranpotentials führt);
• Vasokonstriktion gesunder Hirnareale und Umleitung von Blut in die betroffenen Bereiche;
• Senkung des Hirndrucks;
• erhöhter zerebraler Perfusionsdruck (CPP);
• Stabilisierung liposomaler Membranen;
• Reduzierung der Produktion freier Radikale.

Es sollte jedoch daran erinnert werden, dass hohe Barbituratdosen zusammen mit ihrer negativen hämodynamischen Wirkung die Immunsuppression verstärken, was ihre klinische Wirksamkeit einschränken kann. Natriumthiopental kann bei neurochirurgischen Patienten mit erhöhtem ICP (reduziert MBF und Sauerstoffverbrauch des Gehirns - PM02) mit Okklusion intrakranieller Gefäße, d. h. fokaler Ischämie, nützlich sein.

Die Wirkung von Barbituraten auf das Herz-Kreislauf-System

Die kardiovaskulären Wirkungen von Arzneimitteln werden durch die Art der Verabreichung bestimmt und hängen bei intravenöser Injektion von der verwendeten Dosis sowie vom anfänglich zirkulierenden Blutvolumen (CBV) und dem Zustand des Herz-Kreislauf- und autonomen Nervensystems ab. Bei normovolämischen Patienten kommt es nach Verabreichung einer Induktionsdosis zu einem vorübergehenden Blutdruckabfall um 10–20 % mit einem kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz um 15–20/min. Die Hauptursache ist die periphere Venodilatation, die auf eine Depression des vasomotorischen Zentrums der Medulla oblongata und eine verminderte sympathische Stimulation durch das zentrale Nervensystem zurückzuführen ist. Die Erweiterung der Kapazitätsgefäße und eine Abnahme des venösen Rückflusses führen zu einer Abnahme des Herzzeitvolumens (CO) und des Blutdrucks. Die myokardiale Kontraktilität nimmt in geringerem Maße ab als bei der Verwendung von Inhalationsanästhetika, jedoch stärker als bei der Verwendung anderer intravenöser Anästhetika. Mögliche Mechanismen sind die Wirkung auf den transmembranären Calciumstrom und die Stickoxid-Aufnahme. Der Baroreflex verändert sich geringfügig, und die Herzfrequenz steigt infolge einer Hypotonie unter Methohexital stärker an als unter Natriumthiopental. Die erhöhte Herzfrequenz führt zu einem erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauch. Der OPSS bleibt in der Regel unverändert. Ohne Hypoxämie und Hyperkapnie werden keine Rhythmusstörungen beobachtet. Höhere Dosen wirken sich direkt auf das Myokard aus. Die myokardiale Empfindlichkeit gegenüber Katecholaminen nimmt ab. In seltenen Fällen kann es zu einem Herzstillstand kommen.

Barbiturate verengen die Hirngefäße und senken dadurch CBF und ICP. Der Blutdruck sinkt weniger stark als der intrakraniale Druck, sodass sich die Hirndurchblutung nicht signifikant verändert (der CPP steigt in der Regel sogar an). Dies ist besonders wichtig für Patienten mit erhöhtem ICP.

Der PM02-Wert ist ebenfalls dosisabhängig und spiegelt eine Abnahme des neuronalen, aber nicht des metabolischen Sauerstoffbedarfs wider. Die Konzentrationen von Laktat, Pyruvat, Phosphokreatin, Adenosintriphosphat (ATP) und Glukose verändern sich nicht signifikant. Eine echte Abnahme des metabolischen Sauerstoffbedarfs des Gehirns kann nur durch Hypothermie erreicht werden.

Nach der Einführung von Barbituraten während der Induktion sinkt der Augeninnendruck um etwa 40 %. Dies macht ihre Anwendung bei allen ophthalmologischen Eingriffen sicher. Die Anwendung von Suxamethonium führt den Augeninnendruck auf das Ausgangsniveau zurück oder übersteigt es sogar.

Barbiturate senken den Grundumsatz und verursachen durch Gefäßerweiterung einen Wärmeverlust. Ein Abfall der Körpertemperatur und eine Störung der Thermoregulation können mit postoperativem Schüttelfrost einhergehen.

Auswirkungen von Barbituraten auf die Atemwege

Die Wirkung von Medikamenten hängt von Dosis, Verabreichungsrate und Qualität der Prämedikation ab. Wie andere Anästhetika verringern Barbiturate die Empfindlichkeit des Atemzentrums gegenüber natürlichen Stimulanzien seiner Aktivität – CO2 und O2. Infolge dieser zentralen Depression nehmen Atemtiefe und -frequenz (AF) bis hin zur Apnoe ab. Die Normalisierung der Beatmungsparameter erfolgt schneller als die Wiederherstellung der Reaktion des Atemzentrums auf Hyperkapnie und Hypoxämie. Husten, Schluckauf und Myoklonus erschweren die Lungenbeatmung.

Die ausgeprägte vagotonische Wirkung von Barbituraten kann in einigen Fällen die Ursache für eine Schleimhypersekretion sein. Laryngospasmus und Bronchospasmus sind möglich. Diese Komplikationen treten üblicherweise bei der Installation eines Atemwegs (Intubationsschlauch, Kehlkopfmaske) vor dem Hintergrund einer oberflächlichen Anästhesie auf. Es ist zu beachten, dass bei der Induktion mit Barbituraten die Kehlkopfreflexe weniger stark unterdrückt werden als nach der Verabreichung äquivalenter Dosen von Propofol. Barbiturate unterdrücken den Schutzmechanismus der mukoziliären Clearance des Tracheobronchialbaums (TBT).

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Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, die Leber und die Nieren

Die Narkoseeinleitung mit Barbituraten hat keinen signifikanten Einfluss auf Leber und Magen-Darm-Trakt gesunder Patienten. Barbiturate steigern die Aktivität des Vagusnervs und erhöhen die Speichel- und Schleimsekretion im Magen-Darm-Trakt. Hexobarbital unterdrückt die Darmmotorik. Bei Anwendung auf nüchternen Magen sind Übelkeit und Erbrechen selten.

Durch die Senkung des systemischen Blutdrucks können Barbiturate den Nierenblutfluss, die glomeruläre Filtration und die tubuläre Sekretion verringern. Eine adäquate Infusionstherapie und die Korrektur der Hypotonie verhindern klinisch signifikante Auswirkungen von Barbituraten auf die Nieren.

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Auswirkungen auf die endokrine Reaktion

Natriumthiopental senkt die Cortisolkonzentration im Plasma. Im Gegensatz zu Etomidat verhindert es jedoch nicht die Stimulation der Nebennierenrinde infolge chirurgischer Belastung. Patienten mit Myxödem zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Natriumthiopental.

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Auswirkungen auf die neuromuskuläre Übertragung

Barbiturate beeinflussen die neuromuskuläre Verbindung nicht und verursachen keine Muskelentspannung. In hohen Dosen verringern sie die Empfindlichkeit der postsynaptischen Membran der neuromuskulären Synapse gegenüber der Wirkung von Acetylcholin und reduzieren den Tonus der Skelettmuskulatur.

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Toleranz

Barbiturate können mikrosomale Leberenzyme induzieren, die an ihrem eigenen Stoffwechsel beteiligt sind. Diese Selbstinduktion ist ein möglicher Mechanismus zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber Barbituraten. Die akute Toleranz gegenüber Barbituraten verläuft jedoch schneller als die Enzyminduktion. Eine maximal ausgeprägte Toleranz führt zu einem sechsfachen Anstieg des Medikamentenbedarfs. Die Toleranz gegenüber der sedierenden Wirkung von Barbituraten entwickelt sich schneller und ist ausgeprägter als gegenüber der antikonvulsiven Wirkung.

Eine Kreuztoleranz gegenüber sedativ-hypnotischen Medikamenten kann nicht ausgeschlossen werden. Dies sollte im Zusammenhang mit dem bekannten Missbrauch dieser Medikamente in der Stadt und der Prävalenz der Polytoxikomanie berücksichtigt werden.

Pharmakokinetik

Als schwache Säuren werden Barbiturate im Magen und Dünndarm sehr schnell resorbiert. Die Natriumsalze werden schneller resorbiert als freie Säuren wie Barbital und Phenobarbital.

Barbamyl, Hexobarbital, Methohexital und Natriumthiopental können intramuskulär verabreicht werden. Barbital kann auch rektal als Einlauf verabreicht werden (bevorzugt bei Kindern). Methohexital, Natriumthiopental und Hexobarbital können auch rektal als 5%ige Lösung verabreicht werden; der Wirkungseintritt ist langsamer.

Barbiturate werden hauptsächlich intravenös verabreicht. Die Geschwindigkeit und Vollständigkeit der Penetration des Arzneimittels durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) werden durch seine physikochemischen Eigenschaften bestimmt. Arzneimittel mit kleinerer Molekülgröße, höherer Lipidlöslichkeit und geringerer Plasmaproteinbindung haben ein höheres Penetrationsvermögen.

Die Lipidlöslichkeit von Barbituraten wird fast vollständig durch die Lipidlöslichkeit des nichtionisierten (nicht dissoziierten) Anteils des Arzneimittels bestimmt. Der Dissoziationsgrad hängt von ihrer Fähigkeit zur Ionenbildung in wässrigem Medium und von dessen pH-Wert ab. Barbiturate sind schwache Säuren mit einer Dissoziationskonstante (pKa) von etwas über 7. Das bedeutet, dass bei physiologischen Blut-pH-Werten etwa die Hälfte des Arzneimittels nichtionisiert vorliegt. Bei einer Azidose nimmt die Dissoziationsfähigkeit schwacher Säuren ab, wodurch die nichtionisierte Form des Arzneimittels zunimmt, d. h. die Form, in der das Arzneimittel die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und eine anästhetische Wirkung entfalten kann. Allerdings gelangt nicht der gesamte nichtionisierte Wirkstoff in das ZNS. Ein bestimmter Teil bindet an Plasmaproteine; dieser Komplex verliert aufgrund seiner Größe die Fähigkeit, Gewebebarrieren zu passieren. Eine Abnahme der Dissoziation und eine gleichzeitige Zunahme der Plasmaproteinbindung wirken somit gegenläufigen Prozessen entgegen.

Aufgrund des Schwefelatoms binden Thiobarbiturate stärker an Proteine als Oxybarbiturate. Erkrankungen, die zu einer verminderten Proteinbindung von Arzneimitteln führen (Leberzirrhose, Urämie, Neugeborene), können eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Barbituraten verursachen.

Die Verteilung von Barbituraten wird durch ihre Fettlöslichkeit und ihren Blutfluss im Gewebe bestimmt. Thiobarbiturate und Methohexital sind leicht fettlöslich, sodass ihre Wirkung auf das zentrale Nervensystem sehr schnell einsetzt – etwa in einem Unterarm-Hirn-Kreislaufzyklus. Innerhalb kurzer Zeit gleicht sich die Konzentration der Arzneimittel in Blut und Gehirn aus, woraufhin sie intensiv in andere Gewebe umverteilt werden (Vdss – Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand), was zu einer Abnahme der Arzneimittelkonzentration im zentralen Nervensystem und einem schnellen Abklingen der Wirkung nach einem einzigen Bolus führt. Da bei Hypovolämie die Blutversorgung des Gehirns weniger stark reduziert ist als die der Muskeln und des Fettgewebes, steigt die Barbituratkonzentration in der Zentralkammer (Blutplasma, Gehirn), was zu einer stärkeren zerebralen und kardiovaskulären Depression führt.

Thiopental-Natrium und andere Barbiturate reichern sich gut im Fettgewebe an, dieser Prozess verläuft jedoch aufgrund der schlechten Durchblutung des Fettgewebes langsam. Bei wiederholter Gabe oder längerer Infusion werden Muskel- und Fettgewebe weitgehend mit dem Arzneimittel gesättigt, und ihre Rückführung ins Blut verzögert sich. Das Ende der Wirkung des Arzneimittels hängt von der langsamen Absorption des Arzneimittels durch das Fettgewebe und seiner Clearance ab. Dies führt zu einer deutlichen Verlängerung der Halbwertszeit, d. h. der Zeit, die benötigt wird, um die Plasmakonzentration des Arzneimittels um die Hälfte zu reduzieren. Das Vorhandensein großer Fettdepots trägt dazu bei, die Wirkung von Barbituraten zu verlängern.

Da Barbiturate schwache Säuren sind, erhöht eine Azidose ihren nichtionisierten Anteil, der fettlöslicher als der ionisierte Anteil ist und daher die Blut-Hirn-Schranke schneller durchdringt. Somit verstärkt eine Azidose die Wirkung von Barbituraten, während eine Alkalose die Wirkung verringert. Im Gegensatz zu metabolischen Veränderungen gehen respiratorische Veränderungen des Blut-pH-Werts jedoch nicht mit so signifikanten Veränderungen des Ionisationsgrades und der Fähigkeit von Arzneimitteln einher, die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen.

Oxybarbiturate werden ausschließlich im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten metabolisiert, während Thiobarbiturate teilweise außerhalb der Leber (wahrscheinlich in den Nieren und im ZNS) metabolisiert werden. Barbiturate unterliegen einer Oxidation der Seitenketten am 5. Kohlenstoffatom. Die entstehenden Alkohole, Säuren und Ketone sind in der Regel inaktiv. Die Oxidation verläuft deutlich langsamer als die Gewebeumverteilung.

Durch Oxidation der Seitenkette an C5, Entschwefelung an C2 und hydrolytische Öffnung des Barbituratrings wird Natriumthiopental zu Hydroxythiopental und instabilen Carbonsäurederivaten metabolisiert. Bei hohen Dosen kann es durch Entschwefelung zu Pentobarbital kommen. Die Stoffwechselrate von Natriumthiopental beträgt nach einmaliger Gabe 12–16 % pro Stunde.

Methohexital wird durch Demethylierung und Oxidation metabolisiert. Es wird aufgrund seiner geringeren Lipidlöslichkeit und besseren Verfügbarkeit für den Stoffwechsel schneller abgebaut als Natriumthiopental. Durch Oxidation der Seitenkette entsteht inaktives Hydromethohexital. Die Proteinbindung beider Wirkstoffe ist signifikant, die Clearance von Natriumthiopental ist jedoch aufgrund der geringeren hepatischen Extraktion geringer. Da T1/2p direkt proportional zum Verteilungsvolumen und umgekehrt proportional zur Clearance ist, hängt der Unterschied in T1/2(3) zwischen Natriumthiopental und Methohexital mit der Eliminationsrate zusammen. Trotz des dreifachen Clearance-Unterschieds ist der Hauptfaktor für das Ende der Wirkung der Induktionsdosis der Umverteilungsprozess. Weniger als 10 % dieser Barbiturate verbleiben 30 Minuten nach der Verabreichung im Gehirn. Etwa 15 Minuten später sind ihre Konzentrationen in den Muskeln ausgeglichen, und nach 30 Minuten steigt ihr Gehalt im Fettgewebe weiter an und erreicht nach 2,5 Stunden ein Maximum. Die vollständige Wiederherstellung der psychomotorischen Funktionen wird durch die Stoffwechselrate bestimmt und erfolgt nach der Verabreichung von Methohexital schneller als nach Natriumthiopental. Darüber hinaus hängt die hepatische Clearance von Methohexital im Vergleich zu Natriumthiopental stärker vom systemischen und hepatischen Blutfluss ab. Die Pharmakokinetik von Hexobarbital ähnelt der von Natrium Thiopental.

Die Leber-Clearance von Barbituraten kann durch krankheits- oder altersbedingte Leberfunktionsstörungen sowie durch Hemmung der mikrosomalen Enzymaktivität beeinträchtigt werden, nicht jedoch durch die Leberdurchblutung. Die Induktion mikrosomaler Enzyme durch externe Faktoren, wie Raucher und Stadtbewohner, kann zu einem erhöhten Barbituratbedarf führen.

Barbiturate (außer Phenobarbital) werden unverändert in geringen Mengen (nicht mehr als 1 %) ausgeschieden. Wasserlösliche Glucuronide von Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Daher hat eine Nierenfunktionsstörung keinen signifikanten Einfluss auf die Ausscheidung von Barbituraten. Obwohl sich das Verteilungsvolumen mit dem Alter nicht ändert, ist bei älteren und alten Menschen die Übergangsrate von Natriumthiopental vom zentralen zum peripheren Sektor langsamer (um etwa 30 %) als bei jüngeren Erwachsenen. Diese Verlangsamung der intersektoralen Clearance führt zu einer höheren Konzentration des Arzneimittels im Plasma und Gehirn, was bei älteren Menschen zu einer stärkeren anästhetischen Wirkung führt.

Die zur Herbeiführung von Bewusstlosigkeit erforderliche Plasmakonzentration von Barbiturat verändert sich mit dem Alter nicht. Bei Kindern unterscheiden sich Proteinbindung und Verteilungsvolumen von Natriumthiopental nicht von denen bei Erwachsenen, jedoch ist T1/2 aufgrund der schnelleren hepatischen Clearance kürzer. Daher erfolgt die Wiedererlangung des Bewusstseins bei Säuglingen und Kindern schneller. Während der Schwangerschaft erhöht sich T1/2 aufgrund der besseren Proteinbindung. T1/2 ist bei adipösen Patienten aufgrund der stärkeren Verteilung in überschüssiges Fettgewebe verlängert.

Kontraindikationen

Barbiturate sind kontraindiziert bei individueller Unverträglichkeit, organischen Leber- und Nierenerkrankungen mit schwerer Insuffizienz sowie familiärer Porphyrie (auch latenter Porphyrie). Sie dürfen nicht bei Schock, Kollaps oder schwerem Kreislaufversagen angewendet werden.

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Barbituratabhängigkeit und Entzugssyndrom

Die langfristige Einnahme von Beruhigungsmitteln und Hypnotika kann zu körperlicher Abhängigkeit führen. Der Schweregrad des Syndroms hängt von der verwendeten Dosis und der Eliminationsrate des jeweiligen Medikaments ab.

Die körperliche Abhängigkeit von Barbituraten hängt eng mit der Toleranz ihnen gegenüber zusammen.

Das Barbiturat-Entzugssyndrom ähnelt dem Alkoholentzug (Angst, Zittern, Muskelzuckungen, Übelkeit, Erbrechen usw.). In diesem Fall treten Krämpfe erst spät auf. Entzugssymptome können durch die Verschreibung eines kurzwirksamen Barbiturats, Clonidins oder Propranolols gelindert werden. Die Schwere des Entzugssyndroms hängt von der Eliminationsrate ab. Daher weisen Barbiturate mit langsamer Elimination ein verzögertes und milderes klinisches Entzugsbild auf. Ein abruptes Absetzen selbst geringer Phenobarbital-Dosen bei der Behandlung von Epilepsie kann jedoch zu schweren Anfällen führen.

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Verträglichkeit und Nebenwirkungen

Barbiturate sind im Allgemeinen gut verträglich. Nebenwirkungen und Toxizität von Barbituraten sind hauptsächlich auf deren Überdosierung und die Verabreichung konzentrierter Lösungen zurückzuführen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Barbituraten sind eine dosisabhängige Beeinträchtigung der Durchblutung und Atmung sowie eine initiale Erregung des Zentralnervensystems während der Induktion – ein paradoxer Effekt. Seltener treten Schmerzen bei der Verabreichung und anaphylaktische Reaktionen auf.

Die paradoxe Wirkung von Barbituraten entwickelt sich, wenn die hemmenden Wirkungen des Zentralnervensystems unterdrückt werden und äußert sich in leichter Erregung in Form von Muskelhypertonie, Zittern oder Zuckungen sowie Husten und Schluckauf. Die Schwere dieser Symptome ist bei Methohexital höher als bei Natriumthiopental, insbesondere wenn die Dosis des ersteren 1,5 mg/kg überschreitet. Die Erregung wird durch eine Vertiefung der Anästhesie beseitigt. Darüber hinaus werden die erregenden Wirkungen durch die vorläufige Gabe von Atropin oder Opioiden minimiert und nach Prämedikation mit Scopolamin oder Phenothiazinen verstärkt.

Eine Überdosierung von Barbituraten äußert sich in zunehmenden Symptomen einer Bewusstseinsstörung bis hin zum Koma und geht mit einer Beeinträchtigung der Durchblutung und Atmung einher. Barbiturate verfügen über keine spezifischen pharmakologischen Antagonisten zur Behandlung einer Überdosierung. Naloxon und seine Analoga heben ihre Wirkung nicht auf. Analeptika (Bemegrid, Etimizol) wurden als Gegenmittel zu Barbituraten eingesetzt, doch später wurde festgestellt, dass die Wahrscheinlichkeit der von ihnen verursachten Nebenwirkungen ihren Nutzen übersteigt. Insbesondere stimuliert Bemegrid neben der „aufweckenden“ Wirkung und der Stimulation des Atemzentrums das vasomotorische Zentrum und hat eine krampfartige Wirkung. Etimizol stimuliert die Hämodynamik in geringerem Maße, hat keine krampfartige Wirkung, ist aber frei von „aufweckender“ Wirkung und verstärkt sogar die Wirkung von Anästhetika.

Allergische Reaktionen auf Oxybarbiturate sind selten und können Juckreiz und einen vorübergehenden urtikariellen Ausschlag im oberen Brustbereich, am Hals und im Gesicht umfassen. Nach der Induktion mit Thiobarbituraten treten allergische Reaktionen häufiger auf und umfassen Urtikaria, Gesichtsödem, Bronchospasmus und Schock. Neben anaphylaktischen Reaktionen treten auch anaphylaktoide Reaktionen auf, wenn auch seltener. Im Gegensatz zu Oxybarbituraten verursachen Natriumthiopental und insbesondere Thiamylal eine dosisabhängige Histaminfreisetzung (bis zu 20 %), die jedoch selten klinisch relevant ist. In den meisten Fällen haben die Patienten eine Allergieanamnese.

Schwere allergische Reaktionen auf Barbiturate sind selten (1 von 30.000 Patienten), gehen aber mit einer hohen Sterblichkeit einher. Daher sollte die Behandlung intensiv erfolgen und Adrenalin (1 ml in einer Verdünnung von 1:10.000), Flüssigkeitsinfusionen und Theophyllin zur Linderung von Bronchospasmen umfassen.

Interessanterweise berichten etwa ein Drittel der erwachsenen Patienten beiderlei Geschlechts (insbesondere jüngere) von einem zwiebel- oder knoblauchartigen Geruch und Geschmack bei der Injektion von Natriumthiopental. Barbiturate sind in der Regel schmerzlos, wenn sie in die großen Venen des Unterarms injiziert werden. Bei Injektionen in die kleinen Venen des Handrückens oder Handgelenks ist die Schmerzhäufigkeit bei Methohexital jedoch etwa doppelt so hoch wie bei Natriumthiopental. Das Risiko einer Venenthrombose ist bei konzentrierten Lösungen höher.

Von äußerster Wichtigkeit ist das Problem der unbeabsichtigten intraarteriellen oder subkutanen Injektion von Barbituraten. Bei intraarterieller oder subkutaner Injektion einer 1%igen Oxybarbituratlösung können mäßige lokale Beschwerden ohne unerwünschte Folgen auftreten. Werden jedoch konzentriertere Lösungen oder Thiobarbiturate extravasal injiziert, können Schmerzen, Schwellungen und Rötungen des Gewebes an der Injektionsstelle sowie ausgedehnte Nekrosen auftreten. Die Schwere dieser Symptome hängt von der Konzentration und der Gesamtmenge des injizierten Arzneimittels ab. Eine irrtümliche intraarterielle Injektion konzentrierter Thiobarbituratlösungen verursacht starke arterielle Spasmen. Diese werden sofort von starken brennenden Schmerzen von der Injektionsstelle bis in die Finger begleitet, die stundenlang anhalten können, sowie von Blässe. Unter Narkose können fleckige Zyanose und Dunkelfärbung der Gliedmaßen auftreten. Später können Hyperästhesie, Schwellungen und eingeschränkte Beweglichkeit auftreten. Die oben genannten Erscheinungen charakterisieren eine chemische Endarteriitis mit einer Schädigungstiefe vom Endothel bis zur Muskelschicht.

In den schwersten Fällen entwickeln sich Thrombosen, Gangrän der Extremitäten und Nervenschäden. Um Gefäßkrämpfe zu stoppen und das Barbiturat zu verdünnen, wird Papaverin (40–80 mg in 10–20 ml physiologischer Lösung) oder 5–10 ml 1%ige Lidocainlösung in die Arterie injiziert. Eine sympathische Blockade (des Ganglion stellatum oder des Plexus brachialis) kann ebenfalls Krämpfe reduzieren. Das Vorhandensein eines peripheren Pulses schließt die Entwicklung einer Thrombose nicht aus. Die intraarterielle Gabe von Heparin und GCS, gefolgt von deren systemischer Gabe, kann helfen, Thrombosen vorzubeugen.

Bei längerer Gabe stimulieren Barbiturate einen Anstieg der mikrosomalen Leberenzyme. Dies zeigt sich deutlich bei der Verschreibung von Erhaltungsdosen und ist am ausgeprägtesten bei der Anwendung von Phenobarbital. Auch mitochondriale Enzyme werden stimuliert. Durch die Aktivierung der 5-Aminolävulinat-Synthetase wird die Bildung von Porphyrin und Häm beschleunigt, was den Verlauf einer intermittierenden oder familiären Porphyrie verschlimmern kann.

Barbiturate hemmen, insbesondere in hohen Dosen, die Funktion von Neutrophilen (Chemotaxis, Phagozytose usw.). Dies führt zu einer Schwächung der unspezifischen zellulären Immunität und des schützenden antibakteriellen Mechanismus.

Es liegen keine Daten zu karzinogenen oder mutagenen Wirkungen von Barbituraten vor. Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion festgestellt.

Interaktion

Der Grad der ZNS-Depression bei der Anwendung von Barbituraten nimmt mit der gleichzeitigen Anwendung anderer Beruhigungsmittel wie Ethanol, Antihistaminika, MAO-Hemmern, Isoniazid usw. zu. Die gleichzeitige Verabreichung mit Theophyllin verringert die Tiefe und Dauer der Wirkung von Natriumthiopental.

Im Gegenteil, bei längerer Anwendung verursachen Barbiturate eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und beeinflussen die Kinetik von Arzneimitteln, die unter Beteiligung des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert werden. So beschleunigen sie den Stoffwechsel von Halothan, oralen Antikoagulanzien, Phenytoin, Digoxin, Arzneimitteln mit Propylenglykol, Kortikosteroiden, Vitamin K und Gallensäuren, verlangsamen jedoch die Biotransformation trizyklischer Antidepressiva.

Günstige Kombinationen

Barbiturate werden üblicherweise zur Narkoseeinleitung eingesetzt. Zur Aufrechterhaltung der Narkose können auch andere intravenöse und/oder inhalative Anästhetika eingesetzt werden. Barbiturate reduzieren in Kombination mit BD oder Opioiden den Bedarf an jedem einzelnen Medikament. Sie lassen sich auch gut mit Muskelrelaxantien kombinieren.

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Kombinationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

Die kombinierte Anwendung anderer Anästhetika und Opioide mit Barbituraten zur Induktion erhöht den Grad der Kreislaufdepression und die Wahrscheinlichkeit einer Apnoe. Dies sollte bei geschwächten, erschöpften Patienten, älteren Patienten mit Hypovolämie und begleitenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen berücksichtigt werden. Die hämodynamischen Wirkungen von Barbituraten werden durch die Wirkung von Propranolol deutlich verstärkt. Röntgenkontrastmittel und Sulfonamide, die Barbiturate aus ihrer Bindung an Plasmaproteine verdrängen, erhöhen den Anteil der freien Fraktion von Arzneimitteln und verstärken so deren Wirkung.

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Unerwünschte Kombinationen

Die kombinierte Anwendung von Barbituraten mit Arzneimitteln, die eine ähnliche Wirkung auf die Hämodynamik haben (z. B. Propofol), ist ungeeignet. Natriumthiopental sollte nicht mit sauren Lösungen anderer Arzneimittel gemischt werden, da dies zu Niederschlägen führen kann (z. B. mit Suxamethonium, Atropin, Ketamin, Jodiden).

Vorsichtsmaßnahmen

Wie alle anderen Anästhetika sollten Barbiturate nicht von ungeschulten Personen angewendet werden, die nicht in der Lage sind, Beatmungsunterstützung zu leisten und kardiovaskuläre Veränderungen zu behandeln. Bei der Arbeit mit Barbituraten müssen folgende Faktoren berücksichtigt werden:

• Alter der Patienten. Ältere und senile Patienten reagieren aufgrund der langsameren intersektoralen Umverteilung empfindlicher auf Barbiturate. Darüber hinaus treten bei älteren Menschen häufiger paradoxe Erregungsreaktionen vor dem Hintergrund der Barbituratanwendung auf. Bei Kindern kann die Erholung nach hohen oder wiederholten Dosen von Natriumthiopental schneller erfolgen als bei Erwachsenen. Bei Säuglingen unter einem Jahr ist die Erholung nach der Anwendung von Methohexital schneller als nach Natriumthiopental;
• Dauer der Intervention. Bei wiederholter Verabreichung oder längerer Infusion sollte die kumulative Wirkung aller Barbiturate, einschließlich Methohexital, berücksichtigt werden;
• begleitende Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Barbiturate sollten bei Patienten, bei denen eine Erhöhung der Herzfrequenz oder eine Verringerung der Vorlast unerwünscht ist (z. B. bei Hypovolämie, konstriktiver Perikarditis, Herzbeuteltamponade, Klappenstenose, Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Blockaden, initialer Sympathikotonie), mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie ist die Hypotonie unabhängig von der Basistherapie stärker ausgeprägt als bei normotensiven Patienten. Bei einem reduzierten Baroreflex vor dem Hintergrund der Einnahme von Betablockern oder zentral wirkenden Antihypertensiva ist der Effekt ausgeprägter. Eine Reduzierung der Verabreichungsrate der Induktionsdosis optimiert die Situation nicht. Hexobarbital stimuliert den Vagusnerv, daher ist bei seiner Anwendung die prophylaktische Gabe von M-Anticholinergika ratsam;
• begleitende Atemwegserkrankungen. Natriumthiopental und Methohexital gelten als sicher für Patienten mit Asthma bronchiale, obwohl sie im Gegensatz zu Ketamin keine Bronchodilatation verursachen. Barbiturate sollten jedoch bei Patienten mit Asthma bronchiale und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit Vorsicht angewendet werden.
• begleitende Lebererkrankungen. Barbiturate werden hauptsächlich in der Leber metabolisiert und werden daher bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Natriumthiopental kann auch den Leberblutfluss verringern. Hypoproteinämie vor dem Hintergrund von Lebererkrankungen führt zu einer Erhöhung des Anteils der ungebundenen Fraktion und einer verstärkten Wirkung des Arzneimittels. Daher sollten Barbiturate bei Patienten mit Leberzirrhose langsamer und in um 25–50 % reduzierten Dosen verabreicht werden. Bei Patienten mit Leberversagen kann die Wirkungsdauer länger sein.
• begleitende Nierenerkrankungen. Hypoalbuminämie vor dem Hintergrund einer Urämie ist die Ursache für eine geringere Proteinbindung und eine höhere Arzneimittelempfindlichkeit. Begleitende Nierenerkrankungen beeinträchtigen die Ausscheidung von Hexamethonium;
• Schmerzlinderung während der Wehen, Wirkung auf den Fötus. Natriumthiopental verändert den Tonus der schwangeren Gebärmutter nicht. Barbiturate passieren die Plazentaschranke und ihre Wirkung auf den Fötus hängt von der verabreichten Dosis ab. Bei einer Induktionsdosis von 6 mg/kg während eines Kaiserschnitts hat Natriumthiopental keine schädliche Wirkung auf den Fötus. Bei einer Dosis von 8 mg/kg wird die fetale Aktivität jedoch unterdrückt. Der eingeschränkte Eintritt von Barbituraten in das fetale Gehirn erklärt sich durch ihre schnelle Verteilung im Körper der Mutter, den Plazentakreislauf, die hepatische Clearance des Fötus sowie die Verdünnung der Arzneimittel im fötalen Blut. Die Anwendung von Natriumthiopental gilt als sicher für den Fötus, wenn es innerhalb von 10 Minuten nach der Induktion entfernt wird. T1/2 von Natriumthiopental bei Neugeborenen nach Verabreichung an die Mutter während eines Kaiserschnitts liegt zwischen 11 und 43 Stunden. Die Anwendung von Natriumthiopental geht mit einer geringeren Hemmung der Funktion des Zentralnervensystems bei Neugeborenen einher als die Induktion von Midazolam, jedoch stärker als bei der Anwendung von Ketamin; das Verteilungsvolumen von Natriumthiopental ändert sich bereits in der 7.-13. Schwangerschaftswoche, und trotz des Anstiegs des SV sinkt der Bedarf an Barbituraten bei Schwangeren um etwa 20 %. Die Anwendung von Barbituraten bei stillenden Müttern erfordert Vorsicht;
• intrakranielle Pathologie. Barbiturate werden aufgrund ihrer positiven Wirkung auf MC, CPP, PMOa, ICP und ihrer antikonvulsiven Wirkung häufig in der Neurochirurgie und Neuroanästhesiologie eingesetzt. Methohexital sollte nicht bei Patienten mit Epilepsie angewendet werden.
• Ambulante Anästhesie. Nach einer einmaligen Bolusgabe von Methohexital erfolgt das Erwachen schneller als nach Gabe von Natriumthiopental. Trotzdem ist die Erholung psychophysiologischer Tests und des EEG-Musters unter Methohexital langsamer als unter Natriumthiopental. Aus diesem Grund wird empfohlen, nach einer Vollnarkose 24 Stunden lang kein Fahrzeug zu führen.

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