B-Zell-Lymphome der Haut: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

B-Zell-Lymphome der Haut machen etwa 25 % aller lymphoproliferativen Prozesse in diesem Organ aus, und, was sehr wichtig ist, primäre B-Zell-Lymphome der Haut zeichnen sich im Gegensatz zu nodalen Analoga durch einen relativ günstigen Verlauf aus. B-Lymphome entwickeln sich aus Lymphozyten der B-Reihe und spiegeln überwiegend die zytologischen Eigenschaften von Plasmazellen und Keimzellen – Zentrozyten und Zentroblasten – wider. Das liegt daran, dass bei der Entwicklung eines B-Lymphozyts aus einer Stammzelle zwei unterschiedliche Antigen-abhängige B-Zell-Reaktionen stattfinden. Bei der einen werden sie in Immunoblasten – lymphoplasmazytoide Zellen – Plasmazellen umgewandelt, was die Plasmazellreaktion bestimmt. Bei der anderen handelt es sich um eine Antigen-induzierende Reaktion des B-Zell-Systems, eine gemeinsame zentrale Reaktion, bei der Zentroblasten – Zentrozyten – Gedächtniszellen (B2) induziert werden.

Die klinischen Varianten von B-Lymphomen sind vielfältig. Die Tumorwachstumsrate und die Neigung zur Metastasierung hängen direkt vom morphologischen Tumortyp ab, insbesondere vom Differenzierungsgrad des proliferierenden Lymphozytenklons.

Ursachen und Pathogenese kutaner B-Zell-Lymphome. Wie kutane T-Zell-Lymphome werden kutane B-Zell-Lymphome (CBCL) durch die Proliferation abnormaler B-Lymphozyten verursacht.

Bei VKL kommt es zu einer rasch fortschreitenden Läsion der Haut, der Lymphknoten und der inneren Organe. Das Infiltrat wird durch B-Lymphozyten repräsentiert. Im Gegensatz zu T-Lymphozyten weisen B-Zellen keinen Epidermotropismus auf und befinden sich daher hauptsächlich in der retikulären Schicht der Dermis.

Symptome von B-Zell-Lymphomen der Haut. Je nach Art und Schwere des klinischen Verlaufs werden drei Typen von B-Zell-Lymphomen der Haut unterschieden.

Der erste, niedriggradig maligne Typ des B-Zell-Lymphoms der Haut ist durch einen relativ gutartigen Verlauf gekennzeichnet und tritt in allen Altersgruppen auf, wird jedoch häufig bei älteren Menschen gefunden. Das klinische Bild wird durch Plaque und noduläre Elemente dargestellt.

Die noduläre Form des B-Zell-Lymphoms der Haut ist durch das Auftreten eines oder mehrerer halbkugelförmiger Knoten ohne vorherige Bildung von Flecken und Plaques gekennzeichnet. Die Knoten haben eine dichte Konsistenz, einen Durchmesser von bis zu 3 cm oder mehr, sind gelb oder bräunlich gefärbt, haben eine glatte Oberfläche und sind oft mit Teleangiektasien bedeckt. Oft zerfallen solche Knoten nicht, sondern bilden sich zurück und hinterlassen Atrophie und Hyperpigmentierung. Im weiteren Verlauf nehmen sie stark an Größe zu. Bei der Plaque-Form (primäre Retikulose der Haut) beginnt der Prozess mit dem Auftreten brauner oder gelb-rosa Flecken, abgerundeter Umrisse mit follikulärem Muster. Der Fleck infiltriert allmählich und verwandelt sich in Plaques mit feinlamellarer Abschälung. Bei ausgeprägter Infiltration der Gesichtshaut kann sich eine Facies leonine entwickeln. Subjektive Empfindungen fehlen bei diesem Typ oft.

Der zweite, mittelgradig maligne Typ von B-Zell-Hautlymphomen tritt als Gottgron-Retikulosarkom auf. Klinisch präsentiert sich der Ausschlag durch mehrere große, dichte Knoten mit einem Durchmesser von 3–5 cm, dunkelrot oder violett gefärbt und mit schwach ausgeprägter Abschuppung. Die Erkrankung erreicht ihren Höhepunkt 2–5 Jahre nach Beginn der ersten Manifestationen. Es wird eine Ausbreitung der Knoten beobachtet. Parallel dazu wird das Eindringen maligner Zellen in Lymphknoten und innere Organe beobachtet.

Der dritte, hochgradig maligne Typ des B-Zell-Lymphoms der Haut tritt häufiger bei Menschen über 40 Jahren auf und ist durch die Bildung eines tief in der Haut gelegenen Knotens (Tumors) gekennzeichnet. Der Knoten hat einen Durchmesser von 3–5 cm, ist bläulich-violett gefärbt und von dichter Konsistenz. Nach 3–6 Monaten breitet sich der Prozess in Form zahlreicher Knoten aus, und es kommt zu einer ausgeprägten Malignität der B-Lymphozyten. Es kommt zu Lymphknotenadenopathie und Zerfall von Tumorelementen. Die Krankheitsdauer beträgt 1–2 Jahre. Subjektive Empfindungen äußern sich in Form eines schwachen, intermittierenden Juckreizes; Schmerzen in den betroffenen Bereichen treten nicht auf.

Das follikuläre Zentrumzelllymphom (Syn. follikuläres Lymphom) ist ein primäres Lymphom der Haut.

Klinisch manifestiert sich das follikuläre Zentralzelllymphom als einzelne, häufiger als mehrere Knoten oder Plaques auf der Kopfhaut und dem Rumpf. Mit der Zeit können die Elemente ulzerieren.

Pathomorphologie. In der Haut findet sich eine dichte Proliferation in den unteren Anteilen der Dermis mit Ausbreitung ins subkutane Fettgewebe. Zwischen den proliferatierten Zellen sind follikuläre Strukturen mit schwach ausgeprägter oder fehlender Mantelzone erkennbar. Eine klar abgegrenzte Marginalzone fehlt meist. Die Follikel enthalten Zentrozyten und Zentroblasten in unterschiedlichen Proportionen. In den interfollikulären Zonen finden sich Cluster reaktiver kleiner Lymphozyten, Histiozyten mit einer Beimischung von Eosinophilen und Plasmazellen. Phänotyp: Tumorzellen weisen die Pan-B-Antigene CD19, CD20, CD79a und in einigen Varianten CD10 auf. Antikörper gegen das Antigen CD21 weisen follikuläre dendritische Zellen nach, was eine Differenzierung zum Lymphozytom ermöglicht. Das Fehlen der BCL-2-Proteinexpression auf primären B-Lymphomzellen von follikulären Zentrumszellen ermöglicht eine Abgrenzung zu systemischen Lymphomen dieses Typs, deren Zellen infolge der t(14;18)-Translokation einen BCL-2+ Phänotyp aufweisen.

Immunozytom. Immunozytome sind das zweithäufigste follikuläre Zentrumszelllymphom und zählen zu den niedriggradigen Lymphomen.

Nach der WHO-Klassifikation handelt es sich um ein lymphoplasmazytisches Lymphom/Immunozytom, nach der EORTC-Klassifikation um ein Immunozytom/Marginalzonenlymphom.

Klinisch unterscheiden sich die Hautveränderungen bei diesen Erkrankungen kaum von den typischen Erscheinungsformen der B-Lymphome: Es treten solitäre Tumoren auf, die meist groß, bläulich-rot gefärbt, kugelförmig und am häufigsten in den unteren Extremitäten lokalisiert sind.

Pathomorphologie. In der Dermis breiten sich großflächige oder diffuse Proliferate bis in die Hypodermis aus. Diese enthalten neben Lymphozyten eine bestimmte Anzahl plasmazytoider und Plasmazellen, eine geringe Anzahl Immunoblasten und Makrophagen. Lymphoplasmozytoide Zellen mit spärlichem, stark basophilem Zytoplasma und exzentrischem Zellkern mit grob verteiltem Chromatin. In den Kernen plasmazytoider oder Plasmazellen finden sich häufig PAS-+-Einschlüsse in Form von Globuli (sog. Dutcher-Körper). Immunzytochemisch entsprechen sie Immunglobulinen, hauptsächlich IgM-k. Phänotyp: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. Tumorzellen zeigen eine monoklonale Expression der leichten Ketten des Immunglobulins IgM-k. Tumorherde bei sekundären Hautläsionen sind weiter verbreitet und verstreut als beim primären Immunozytom. Histologisch sind im Gegensatz zu primären Immunozytomen monotypisch proliferierende Zellen lymphoplasmazytoider Natur im gesamten Infiltrat verteilt. Im Blut systemischer Prozesse werden erhöhte Konzentrationen von Immunglobulinen (normalerweise IgM), Paraproteinen und Leukämie (in 30–40 % der Fälle) festgestellt, die durch den Eintritt lymphoplasmazytoider Zellen aus betroffenen Organen in das periphere Blut verursacht werden. Diese Zellen haben phänotypische Marker: CD20+, CD45RO+. Patienten mit systemischem lymphoplasmazytoiden Lymphom haben häufig Autoimmunerkrankungen: Sjögren-Krankheit, Thrombozytopenie, bullöse Epidermolyse, die auch bei der Differentialdiagnose primärer und sekundärer Prozesse berücksichtigt werden sollten.

Plasmozytome entwickeln sich aus plasmazellähnlichen Zellen unterschiedlicher Reife. In den allermeisten Fällen ist es mit einem Myelom assoziiert. Das extramedulläre Myelom der Haut (Plasmozytom) tritt im Gegensatz zum Myelom ohne spezifische Knochenmarksschädigung sowie ohne Schädigung anderer Organe auf, die üblicherweise am systemischen Prozess beteiligt sind (Milz, Lymphknoten). Hautschäden bei extramedullären Myelomen treten in 4 % der Fälle auf. Das primäre Plasmozytom der Haut ist ein B-Lymphom mit einem relativ günstigen klinischen Verlauf. Ohne Metastasierung des Knochenmarks und Hyperkalzämie beträgt die Lebenserwartung bei 40 % der Patienten 10 Jahre.

Klinisch erscheinen einzelne oder mehrere dunkelrote Knoten mit bläulicher Tönung auf der Haut, die zur Ulzeration neigen. Der Tumor besteht hauptsächlich aus monomorphen, eng aneinander liegenden Komplexen reifer Plasmazellen. Im Zytoplasma finden sich PAS-positive, diastaseresistente Einschlüsse, die besonders unter dem Elektronenmikroskop auffallen. Immunoblasten, Plasmablasten und Lymphozyten fehlen in der Regel. Gelegentlich finden sich Amyloidablagerungen zwischen Tumorzellen oder in den Wänden von Blutgefäßen. In einer Reihe von Beobachtungen wurde das Vorhandensein von pseudoangiomatösen Strukturen beschrieben, die Erythrozyten in lakunenartigen Formationen ohne Endothelauskleidung enthalten. Immunglobuline werden im Zytoplasma plasmazytischer Zellen mittels direkter Immunfluoreszenz nachgewiesen. Phänotypische Merkmale des Plasmozytoms: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. Genetische Studien haben das Vorhandensein einer monoklonalen Neuanordnung der Gene gezeigt, die die leichten und schweren Ketten von Immunglobulinen kodieren.

Marginalzonenlymphom. Nach der WHO-Klassifikation handelt es sich um ein B-Zell-Marginalzonenlymphom, nach der EORTC-Klassifikation um ein Immunozytom/Marginalzonenlymphom.

Das Marginalzonenlymphom entwickelt sich aus Lymphozyten mit zytologischen, immunologischen und genetischen Merkmalen von Lymphozyten in der Marginalzone des Lymphknotens. Es ist selten. In ihren morphologischen Eigenschaften ähneln Marginalzonenzellen den monozytoiden B-Zellen so stark, dass K. Lennart und A. Feller (1992) das Marginalzelllymphom dem monozytoiden B-Zelllymphom zuordneten.

Klinisch äußern sich Hautmanifestationen durch papulöse, plaqueförmige oder knotige Elemente, meist an den Extremitäten oder am Rumpf.

Pathomorphologie. Die Zellproliferation kann oberflächlich oder tief, diffus oder nodulär sein. Die Epidermis ist meist intakt und durch einen schmalen Streifen Kollagenfasern von der Proliferation getrennt. Die Proliferation enthält unterschiedliche Mengen zentrozytenähnlicher Zellen, lymphoplasmazytoider Zellen, Plasmazellen und einzelner Immunoblasten. Charakteristisch sind das Vorhandensein reaktiver Keimzentren mit Makrophagen und die Besiedlung follikulärer Strukturen durch neoplastische Zellen der Marginalzone. Bei hohem Plasmazellgehalt ist die Abgrenzung zum Immunozytom sehr schwierig. Die phänotypischen Merkmale des Marginalzell-B-Lymphoms sind: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. Eine monotypische Expression von Immunglobulin-Leichtketten wird in 40–65 % der Fälle nachgewiesen. Positive Expression von bcl-2, außer in reaktiven Keimzentrumszellen. Bei einigen Patienten wurde das HHV-8- oder Borrelia burgdorferi-Genom in Tumorzellen nachgewiesen.

Mantelzonenlymphome machen etwa 4 % aller B-Lymphome und etwa 1 % aller kutanen Lymphome aus. Es wird angenommen, dass der Tumor nicht aus Keimzentrums-Zentrozyten besteht, sondern aus einer Subpopulation von CD5+-Zellen mit Merkmalen von Mantellymphozyten. In der Regel ist die Haut sekundär im Rahmen der Entwicklung eines systemischen Prozesses betroffen. Die Wahrscheinlichkeit eines primären Lymphoms bleibt fraglich.

Klinische Manifestationen in Form von Plaques und Knoten, am häufigsten im Gesicht, an den oberen Gliedmaßen und am Rumpf.

Pathomorphologie. Es zeigen sich monomorphe Cluster kleiner bis mittelgroßer Zellen mit unregelmäßig geformten Kernen, teilweise mit Einschnürungen, fein verteiltem Chromatin und einem kleinen Nukleolus. Das Zytoplasma der Zellen ist praktisch nicht definiert. Basophile Zellen vom Typ der Zentroblasten und Immunoblasten sind selten. Polytypische Blasten (Zentroblasten und Immunoblasten) finden sich als Überreste von Keimzentren. Zu den Tumorzellen zählen Makrophagen, dendritische Zellen des Follikelzentrums, die ein spärliches Zellnetzwerk bilden, und Plasmablasten – Vorläufer reaktiver Plasmazellen.

Phänotypische Merkmale des Mantelzell-B-Lymphoms: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Eine Differenzierung des zentroblasten-zentrozytischen Lymphoms von follikulären Zentrumszellen ist mittels Genotypisierung möglich. Beim Mantelzell-Lymphom liegt eine Translokation vor, die mit einer Umlagerung des bct-1-Locus einhergeht. Beim follikulären Zentrumszell-Lymphom liegt eine Translokation t(l4;18) mit Umlagerung des bcl-2-Locus vor.

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom. Nach der WHO-Klassifikation handelt es sich um ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nach der EORTC-Klassifikation um ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom der unteren Extremitäten.

Die Erkrankung kann systemisch sein oder sich primär in der Haut entwickeln. Die EORTC-Gruppe, die die Lokalisation im Namen explizit angibt, bestätigt einen aggressiveren Verlauf dieses Prozesses an den unteren Extremitäten, obwohl die Begründung für die Isolierung als eigenständige nosologische Form umstritten ist.

Klinisch - Ausschläge in Form von Plaques oder Knötchen mit Tendenz zur Geschwürbildung.

Pathomorphologie. In der Dermis findet sich eine diffuse Proliferation mit Ausbreitung ins subkutane Fettgewebe, bestehend aus großen Lymphozyten vom Typ der Immunoblasten und Zentroblasten. Darunter befinden sich große Zellen mit mehrlappigen, erodierten Kernen sowie anaplastische Zellen. Die mitotische Aktivität ist hoch. Phänotyp: Tumorzellen exprimieren typischerweise die Antigene CD20, CD79a und Immunglobulin-Leichtketten. Bei aggressiven Formen der Erkrankung, lokalisiert an den unteren Extremitäten, wird das BCL-2-Protein exprimiert. Genetisch ist eine Umlagerung der JH-Gene bedingt. Bei einigen Patienten wurde die Translokation t(8;l4) nachgewiesen.

Intravaskuläres B-Zell-Lymphom. Eine veraltete Bezeichnung ist „maligne Angioendotheliomatose“. Bei dieser Lymphomart vermehren sich klonale Lymphozyten in den Gefäßen. Primäre Hautveränderungen sind äußerst selten und treten meist in Kombination mit Tumoren der inneren Organe und des Zentralnervensystems auf. Klinisch ähneln die Veränderungen denen einer Pannikulitis. Plaques und knotige Elemente können auf der Haut des Rumpfes und der Extremitäten auftreten.

Pathomorphologie. Die Dermis zeigt eine erhöhte Gefäßanzahl mit Proliferation atypischer lymphatischer Zellen, manchmal mit vollständigem Verschluss des Lumens und Rekanalisation. Phänotyp: Tumorzellen exprimieren CD20, CD79a und das gemeinsame Leukozytenantigen (LCA). Endothelzellmarker – Faktor VIII und CD31 – differenzieren deutlich zwischen der endothelialen Auskleidung und der intravaskulären Tumorproliferation. Genetisch wird in den meisten Fällen eine monoklonale Umlagerung der Jh-Gene beobachtet.

Das B-Zell-lymphoblastische Lymphom entwickelt sich aus Vorläuferzellen der B-Lymphozyten (Lymphoblasten) und ist durch einen extrem aggressiven Verlauf gekennzeichnet. Primäre Hautveränderungen kommen fast nie vor.

Klinisch ist es durch das Auftreten mehrerer plaque-nodulärer Elemente auf der Haut von Kopf und Hals gekennzeichnet, hauptsächlich bei jungen Menschen.

Pathomorphologie. In der Dermis findet sich eine diffuse Proliferation mittelgroßer Lymphozyten mit runden oder bohnenförmigen Kernen, fein verteiltem Chromatin und spärlichem Zytoplasma. Die mitotische Aktivität ist hoch. Neben den Lymphozyten findet sich eine große Anzahl von Makrophagen. Phänotyp: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Genetisch zeigen sich monoklonale Rearrangements der JH-Gene und Chromosomenanomalien: t(l;19), t(9;22), l lql3.

B-Zell-Lymphom, reich an T-Zellen. Diese Art von Lymphom ist durch das Vorhandensein einer großen Anzahl reaktiver T-Lymphozyten in der Proliferation zusätzlich zu klonalen B-Zellen gekennzeichnet, die die wahre Natur des Prozesses verzerren. Meistens ist die Erkrankung systemischer Natur, primäre Hautläsionen sind eine Ausnahme, obwohl der Verlauf der letzteren günstiger ist.

Klinisch treten papulöse Plaque- und Knotenelemente auf der Haut des Gesichts und des Rumpfes auf, die manchmal ein Erythema nodosum imitieren.

Pathomorphologie. Diffuse Proliferation in der Dermis besteht hauptsächlich aus kleinen Lymphozyten, darunter auch große Blasten. Die B-Zell-Natur des Prozesses lässt sich mit Routinefärbungen nicht erkennen. Phänotyp: Tumorzellen exprimieren die Antigene CD20 und CD79a. Reaktive Lymphozyten sind T-Helferzellen CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+ und CD8-.

Genetisch lässt sich eine monoklonale Umlagerung der JH-Gene nachweisen, die das Vorhandensein eines Tumorklons von B-Lymphozyten bestätigt.

Histopathologie. Histologisch zeigen Infiltrate bei B-Zell-Lymphomen der Haut hauptsächlich B-Lymphozyten unterschiedlichen Malignitätsgrades. Bei der Plaque-Form von B-Zell-Lymphomen der Haut finden sich im Infiltrat neben Lymphozyten auch viele Histiozyten und Fibroblasten sowie eine geringe Anzahl von Lymphoblasten, während bei hochmalignen B-Zell-Lymphomen der Haut das Proliferat hauptsächlich aus Immunoblasten besteht.

Behandlung von B-Zell-Lymphomen der Haut. Die Behandlung richtet sich nach dem Grad der Malignität. Bei der Plaque-Form von B-Zell-Lymphomen der Haut ist eine Elektronenstrahltherapie mit fokalen Gesamtdosen von 30–40 g am wirksamsten. Bei mittelschwerer und schwerer Malignität wird eine Polychemotherapie eingesetzt – CVP-Cyclophosphamid, Adriomycin, Vincristin und Prednisolon oder CVP-Cyclophosphamid, Vincristin und Prednisolon.

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