Autosomal rezessives Hyper-IgM-Syndrom: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Autosomal-rezessives Hyper-IgM-Syndrom mit aktivierendem Cytidin-Deaminase-Mangel (HIGM2)

Nach der Entdeckung der molekularen Grundlagen des X-chromosomalen Hyper-IgM-Syndroms erschienen Beschreibungen männlicher und weiblicher Patienten mit normaler CD40L-Expression, erhöhter Anfälligkeit für bakterielle, aber nicht opportunistische Infektionen und in einigen Familien mit autosomal-rezessivem Vererbungsmuster. Im Jahr 2000 veröffentlichten Revy et al. die Ergebnisse einer Studie an einer solchen Patientengruppe mit Hyper-IgM-Syndrom, die eine Mutation im Gen für die aktivierungsinduzierbare Cytidin-Deaminase (AICDA) aufdeckte.

Das Gen für die aktivierungsinduzierbare Cytidin-Deaminase (AICDA) befindet sich auf Chromosom 12p13, besteht aus 5 Exonen und kodiert für ein Protein mit 198 Aminosäuren. Mutationen, meist homozygot, selten heterozygot, finden sich vorwiegend im Exon 3.

AID gehört zur Familie der Cytidin-Deaminasen. AID ist ein RNA-editierendes Enzym, das auf ein oder mehrere Messenger-RNA-Substrate einwirkt. Kürzlich wurden jedoch überzeugende Belege für eine direkte Wirkung der Cytidin-Deaminase auf DNA gefunden. Basierend auf diesem Modell wurde vorgeschlagen, dass AID Desoxycytidin (dC) in einem DNA-Strang in Desoxyuridin (dU) umwandelt. Inzwischen ist bekannt, dass AID die Interaktion mit spezifischen Coenzymen benötigt, um die Klassenwechsel-Rekombination zu induzieren. Es wurde auch gezeigt, dass die Blockade der Klassenwechsel-Rekombination vor Doppelstrangbrüchen der DNA in der μ-Switch-Region erfolgt. Der genaue Mechanismus der AID-Funktion ist daher noch nicht gut verstanden, obwohl die wichtige Rolle dieses Enzyms bei der Rekombination von Immunglobulin-Klassenwechseln und somatischer Hypermutation offensichtlich ist.

Symptome

Patienten mit AID-Mangel zeigen sich bereits in der frühen Kindheit. Ihr klinisches Bild ist geprägt von wiederkehrenden bakteriellen Infektionen der Atemwege und des Gastrointestinaltrakts. Aufgrund des milderen klinischen Phänotyps infolge des Fehlens opportunistischer Infektionen wird bei vielen Patienten jedoch erst nach dem 20. Lebensjahr eine Immunschwäche diagnostiziert. Ähnlich wie Patienten mit einer CD40-Mutation weisen Patienten mit AID-Mangel deutlich reduzierte IgG- und IgA-Spiegel sowie normale oder erhöhte IgM-Werte auf. Spezifische IgG-Antikörper gegen T-abhängige Proteinantigene fehlen, während IgM-Isohämoagglutinine vorhanden sind.

^{Die Anzahl der CD19+} B-Lymphozyten und CD27 ⁺ B-Gedächtniszellen ist normal, und die T-Zell-Immunität bleibt in der Regel erhalten. Der charakteristische klinische Befund dieser Patienten ist eine lymphatische Hyperplasie mit riesigen Keimzentren aus proliferierenden B-Lymphozyten, die gleichzeitig IgM, IgD und CD38 exprimieren.

Diagnose

Die Diagnose eines AID-Mangels sollte bei Patienten mit abnormalen Serum-Immunglobulinspiegeln, die mit einem Hyper-IgM-Syndrom vereinbar sind, in Kombination mit normaler CD40-Ligandenexpression und der Unfähigkeit peripherer Blutlymphozyten, bei Stimulation in vitro mit Anti-CD40 und Lymphokinen andere Immunglobulinklassen als IgM zu produzieren, vermutet werden. Eine molekulare Bestätigung der Diagnose kann nur durch den Nachweis einer Mutation im AID-Gen erreicht werden.

Behandlung

Eine regelmäßige Substitutionstherapie mit intravenösen Immunglobulinen (400–600 mg/kg/Monat) verringert die Häufigkeit infektiöser Manifestationen, hat jedoch keinen Einfluss auf die lymphatische Hyperplasie.

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