Atherosklerose - Ursachen und Risikofaktoren

Kennzeichen der Arteriosklerose sind atherosklerotische Plaques, die Lipide (intra- und extrazelluläres Cholesterin sowie Phospholipide), Entzündungszellen (wie Makrophagen, T-Zellen), glatte Muskelzellen, Bindegewebe (wie Kollagen, Glykosaminoglykane, elastische Fasern), Thromben und Kalziumablagerungen enthalten. Alle Stadien der Arteriosklerose, von der Plaquebildung und dem Wachstum bis hin zu Komplikationen, gelten als entzündliche Reaktion auf eine Verletzung. Endothelschäden spielen vermutlich eine zentrale Rolle.

Arteriosklerose betrifft bevorzugt bestimmte Bereiche der Arterien. Nichtlaminarer, also turbulenter Blutfluss (z. B. an Verzweigungspunkten im Arterienbaum) führt zu endothelialer Dysfunktion und hemmt die endotheliale Produktion von Stickstoffmonoxid, einem potenten Vasodilatator und entzündungshemmenden Faktor. Ein solcher Blutfluss regt zudem Endothelzellen zur Produktion von Adhäsionsmolekülen an, die Entzündungszellen anziehen und binden. Risikofaktoren für Arteriosklerose (z. B. Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen, Bluthochdruck), oxidative Stressoren (z. B. Superoxidradikale), Angiotensin II und systemische Infektionen hemmen ebenfalls die Stickstoffmonoxid-Freisetzung und stimulieren die Produktion von Adhäsionsmolekülen, proinflammatorischen Zytokinen, hämotaktischen Proteinen und Vasokonstriktoren; die genauen Mechanismen sind unbekannt. Infolgedessen haften Monozyten und T-Zellen am Endothel, wandern in den subendothelialen Raum und initiieren und erhalten die lokale vaskuläre Entzündungsreaktion. Monozyten im subendothelialen Raum wandeln sich in Makrophagen um. Blutfette, insbesondere Low-Density-Lipoproteine (LDL) und Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL), binden ebenfalls an Endothelzellen und werden im subendothelialen Raum oxidiert. Oxidierte Lipide und transformierte Makrophagen wandeln sich in lipidgefüllte Schaumzellen um, eine typische frühe atherosklerotische Veränderung (sogenannte „Fatty Streaks“). Der Abbau der Erythrozytenmembranen infolge eines Risses der Vasa vasorum und einer Blutung in die Plaque kann eine wichtige zusätzliche Lipidquelle innerhalb der Plaque darstellen.

Makrophagen sezernieren proinflammatorische Zytokine, die die Migration glatter Muskelzellen aus der Media induzieren, was wiederum das Wachstum von Makrophagen anzieht und stimuliert. Verschiedene Faktoren stimulieren die Proliferation glatter Muskelzellen und fördern die Bildung einer dichten extrazellulären Matrix. Das Ergebnis ist eine subendotheliale fibröse Plaque mit einer fibrösen Kappe aus intima-glatten Muskelzellen, umgeben von Bindegewebe sowie intra- und extrazellulären Lipiden. Ein der Knochenbildung ähnlicher Prozess führt zur Verkalkung innerhalb der Plaque.

Atherosklerotische Plaques können stabil oder instabil sein. Stabile Plaques bilden sich zurück, bleiben stabil oder wachsen langsam über mehrere Jahrzehnte, bis sie eine Stenose verursachen oder zu einem Verschluss werden. Instabile Plaques neigen dazu, direkt zu erodieren, zu brechen oder zu rupturieren, was deutlich früher als eine Stenose zu akuter Thrombose, Okklusion und Infarkt führt. Die meisten klinischen Ereignisse resultieren aus instabilen Plaques, die in der Angiographie keine signifikanten Veränderungen hervorrufen; daher kann die Stabilisierung atherosklerotischer Plaques eine Möglichkeit sein, Morbidität und Mortalität zu senken.

Die Elastizität der fibrösen Kappe und ihre Widerstandsfähigkeit gegen Verletzungen hängen vom Gleichgewicht zwischen Kollagenbildung und -abbau ab. Eine Plaqueruptur entsteht durch die Sekretion von Metalloproteasen, Cathepsinen und Kollagenasen durch aktivierte Makrophagen in der Plaque. Diese Enzyme lysieren die fibröse Kappe, insbesondere an den Rändern, wodurch die Kapsel dünner wird und schließlich reißt. T-Zellen in der Plaque tragen dazu bei, indem sie Zytokine sezernieren. Letztere hemmen die Synthese und Ablagerung von Kollagen in glatten Muskelzellen, was normalerweise zur Stärkung der Plaque führt.

Nach der Ruptur der Plaque gelangt deren Inhalt ins zirkulierende Blut und leitet die Thrombusbildung ein. Makrophagen stimulieren die Thrombusbildung zusätzlich durch die Produktion von Gewebefaktor, der die Thrombinbildung in vivo fördert. Anschließend können sich die Ereignisse nach einem von fünf Szenarien entwickeln:

• Organisation eines Thrombus und seine Eingliederung in eine Plaque, was zu einer Veränderung der Struktur seiner Oberfläche und zu schnellem Wachstum führt;
• schnelles Wachstum eines Thrombus bis hin zum vollständigen Verschluss eines Blutgefäßes, was zu einer akuten Ischämie des entsprechenden Organs führt;
• Entwicklung einer Embolie durch einen Thrombus oder seine Teile;
• Füllung der Plaque mit Blut, ihre Größenzunahme bei schneller Okklusion des Gefäßes;
• Entwicklung einer Embolie durch Plaqueinhalte (außer thrombotischen Massen), was zur Okklusion weiter entfernter Gefäße führt.

Die Stabilität einer Plaque hängt von vielen Faktoren ab, wie ihrer Zusammensetzung (Verhältnis von Lipiden, Entzündungszellen, glatten Muskelzellen, Bindegewebe und Thrombus), der Wandspannung (Kappedehnung), der Größe, der Lage des Kerns und der Plaqueposition im Verhältnis zum linearen Blutfluss. Intraplaqueblutungen können bei der Umwandlung einer stabilen in eine instabile Plaque eine wichtige Rolle spielen. In den Koronararterien haben instabile Plaques einen hohen Makrophagengehalt, einen großen Lipidkern und eine dünne, faserige Kappe; sie verengen das Gefäßlumen um weniger als 50 % und neigen zu einem plötzlichen Ruptur. Instabile Plaques in den Halsschlagadern haben die gleiche Zusammensetzung, verursachen aber meist Probleme, indem sie schwere Stenosen und Verschlüsse entwickeln, ohne zu reißen. Atherosklerotische Plaques mit geringem Risiko haben eine dickere Kappe und enthalten weniger Lipide; sie verengen das Gefäßlumen oft um mehr als 50 % und führen zur Entwicklung einer stabilen Angina pectoris.

Neben den anatomischen Merkmalen der Plaque selbst hängen die klinischen Folgen ihres Risses vom Gleichgewicht der prokoagulierenden und antikoagulierenden Aktivität des Blutes sowie von der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Arrhythmie ab.

Die Infektionshypothese der Arteriosklerose wurde vorgeschlagen, um den serologischen Zusammenhang zwischen Infektionen (z. B. Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus) und koronarer Herzkrankheit zu erklären. Zu den vermuteten Mechanismen zählen indirekte Effekte chronischer Entzündungen im Blutkreislauf, die Bildung von Kreuzantikörpern und eine entzündliche Reaktion der Gefäßwände auf infektiöse Erreger.

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Risikofaktoren für Arteriosklerose

Es gibt viele Risikofaktoren. Bestimmte Faktoren treten häufig gleichzeitig auf, wie beispielsweise beim Metabolischen Syndrom, das immer häufiger auftritt. Zu diesem Syndrom gehören Fettleibigkeit, atherogene Dyslipidämie, Bluthochdruck, Insulinresistenz, eine Neigung zu Thrombosen und allgemeine Entzündungsreaktionen. Insulinresistenz ist kein Synonym zum Metabolischen Syndrom, sondern ein mögliches Schlüsselelement in seiner Ätiologie.

Risikofaktoren für Arteriosklerose

Nicht veränderbar

• Alter.
• Frühe Arteriosklerose in der Familie*.
• Männliches Geschlecht.

Nachweislich modifizierbar

• Nachgewiesene Dyslipidämie (hoher Gesamtcholesterinspiegel, LDL, niedriger HDL).
• Diabetes mellitus.
• Rauchen.
• Arterielle Hypertonie.

Modifizierbar, wird untersucht.

• Infektion durch Chlamydia pneumoniae.
• Hohe C-reaktive Proteinwerte.
• Hohe LDL-Konzentration.
• Hoher HDL-Gehalt (LP setzt das „Alpha“-Zeichen).
• Hyperhomocysteinämie.
• Hyperinsulinämie.
• Hypertriglyceridämie.
• Polymorphismus von 5-Lipoxygenase-Genen.
• Fettleibigkeit.
• Prothrombotische Zustände (z. B. Hyperfibrinogenämie, hohe Plasminogenaktivator-Inhibitor-Werte).
• Nierenversagen.
• Bewegungsmangel

Eine frühe Arteriosklerose liegt bei Verwandten ersten Grades vor dem 55. Lebensjahr bei Männern und vor dem 65. Lebensjahr bei Frauen vor. Es ist unklar, inwieweit diese Faktoren unabhängig von anderen, oft assoziierten Risikofaktoren (z. B. Diabetes mellitus, Dyslipidämie) dazu beitragen.

Dyslipidämie (hoher Gesamtcholesterinspiegel, LDL-Cholesterin oder niedriger HDL-Spiegel), Bluthochdruck und Diabetes mellitus tragen zum Fortschreiten der Arteriosklerose bei, indem sie die endotheliale Dysfunktion und Entzündung im Gefäßendothel verstärken.

Bei Dyslipidämie nehmen die subendotheliale Menge und Oxidation von LDL zu. Oxidierte Lipide stimulieren die Synthese von Adhäsionsmolekülen und inflammatorischen Zytokinen und können antigene Eigenschaften besitzen, die eine T-vermittelte Immunantwort und Entzündungen der Arterienwand auslösen. HDL schützt durch den umgekehrten Cholesterintransport vor der Entstehung von Arteriosklerose; möglicherweise schützt es auch durch den Transport von Enzymen des antioxidativen Systems, die oxidierte Lipide neutralisieren können. Die Rolle der Hypertriglyceridämie bei der Atherogenese ist komplex, und ob sie unabhängig von anderen Dyslipidämien eine eigenständige Bedeutung hat, ist unklar.

Arterielle Hypertonie kann über einen Mechanismus, der mit Angiotensin II in Zusammenhang steht, zu Gefäßentzündungen führen. Letzteres stimuliert Endothelzellen, glatte Gefäßmuskelzellen und Makrophagen zur Produktion proatherogener Mediatoren, darunter proinflammatorische Zytokine, Superoxidanionen, prothrombotische Faktoren, Wachstumsfaktoren und oxidierte lektinähnliche LDL-Rezeptoren.

Bei Diabetes mellitus kommt es zur Bildung von Glykolyseprodukten, die die Synthese proinflammatorischer Zytokine in Endothelzellen erhöhen. Oxidativer Stress und die bei Diabetes mellitus gebildeten Sauerstoffradikale schädigen das Endothel direkt und fördern die Atherogenese.

Zigarettenrauch enthält Nikotin und andere Chemikalien, die das Gefäßendothel toxisch beeinflussen. Rauchen, auch Passivrauchen, erhöht die Thrombozytenreaktivität (und fördert möglicherweise Thrombozytenthrombosen) sowie Plasmafibrinogen und Hämatokrit (und erhöht damit die Blutviskosität). Rauchen erhöht den LDL-Spiegel und senkt den HDL-Spiegel. Zudem führt es zu einer Vasokonstriktion, die besonders bei bereits durch Arteriosklerose verengten Arterien gefährlich ist. Der HDL-Spiegel steigt innerhalb eines Monats nach Rauchstopp auf etwa 6–8 mg/dl an.

Hyperhomocysteinämie erhöht das Arterioskleroserisiko, wenn auch nicht so stark wie die oben genannten Risikofaktoren. Mögliche Ursachen sind Folsäuremangel oder ein genetischer Stoffwechseldefekt. Der pathophysiologische Mechanismus ist unbekannt, könnte aber eine direkte Endothelschädigung, die Stimulation der Monozyten- und T-Zell-Produktion, die LDL-Aufnahme durch Makrophagen und die Proliferation glatter Muskelzellen beinhalten.

Lipoprotein (a) ist eine modifizierte Form von LDL und weist eine cysteinreiche Region auf, die homolog zu Plasminogen ist. Hohe Konzentrationen können zu einer Atherothrombose führen, der Mechanismus ist jedoch unklar.

Die für Diabetes charakteristischen hohen LDL-Werte sind stark atherogen. Der Mechanismus kann eine erhöhte Anfälligkeit für Oxidation und unspezifische Endothelschäden beinhalten.

Hohe CRP-Werte sagen den Grad der Arteriosklerose nicht zuverlässig voraus, können aber auf die Wahrscheinlichkeit einer Ischämie hinweisen. Sie können ein erhöhtes Risiko für Plaquerupturen, fortschreitende Ulzerationen oder Thrombosen sowie eine erhöhte Lymphozyten- und Makrophagenaktivität anzeigen. CRP kann über verschiedene Mechanismen an der Arterienbildung beteiligt sein, darunter eine beeinträchtigte Stickoxidsynthese und verstärkte Effekte auf Angiotensin-Typ-1-Rezeptoren, Chemoattraktant-Proteine und Adhäsionsmoleküle.

Eine Infektion mit C. pneumoniae oder anderen Pathogenen (z. B. Viren wie HIV oder Helicobacter pylori) kann das Endothel durch direkte Einwirkung, Endotoxin oder Stimulation einer systemischen oder subendothelialen Entzündung schädigen.

Nierenversagen fördert die Entwicklung einer Arteriosklerose auf verschiedene Weise, unter anderem durch eine Verschlechterung des Bluthochdrucks und der Insulinresistenz, einen Rückgang des Apolipoproteins A-1 sowie einen Anstieg von Lipoprotein(a), Homocystein, Fibrinogen und CRP.

Prothrombotische Zustände erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer Atherothrombose.

5-Lipoxygenase-Polymorphismen (Deletion oder Addition von Allelen) können die Arteriosklerose verstärken, indem sie die Leukotriensynthese in Plaques erhöhen, was zu Gefäßreaktionen und zur Migration von Makrophagen und Monozyten führt und somit die subendotheliale Entzündung und Funktionsstörung verstärkt.