Antiepileptika

Hydantoine

Hydantoine sind durch die Anwesenheit eines Phenolringes gekennzeichnet, der an einen fünfgliedrigen Ring gebunden ist, der aus alternierenden Keto- und Nitrogruppen in vier Ecken besteht. Der Austausch der Seitenketten, die an das fünfte Stickstoffatom gebunden sind, das das Stickstoffatom bildet (das sich zwischen den zwei Ketogruppen befindet), hat eine signifikante Wirkung auf die pharmakologische Aktivität der Verbindung. Zusätzlich zu Phenytoin werden die anderen drei Hydantoine als Antiepileptika verwendet. Das erste von diesen, 5-Ethyl-5-phenylhydantoin, erschien vor Phenytoin. Seine antikonvulsiven und sedativen Wirkungen wurden bei der Behandlung von extrapyramidalen Störungen verwendet. Die hohe Inzidenz von Arzneimittelallergie begrenzte jedoch ihre Verwendung.

Phenytoin

Phenytoin wurde 1938 als erstes nicht-sedatives Antiepileptikum in die klinische Praxis eingeführt. Seine antikonvulsive Wirkung wurde bei Versuchstieren unter Verwendung des Modells des maximalen elektrischen Schocks bestätigt. Phenytoin ist derzeit das am weitesten verbreitete Medikament in den USA zur Behandlung von partiellen und sekundär generalisierten Anfällen.

Phenytoin hat mehrere Anwendungspunkte im zentralen Nervensystem. Der letzte Effekt besteht darin, die Ausbreitung epileptischer Aktivität von der Stelle ihrer primären Generation in der Großhirnrinde zu begrenzen und die maximale epileptische Aktivität zu reduzieren. Die Fähigkeit von Phenytoin, Anfälle bei Versuchstieren mit maximalem Elektroschock zu blockieren, ermöglicht es, seine Wirksamkeit bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen vorherzusagen. Gleichzeitig ist Phenytoin nicht in der Lage, durch Pentylentetrazol verursachte Anfälle zu blockieren, was mit seiner Ineffektivität in Abwesenheit korreliert.

Phenytoin blockiert die Entwicklung post-tetanischer Potenzierung - eine Erhöhung der Aktivität von neuronalen Systemen nach Hochfrequenz-Stimulation. Post-tetanische Potenzierung ist mit den Prozessen der Plastizität von Neuronen verbunden, die ein wichtiges Merkmal dieser Zellen sind; aber gleichzeitig kann es an der Verstärkung und Verbreitung von epileptischen Entladungen teilnehmen. Es wird angenommen, dass Phenytoin nach tetanischer Potenzierung blockiert, den Eintritt von Calciumionen in das Neuron verhindert oder die Refraktärperiode der Natriumkanäle der Neuronen erhöht. Der letztgenannte Effekt scheint für die Wirkung von Phenytoin ausschlaggebend zu sein, da er zeigt, dass er hochfrequente Langzeitentladungen in mehreren neuronalen Systemen schwächt.

Obwohl Phenytoin die Amplitude oder Konfiguration einzelner Aktionspotentiale nicht beeinflusst, verringert es die Geschwindigkeit, mit der Neuronen Aktionspotentiale als Reaktion auf kurze Perioden der depolarisierenden Stimulation erzeugen. Dieser Effekt ist mit der Blockade von Natriumkanälen in Neuronen verbunden, tritt nur in depolarisierten Zellen auf und wird durch Hyperpolarisation blockiert. Daher ist der Wirkungsmechanismus von Phenytoin wahrscheinlich, den inaktiven Zustand der Natriumkanäle von Neuronen zu stabilisieren. Dieser Effekt hängt von der Aktivität der Zelle ab und wird nicht in Neuronen beobachtet, die nicht zur Kategorie der schnellen Entladung gehören.

Phenytoin unterdrückt auch die synaptische Übertragung und hemmt die Freisetzung bestimmter Neurotransmitter, wahrscheinlich aufgrund der Blockade von Calciumkanälen vom L-Typ in den präsynaptischen Nervenendigungen. In therapeutischen Konzentrationen hat Phenytoin auch eine Wirkung auf Calciumregulationssysteme in Gehirnzellen unter Verwendung von Calmodulin.

Phenytoin bleibt eine populäre Behandlung für partielle und sekundär generalisierte Anfälle, trotz der Tatsache, dass es eine Reihe von Nebenwirkungen verursacht, die in dosisabhängig, idiosynkratisch und chronisch unterteilt werden können.

Dosisabhängige toxische Wirkungen sind hauptsächlich mit den Wirkungen von Phenytoin auf das zentrale Nervensystem verbunden und sind wahrscheinlich auf seine Fähigkeit zurückzuführen, schnell entladene Neuronen zu blockieren. Viele Zellen im Gehirn werden normalerweise mit schnellen Impulsen von Impulsen entladen und sind infolgedessen für die Wirkung von Phenytoin bei seiner therapeutischen Konzentration im Blut empfindlich. So sind die vestibulären Kerne, die auf schnelle Veränderungen des Gleichgewichts und der Körperhaltung reagieren, ein Beispiel für ein solches System. Die Wirkung von Phenytoin auf diese Zellen kann die Entwicklung von Ataxie erklären. Da die oculomotor Zentren in der Brücke auch von einer schnellen Entladung Neuron Unterstützung exzentrische Blickrichtung gegen den Widerstand der elastischen Kräfte der Augenhöhlen bestehen, führt die Schwächung der schnellen Bits in diesem System, um das Aussehen von Nystagmus. Schläfrigkeit, Verwirrtheit und Schwindel sind weitere dosisabhängige Nebenwirkungen von Phenytoin. Diese Nebenwirkungen können mit der therapeutischen Konzentration des Arzneimittels im Blut (10-20 & mgr; g / ml) und sogar in einer niedrigeren Konzentration (bei Patienten, die gegenüber diesen Nebenwirkungen überempfindlich sind oder gleichzeitig mehrere Arzneimittel einnehmen) beobachtet werden. Ataxie, Dysarthrie, Schläfrigkeit, Verwirrtheit und Nystagmus treten häufiger auf, wenn die Konzentration des Medikaments im Blut auf 20-40 μg / ml ansteigt. Sehr hohe Konzentrationen im Blut (üblicherweise über 40 μg / ml) verursachen eine schwere Enzephalopathie mit der Entwicklung von Ophthalmoplegie, manchmal Koma-Bewusstsein.

Extrapyramidale Komplikationen bei der Verwendung von Phenytoin treten nicht oft auf, obwohl sie manchmal sehr schwerwiegend sind. Sie können in Form von Dystonie, Choreoathetose, Tremor oder Asterixis auftreten. Ähnliche Wirkungen können sowohl idiosynkratisch als auch dosisabhängig sein, da eine Verringerung der Dosis manchmal zu einem Rückgang der Hyperkinese führt.

Der Einfluss von Phenytoin auf die kognitiven Funktionen zieht besondere Aufmerksamkeit auf sich. Obwohl allgemein anerkannt wird, dass es eine geringere Wirkung auf die kognitive Funktion hat als Barbiturate, gibt es keinen Konsens, dass es die kognitive Funktion stärker stört als Carbamazepin. Obwohl die ersten Daten auf den Nutzen von Carbamazepin hinwiesen, zeigte die nachfolgende Analyse, dass bei vergleichbaren Konzentrationen im Blut beide Medikamente in etwa die gleiche Wirkung auf die kognitive Leistungsfähigkeit hatten.

Da Phenytoin Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitung und ventrikulären Automatismus, unter schnelle parenterale Verabreichung kann die Entwicklung von Herzfrequenz und arterieller Hypotonie beeinträchtigen, obwohl einige dieser Effekte zweifellos mit der Wirkung von Propylenglykol verbunden sind, die als Lösungsmittel dient. Obwohl die dosisabhängige Wirkung auf die Magen-Darm-Trakt ist selten, einige Patienten das Medikament beobachtet Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Abnahme oder Zunahme des Körpergewichts nehmen.

Am bemerkenswertesten idiosynkratischen Reaktionen während Phenytoin Einnahme - eine Allergie, die in der Regel durch Hautausschlag ähnelt Masernausschlag manifestiert. Weitere schwere Komplikationen Haut wenn der Einnahme des Medikaments - ekfoliativny Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse - mit einer Frequenz von 1 bis 10-50.000 Fieber kann, Arthralgie, Lymphadenopathie und grippeähnliche Symptome allein oder in Kombination mit Hautausschlag auftreten auftreten .. Lymphadenopathie kann so stark sein, dass sie Verdacht auf das Vorhandensein von Lymphomen verursacht.

Phenytoin wird in der Leber metabolisiert und Hepatotoxizität kann sowohl bei akuter als auch bei längerer Verabreichung auftreten. Ein leichter Anstieg der Aspartat-Aminotransferase (ACT) und Alanin-Aminotransferase (ALT) wird bei etwa 10% der Patienten beobachtet. Obwohl häufig Anzeichen einer Cholestase mit einem leichten Anstieg der alkalischen Phosphatase beobachtet werden, ist eine Erhöhung des Bilirubinspiegels im Serum relativ selten. Die Induktion des Enzyms Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, das zum Cytochrom-P450-System gehört, kann bei subakuter oder chronischer Verabreichung von Phenytoin beobachtet werden, zeigt jedoch keinen Leberschaden an. Die Entscheidung, die Behandlung mit Phenytoin abzubrechen, kann auf der Grundlage des klinischen Bildes und der Daten über das Niveau der Leberenzyme in der Dynamik getroffen werden, und nicht auf der Grundlage einer einzelnen Studie der Aktivität eines der Enzyme.

Unerwünschte hämatologische Reaktionen mit Phenytoin sind relativ selten, können aber schwerwiegend und sogar tödlich sein. Zu diesen Komplikationen gehören Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, disseminierte intravasale Gerinnung und isolierte Erythrozytenaplasie. Bei längerer Verabreichung von Phenytoin treten manchmal Makrozytose und megaloblastische Anämie auf, die sich zurückbilden, wenn Folsäure eingenommen wird. Phenytoin kann auch immunologische Veränderungen charakteristisch für Lupus-Syndrom verursacht mit erhöhten Konzentrationen von Anti-Atom-Antikörper sowie interstitielle Nephritis, Polyarteriitis nodosa und andere Manifestationen von Störungen des Immunsystems. Gelegentlich reduziert Phenytoin die Konzentration von Immunglobulinen im Serum.

Die Möglichkeit chronischer toxischer Wirkungen schränkt die Verwendung von Phenytoin ein, wobei ein kosmetischer Defekt die größte Sorge darstellt. Phenytoin führt zu Proliferation des subkutanen Gewebes, die auf der Nase zu einer Verdickung der Haut führt, Vergröberung der Gesichtszüge, Gingivahyperplasie (die erfordert manchmal eine chirurgische Korrektur der orthodontischen Intervention), Haarwuchs im Gesicht und Oberkörper. Eine Hyperplasie des Zahnfleisches tritt bei 25-50% der Patienten auf, insbesondere bei schlechter Mundhygiene, obwohl der kosmetische Defekt bei Frauen und Kindern sichtbarer ist. Die Proliferation des Bindegewebes verursacht gelegentlich Dupuytren-Kontraktur, Peyronie-Krankheit und Lungenfibrose.

Phenytoin kann auch eine Polyneuropathie verursachen, die sich gewöhnlich durch den Verlust von Achillessehnenreflexen und eine leichte Verlangsamung der Erregung peripherer Nervenfasern manifestiert. Eine klinisch signifikante Neuropathie mit der Entwicklung von Schwäche- und Empfindlichkeitsstörungen bei der Einnahme von Phenytoin tritt selten auf.

Mit der Langzeitgabe von Phenytoin ist die Entwicklung eines rachitisartigen Zustands möglich, der mit einer Störung der Umwandlung von Vitamin-D-Vorstufen in eine metabolisch aktive Form einhergeht. Obwohl fast die Hälfte der Patienten, die Phenytoin über mehrere Jahre einnehmen, signifikante Veränderungen der Knochendichte und des Serumspiegels von 25-Hydroxycholecalciferol entwickeln, sind Knochenfrakturen oder Ossalgien extrem selten. Dennoch empfehlen einige Ärzte, Vitamin D gleichzeitig mit Phenytoin einzunehmen.

Bei längerer Verabreichung von Phenytoin leidet oft die Funktion des endokrinen Systems, da das Medikament intensiv an Molkeproteine bindet und die Clearance von Schilddrüsenhormonen erhöht. Obwohl die meisten Patienten Euthyreose und ein normales Schilddrüsen-stimulierendes Hormon haben, entwickeln einige Hypothyreose. Phenytoin kann auch die Insulinsekretion bei Patienten, die zur Entwicklung von Diabetes prädisponiert sind, unterbrechen und in extremen Fällen die Entwicklung von Hyperglykämie provozieren. Phenytoin ist auch in der Lage, die Blutkonzentration von ACTH und Cortisol, verringern die Freisetzung von antidiuretischen Hormons zu erhöhen, Hormonsekretion Anstieg des luteinisierenden und den Metabolismus von Testosteron und Östradiol zu erhöhen. Diese Effekte sowie die Wirkung auf epileptiforme Entladungen können die physiologischen Prozesse beeinflussen, die der sexuellen Aktivität zugrunde liegen.

Bei längerer Behandlung mit Phenytoin entwickelt sich häufig eine zerebelläre Atrophie mit einer Abnahme der Purkinje-Zellen. Die Frage wird weit diskutiert, ob diese Atrophie durch Anfälle oder die Droge selbst verursacht wird. Anscheinend tragen beide Faktoren dazu bei, da gezeigt wird, dass bei längerer Verabreichung das Arzneimittel bei gesunden Hunden eine Kleinhirnatrophie verursacht. Die klinische Bedeutung dieses Phänomens bleibt unklar.

Fetal Hydantoin-Syndrom ist polymorph Manifestationen: Lippen-Kiefer-Gaumenspalt, Hypertelorismus, Defekte in dem Vorhof und Ventrikelseptumdefekt Anomalien Entwicklung des Skeletts und die zentrale Nervensystem, Hypospadie, Fehlbildungen des Darmes, Entwicklungsverzögerung, Hypoplasie des Fingers und Hautmuster oder ihnen, geistige Unterentwicklung. Dieses Syndrom sollte fetalen anticonvulsant Syndrom, wie viele Neugeborene genannt werden, leiden sie in utero Auswirkungen einer Reihe von Antiepileptika erlebt.

Phenytoin ist als freie Säure oder als Natriumsalz erhältlich. Die am häufigsten verwendete Form - Dilantin - ist in Form von Kapseln erhältlich, die 30 und 100 mg Phenytoinnatrium enthalten. Die letzte Dosis entspricht 92 mg freier Säure. Andere Formen von Natriumphenytoin, einschließlich Tabletten, die 50 mg des Arzneimittels (Dilatintinatab) enthalten, und generische Formen des Arzneimittels haben eine kürzere Halbwertszeit als das herkömmliche Dilantin. Phenytoin wird freigesetzt und die Form der Suspension zur oralen Verabreichung, weil es in dieser Art der Verabreichung gut absorbiert wird (die Halb-Eliminationszeit beträgt in diesem Fall etwa 22 Stunden). Mehr als 95% des absorbierten Phenytoins werden hauptsächlich durch Glucuronisierung in der Leber metabolisiert. Der Metabolismus von Phenytoin wird hauptsächlich durch das CYP2C-Isoenzym der P450-Enzymfamilie bereitgestellt.

Die therapeutische Konzentration von Phenytoin im Blut beträgt üblicherweise 10-20 & mgr; g / ml. Ein wichtiges Merkmal des Metabolismus von Phenytoin ist nichtlineare Kinetik: durch die Dosis in einem linearen Anstieg der Serumkonzentration des Medikaments erfolgt in einem relativ engen Bereich, dann sogar eine kleine Erhöhung der Dosis führt zu einer starken Erhöhung ihrer Blutspiegel erhalten zu erhöhen. Dieses Phänomen ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass der Leber Phenytoin mit einer Rate metabolisieren nicht länger proportional zu seiner Konzentration im Serum (Kinetik erste Ordnung), und beginnt, sie mit einer konstanten Rate zu metabolisieren (Kinetik nullter Ordnung). Sobald der Spiegel des Medikaments im Blut die untere Grenze des therapeutischen Bereichs erreicht, sollte eine weitere Erhöhung der Dosis einmal wöchentlich um nicht mehr als 30 mg erfolgen - um schwere Vergiftungssymptome zu vermeiden.

Phenytoin bindet intensiv an Serumproteine, insbesondere Albumin, wobei etwa 10% der Gesamtmenge frei bleiben. Da nur ungebundenes Phenytoin die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, können Änderungen der Bindung an Serumproteine die Wirkung des Medikaments beeinflussen. Dies wird besonders in bestimmten Situationen wichtig, beispielsweise bei Hypoproteinämie aufgrund von Unterernährung oder chronischen Krankheiten sowie bei Änderungen des Serumproteinspiegels während der Schwangerschaft. Obwohl die Gesamtkonzentration von Phenytoin im Serum während der Schwangerschaft abnimmt, kann der Gehalt an freiem Phenytoin gleich bleiben.

Phenytoin wird in nahezu allen Körperflüssigkeiten gefunden, einschließlich Liquor, Speichel (der als Quelle für die Bestimmung der Konzentration von freiem Phenytoin dienen kann), Muttermilch, Galle. Aufgrund seiner hohen Löslichkeit in Lipiden ist Phenytoin im Gehirn konzentriert, und seine Konzentration im Gehirn kann 100-300% der Gesamtkonzentration im Serum betragen.

Phenytoin interagiert mit einer Reihe anderer Drogen. So kann es die Absorption, die Bindung an Serumproteine, den Metabolismus, die Pharmakodynamik anderer Medikamente oder den entsprechenden Einfluss anderer Medikamente beeinflussen.

Die Wechselwirkung zwischen Antiepileptika ist komplex und variabel. Zum Beispiel induziert Phenobarbital Leberenzyme, die Phenytoin metabolisieren, aber gleichzeitig Phenytoin von der Bindung an Serumproteine verdrängen und damit mit metabolisierenden Enzymen konkurrieren. Folglich kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital die Konzentration von Phenytoin sowohl zunehmen als auch abnehmen. Die Wechselwirkung zwischen Phenytoin und Carbamazepin oder Valproinsäure ist ebenfalls variabel, aber in den meisten Fällen erhöht Phenytoin den Metabolismus anderer Mittel, was eine Erhöhung ihrer Dosis erfordert. Im Gegenteil, Carbamazepin hemmt den Metabolismus von Phenytoin und erhöht seine Konzentration im Serum. Die Wechselwirkung zwischen Phenytoin und Primidon ist noch komplexer. Phenytoin reduziert die Konzentration des Primidons im Serum, erhöht aber die Konzentration seines Metaboliten Phenobarbital im Blut. Während Felbamat und Topiramat den Phenytoinspiegel im Serum erhöhen, wird Vigabatrin seine Konzentration im Blut reduzieren. Diese Änderungen treten normalerweise innerhalb von 10-30% auf.

Phenytoin ist indiziert bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen, einschließlich des epileptischen Status. Diese Liste umfasst fokale motorische, fokale sensorische, komplexe partiell und sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Phenytoin ist nützlich bei der Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, aber bei Fehlzeiten, myoklonischen und atonischen Anfällen ist es normalerweise unwirksam. Bei einem epileptischen Status kann Phenytoin intravenös in einer Beladungsdosis von 18-20 mg / kg verabreicht werden. Vorzugsweise wird jedoch in diesem Fall verabreicht fosfentoin, in einer Dosierung von -18-20 mg / kn In anderen Situationen, in denen die therapeutische Blutkonzentration für einen Tag zu erreichen, wird das Medikament in einer Dosierung von 400 mg verabreicht dreimal täglich. Das Risiko einer Nebenwirkung aus dem Gastrointestinaltrakt, insbesondere bei Patienten, die zuvor noch kein Phenytoin eingenommen haben, ist in der Regel auf eine Dosis von 500 mg begrenzt. In weniger dringenden Fällen beginnt die Behandlung mit Phenytoin mit einer Dosis von 300 mg / Tag (oder 3-5 mg / kg). Da die Halb-Elutionszeit des Medikaments 22 Stunden beträgt, gewährleistet diese Dosis einen Gleichgewichtszustand innerhalb von 5 bis 7 Tagen. Obwohl Dilantine Kapseln einmal am Tag eingenommen werden können, erfordern andere Formen von Phenytoin eine doppelte Aufnahme, abhängig von den Unterschieden in der Bioverfügbarkeit. Die Dosis von Phenytoin kann um 100 mg pro Woche erhöht werden, bis eine therapeutische Wirkung oder toxische Wirkung erreicht oder ein empfohlener therapeutischer Bereich von 10-20 ug / ml erreicht ist. Im Anschluss an therapeutischen Dosisbereich weiter erhöhen gleichzeitig durchgeführt werden nicht mehr als 30 mg, zu vermeiden, in den nicht-linearen Teil der Kurve metabolischen und dem damit verbundenen Risiko des plötzlichen Auftreten von toxischen Wirkungen fallen. Kapseln, die 50 mg Substanz enthalten, mit einer einzigen Aufnahme, gewährleisten normalerweise nicht die Aufrechterhaltung der therapeutischen Konzentration des Arzneimittels während des Tages. Suspension von Phenytoin zur oralen Verabreichung enthält 125 mg Wirkstoff in einem 5-Millimeter-Messlöffel und 0,6% Alkohol. Eine Suspension, die 5 mg 30 mg des Arzneimittels enthält, wird ebenfalls hergestellt. Da der Stoffwechsel der Kinder schneller ist als bei Erwachsenen, ist es in diesem Alter ratsam, die Droge zweimal täglich einzunehmen.

Wenn es intravenös verabreicht wird, kann Phenytoin nicht mit Glukose gemischt werden, was seine Löslichkeit verringert. Die Geschwindigkeit der Verabreichung sollte 50 mg pro Minute nicht überschreiten. Während und nach der Verabreichung sollten der Blutdruck und der Leitungszustand des Herzens überwacht werden, um rechtzeitig auf eine Verletzung der Herzleitung oder einen Blutdruckabfall zu reagieren. Tägliche Einnahme von Phenytoin ist seit Jahrzehnten möglich. Bei längerer Aufnahme bleibt es ein wirksames und gut verträgliches Medikament. Einige Patienten nehmen Phenytoin seit mehr als 50 Jahren. Obwohl insgesamt die Wirksamkeit des Medikaments erhalten bleibt, haben Menschen Tachyphylaxie. Das Absetzen des Medikaments erfolgt schrittweise innerhalb von 1-3 Monaten, wenn die Nebenwirkungen kein schnelleres Absetzen des Medikamentes erfordern.

Die Behandlung mit Phenytoin wird empfohlen, mit einer Dosis von 3-7 mg / kg pro Tag, am häufigsten 5 mg / kg / Tag (im Durchschnitt Erwachsener - 300 mg / Tag) zu beginnen. Diese Dosis wird normalerweise in 1-2 Teildosen verschrieben. Für die Behandlung können lang wirkende Kapseln, die 100 mg und 30 mg aktive Substanz enthalten, oder eine Suspension, die 125 mg oder 30 mg aktive Substanz in 5 ml enthält, verwendet werden. Bei der Einnahme von Generika oder Formen mit einer kurzen Wirkung sollte die tägliche Dosis in 2-3 Dosen verschrieben werden. Phenytoin zur parenteralen Verabreichung ist als eine Lösung erhältlich, die 50 mg / ml Phenytoin-Natrium in Ampullen oder 2 ml-Ampullen enthält. Phenytoin-Natrium zur parenteralen Verabreichung kann aufgrund von Reizwirkungen auf das Gewebe nicht intramuskulär verabreicht werden.

Phosphenitin

Phosphenytoin ist ein Phosphatester von Phenytoin, der sich leichter löst als die Stammverbindung. Fosphenytoin gespalten durch Phosphatasen in der Lunge und die Blutgefäßen Phenytoin zu bilden, mit einer Halbwertszeit von 10 min Da Fosphenytoin löslich in wässrigen Lösungen als Phenytoin, ist es, anders als Phenytoin, erfordert nicht das Vorhandensein von Propylenglykol und Ethanolamin zur Stabilisierungslösung. Es wird vorgeschlagen, dass einige der Nebenwirkungen von intravenös verabreichtem Phenytoin mit diesen Lösungsmitteln assoziiert sind.

Phosphenytoin verursacht weniger Schmerzen und Reizungen an der Injektionsstelle als intravenöses Phenytoin. Darüber hinaus verursacht Fosphenytoin, anscheinend in geringerem Maße als Phenytoin, eine arterielle Hypotonie, Herzrhythmusstörungen und Gewebenekrose, wenn es auf das Gefäß auftrifft. Diese Vorteile werden durch klinische Studien und klinische Erfahrung bewiesen.

Obwohl das Phosphenytoin-Molekül 50% schwerer ist als das Phenytoin-Molekül, wird angenommen, dass die Dosen von Phenytoin und Phosphenytoin äquivalent sind. Folglich liefert die Verabreichung von 1000 mg Phosphenytoin die gleiche Konzentration von Phenytoin im Serum wie die Verabreichung von 1000 mg Phenytoin. Phosphenytoin kann sicher mit einer Geschwindigkeit von 150 mg pro Minute verabreicht werden, dh dreimal schneller als Phenytoin. Als Ergebnis wird die Einführung schneller und die Bindungseigenschaften für die Proteine werden günstiger, wodurch der Gehalt an freiem Phenytoin im Blut mit der Verabreichung von Phosphenytoin genauso schnell ansteigt, wie wenn Phenytoin verabreicht wird. Zusätzlich kann Phosphenytoin auch intramuskulär verabreicht werden.

Die Nebenwirkungen von Phosphenytoin sind im Grunde die gleichen wie Phenytoin, scheinen aber weniger ausgeprägt zu sein. Eine Ausnahme ist der Juckreiz im Gesicht, Rumpf oder Genitalien, der mit der schnellen Verabreichung von Phosphenytoin verbunden ist, was wahrscheinlich auf die Bildung von Ameisensäure während des Metabolismus zurückzuführen ist. Andere wichtige Probleme, die mit der Verwendung von Phosphenytoin verbunden sind, sind die höheren Kosten des Arzneimittels (verglichen mit Phenytoin) und seine begrenzte Verfügbarkeit. Darüber hinaus besteht ein Fehlerrisiko: Phenytoin kann mit Phosphenytoin verwechselt werden, was zu einer zu schnellen und potenziell gefährlichen intravenösen Injektion von Phenytoin führen kann.

Das ist das

Es wurde seit 1956 benutzt. Es wird normalerweise in Situationen verwendet, in denen Phenytoin wirksam war, aber aufgrund der toxischen Wirkung wurde seine weitere Verabreichung unmöglich. Es verursacht fast nie kosmetische Defekte und verursacht in geringerem Maße Ataxie als Phenytoin. Zu den Unzulänglichkeiten von Etotoin gehört eine kurze Halb-Eliminations-Phase, die eine 3-4-malige Einnahme des Arzneimittels pro Tag und eine offensichtlich geringere Wirksamkeit als Phenytoin erfordert. Es ist in Tabletten von 250 und 500 mg erhältlich. Durch den Wirkungsmechanismus ähnelt es wahrscheinlich Phenytoin. Die Behandlung beginnt mit einer Dosis von 250 mg 4-mal täglich (1 g / Tag) oder täglich mit dem Wechsel von 100 mg Phenytoin zu 250-500 mg Etotoin. Die Dosis von Etotoin kann einmal wöchentlich vor Beginn der Wirkung oder dem Auftreten von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen um 250-500 mg erhöht werden. Die Gesamtdosis kann 2-3 g / Tag erreichen. Die therapeutische Serumkonzentration beträgt üblicherweise 15-45 μg / ml. Es verursacht die gleichen Nebenwirkungen wie Phenytoin, aber ihre Wahrscheinlichkeit ist geringer. Der einzige relativ einzigartige Nebeneffekt von Etotoin ist die Verzerrung der visuellen Wahrnehmung, ausgedrückt in der erhöhten Helligkeit des wahrgenommenen Lichts. Hyperplasie des Zahnfleisches und kosmetische Veränderungen, die durch Phenytoin verursacht werden, wenn das Phenytoin durch Ethytoin ersetzt wird, können sich zurückbilden.

Ein anderes klinisch wichtiges Hydantoin ist Mefenitoin, 3-Methyl-5-ethyl-5-phenylhydantoin. Der therapeutische Effekt hat einen aktiven Metaboliten von Mephenitin - 5-Phenylgilantoin, gebildet aus Mephenytoin durch Demethylierung. Über die Eigenschaften von Mephenytoin ist ähnlich wie Hydantoine und Barbiturate und ist sowohl auf das Modell des maximalen Elektroschocks als auch auf das Modell der Pentylengetrazol Anfälle bei Versuchstieren aktiv. Eingeführt im Jahr 1945, wird es verwendet, um partielle und sekundär generalisierte Anfälle zu behandeln. Mephenytoin ist in Tabletten von 100 mg erhältlich. Die tägliche Dosis reicht von 200 bis 800 mg. Da der aktive Metabolit von Mephenitoin eine Halb-Eliminationszeit von etwa 3-6 Tagen hat, wird er 1 Mal pro Tag verschrieben. Obwohl die Wirksamkeit von Mephenytoin bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen außer Zweifel steht, gilt es nicht für Medikamente der Wahl aufgrund von Toxizität. Im Vergleich zu Phenytoin verursacht Mephenitoin häufig Hautausschlag, Lymphadenopathie, Fieber, schwere und sogar letale hämatologische Komplikationen.

Barbituratı

In der klinischen Praxis im Jahr 1912 eingeführt, blieb Phenobarbital für mehrere Jahrzehnte das am weitesten verbreitete Antiepileptikum. Derzeit ist er immer noch das Mittel der Wahl für bestimmte Arten von Anfällen in Ländern, in denen Kosten und die einfache Verwendung von Antiepileptika die wichtigsten Prioritäten sind. In den USA ist die Anwendung von Phenobarbital aufgrund einer ausgeprägten sedativen Wirkung und einer negativen Wirkung auf die kognitive Funktion zurückgegangen. Chemisch gesehen ist Phenobarbital 5-Ethyl-5-phenylbarbitursäure. Aufgrund der Unterschiede in den physikalischen und chemischen Eigenschaften ist die Wirkung der verschiedenen Barbiturate sehr unterschiedlich. Barbiturate mit einer Wirkungsdauer (wie Phenobarbital) ist Antiepileptika, während der kurzwirkenden Barbituraten (wie Thiopental und Methohexital) relativ unwirksam bei epileptischen Anfällen und sogar epileptische Aktivität verstärken kann. Phenobarbital und Primidon sind die beiden Barbiturate, die am häufigsten zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt werden.

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Phenobarbital

Phenobarbital ist aktiv in einer Anzahl von experimentellen Modellen von Epilepsie, einschließlich der maximalen Elektromodell und pentilentetrazolovyh Anfälle. Obwohl Studien in Tiermodellen haben, dass Phenobarbital breiteres Wirkungsspektrum gezeigt als von Phenytoin und Carbamazepin, die Klinik fenorbarbital ist besonders nützlich, wenn die gleichen Arten von Angriffen, dass diese Medikamente, nämlich bei Teil- und sekundären generalisierten Anfällen.

Phenobarbital verbessert GABAA-Rezeptor hemmende postsynaptische Potentiale vermittelt, um die Dauer der Öffnung der Rezeptor-Chlorid-Kanal-Erhöhung in Reaktion auf GABA. Neben Phenobarbital hemmenden postsynaptischen Potentiale Verbesserung abschwächt erregenden Reaktion auf Glutamat in neuronalen Kulturen, blockiert neuronaler Entladungen schneller (wahrscheinlich auf die Natriumkanäle wirken), blockiert in bestimmten Situationen Einstrom von Calciumionen in Neuronen.

Phenobarbital wird nach oraler Einnahme oder intramuskulärer Injektion gut absorbiert. Das therapeutische Niveau von Phenobarbital im Blut liegt im Bereich von 5 bis 40 μg / ml, am häufigsten liegt es jedoch im Bereich von 10 bis 30 μg / ml. Etwa 45% des Phenobarbitals im Blut sind mit Serumproteinen assoziiert, aber nur eine freie Fraktion (55%) kann in das Gehirn eindringen. Phenobarbital wird durch das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert. Obwohl Phenobarbital mikrosomale Leberenzyme induziert, führt dies nicht zu einer signifikanten Autoinduktion. Ein signifikanter Anteil (25%) des unveränderten Phenobarbi- tals wird von den Nieren ausgeschieden, der Rest wird in der Leber metabolisiert und wandelt sich hauptsächlich in Beta-Hydroxy-Phenobarbital um. Eliminierung von Phenobarbital und seiner Metaboliten ist linear, wobei die Arzneimitteleliminationshalbbereiche von 72 bis 120 Stunden. Neonates Eliminationshalb 150 Stunden erreichen kann, nach und nach in den ersten Lebensjahren zu verkürzen. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann Phenobarbital einmal täglich verabreicht werden, und nichts anderes als die Kraft der Gewohnheit wird durch die Empfehlung, es dreimal zu nehmen, diktiert. Strukturformel einmal täglich. Wenn die Behandlung nicht mit einer Phenobarbitaldosis begonnen wird, erfordert das Erreichen einer Gleichgewichtskonzentration des Arzneimittels im Serum eine Verabreichung über mehrere Wochen.

Zugabe von Valproinsäure Niveau steigt schnell Phenobarbital Blut um 20-50%, während der gleichzeitige Empfang von Phenytoin auf der Blutkonzentration von Phenobarbital variablen Effekt aufweist. Carbamazepin, Topiramat und Benzodiazine beeinflussen normalerweise nicht das Niveau von Phenobarbital im Blut. Da Phenobarbital induzieren Lebermikrosomen-Enzyme, metabolische Umwandlung von anderen Antiepileptika beschleunigt Phenobarbital Zugabe. Obwohl Phenytoin, Phenobarbital Stoffwechsel verbessert, kann Serum Hydantoin nicht geändert werden, da beide Medikamente für die gleichen Stoffwechselwege konkurrieren. Phenobarbital kann eine leichte Abnahme der Blutkonzentration an Carbamazepin verursachen, variable Änderungen in der Ebene Carbamazepin-10,11-epoxid-Metabolit und minimal reduziert die Blutspiegel von Valproinsäure. Eine Reihe von Medikamenten kann den Phenobarbital-Spiegel im Blut beeinflussen, einschließlich Propoxyphen und Phenothiazine, die die Konzentration des Barbiturat im Blut erhöhen. Im Gegensatz dazu Phenobarbital reduzieren kann die Konzentration von Theophyllin im Blut, Tetracycline, Coumadin, Phenothiazine, Vitamin D wie Carbamazepin und Phenytoin, Phenobarbital kann das Niveau der endogenen Östrogen reduzieren - dies führt zu der Tatsache, dass niedrig dosierte orale Kontrazeptiva Wirksamkeit verlieren. In Kombination mit anderen Sedativa und Hypnotika, einschließlich Alkohol und Benzodiazepine, kann Phenobarbital verursachen lebensbedrohliche Depression der Atmung.

Phenobarbital wird zur akuten und chronischen Behandlung von partiellen und sekundär generalisierten Anfällen eingesetzt. Obwohl es auch für primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle, atonische Anfälle, Absencen und myoklonische Anfälle geeignet ist, ist seine Wirksamkeit in diesen Fällen variabler. Um eine therapeutische Arzneimittelkonzentration im Blut zu erzeugen, sollte die tägliche Dosis von Phenobarbital bei Erwachsenen 1-1,5 mg / kg, bei Kindern 1,5-3,0 mg / kg betragen. Bei einem epileptischen Status kann Phenobarbital intravenös mit einer Beladungsdosis von 18-20 mg / kg mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 100 mg / min verabreicht werden. Wenn die Ladedosis nicht angewendet wird, ist die Gleichgewichtskonzentration des Arzneimittels im Blut nach vielen Wochen erreicht.

Phenobarbital ist genauso wirksam wie Phenytoin und Carbamazepin partielle Anfälle zu kontrollieren und kann als Medikament der Wahl im Fall von epileptischen Anfällen bei Säuglingen sowie Fieberkrämpfen bei Kindern dienen. Im letzteren Fall führt Phenobarbital jedoch häufig zur Entwicklung von Hyperaktivität und Lernschwierigkeiten.

Eine der wichtigsten dosisabhängigen Nebenwirkungen von Phenobarbital ist Schläfrigkeit. Sedierung ist in den ersten 1-2 Monaten der Behandlung am ausgeprägtesten. Patienten, die Phenobarbital jahrelang einnehmen, bemerken häufig keine Sedierung und Ermüdung, bis das Medikament allmählich aufgehoben wird. Andere Nebenwirkungen, die durch das Arzneimittel auf dem ZNS verursacht werden - Ataxie, Dysarthrie, Schwindel, Nystagmus, kognitive Beeinträchtigung - sind relativ häufig, insbesondere vor dem Hintergrund einer hohen Konzentration des Medikaments im Blut.

Bei Kindern und älteren Menschen, die Phenobarbital einnehmen, gibt es manchmal eine paradoxe Hyperaktivität, keine Sedierung. Bei allen Patienten mit Phenobarbital kann es zu Depressionen kommen, die das Risiko suizidaler Handlungen erhöhen.

Idiosynkratische Nebenwirkungen, die mit der Einnahme von Phenobarbital verbunden sind, umfassen Überempfindlichkeit, Hautausschlag und nicht häufig auftretende hämatologische und hepatische Komplikationen. Bei Männern, die Phenobarbital einnehmen, können sexuelle Funktionen verletzt werden, und bei Frauen kann das sexuelle Verlangen abnehmen. Nekrose der Leber, Cholestase und gastrointestinale Störungen sind selten.

Pentobarbital induzierte Erhöhung der Enzymaktivität Lebermikros kann das Vitamin-D-Stoffwechsel beeinflussen, die zu Osteomalazie führt, sowie führt, dass Folsäuremangel und Megaloblastenanämie. Darüber hinaus kann eine Langzeitanwendung von Phenobarbital die Proliferation von Bindegewebe induzieren, obwohl ein kosmetischer Defekt normalerweise nicht so auffällig ist wie bei einer Einnahme von Phenytoin. Die Proliferation von Binde- durch Verabreichung von Phenobarbital induzierten Geweben kann in Bürsten, Peyronie-Krankheit, Syndrom „eingefroren“ Schulter, diffuse Schmerzen in den Gelenken in der Gegenwart oder Abwesenheit von palmar Fibromatosis (Ledderhouza Syndrom) zur Entwicklung der Dupuytren-Kontraktur führen.

Phenobarbital hat eine negative Auswirkung auf die kognitive Funktion, und dieser Effekt kann auch nach Absetzen des Medikaments bestehen bleiben. Farwell (1990) fand heraus, dass bei Kindern, die Phenobarbital einnehmen, der Intelligenzfaktor (IQ) um 8,4 Punkte niedriger ist als in der Kontrollgruppe und 6 Monate nach Drogenentzug um 5,2 Punkte niedriger als unter Kontrolle.

Während Phenobarbital von der American College of Obstetrics and Gynecology zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft empfohlen wird, zu wenige Hinweise darauf, dass in dieser Situation ist es sicherer als die meisten anderen Antiepileptika. Der Eintritt Phenobarbital während der Schwangerschaft ist mit dem Auftreten von Missbildungen des Fötus verbunden ist, einschließlich traheoezofagalnyh Fistel, Hypoplasie des Dünndarm und Lunge Anomalien Finger, Ventrikelseptumdefekten, Hypospadie, meningomyelocoele, geistige Retardierung und Mikrozephalie. Es gibt keinen direkten Beweis, dass diese Phenobarbital mit der Einnahme von assoziierten Fehlbildungen - diese auf andere begleitenden Antiepileptika zurückgeführt werden können, Epilepsie selbst oder andere verwandte Krankheiten.

Phenobarbital und andere Mittel der Leberenzyme induziert (z.B. Phenytoin ikarbamazepin), den Metabolismus von Gerinnungsfaktoren beschleunigen, einschließlich Prothrombin, was zu Blutungskomplikationen bei Neugeborenen. Diese Komplikationen können verhindert werden, indem eine zukünftige Mutter von Vitamin K in einer Dosis von 10 mg oral eine Woche vor der Geburt verschrieben wird. Da das genaue Geburtsdatum nicht vorhergesagt werden kann, sollte Vitamin K nach dem 8. Schwangerschaftsmonat eingenommen werden.

Phenobarbital ist in Tabletten von 15, 30, 60 und 100 mg erhältlich. Bei der Einnahme von Phenobarbital ist besondere Vorsicht geboten, da Tabletten mit unterschiedlichen Dosen von Patienten oft als die gleichen "kleinen weißen Pillen" wahrgenommen werden und fälschlicherweise eine Pille mit einer anderen Dosis einnehmen können. Bei einem Erwachsenen beginnt die Behandlung in der Regel mit einer Dosis von 90-120 mg pro Tag (wenn keine Initialdosis eingenommen wird). Obwohl 100 mg Tabletten bequemer sind, ist es am Anfang der Behandlung besser, 3-4 Tabletten von 30 mg zu nehmen: Dies erleichtert eine allmähliche Titration der Dosis. Tabletten von 15 mg können für eine dünne Titrationsdosis oder für den allmählichen Entzug von Phenobarbital, der mehrere Monate dauern kann, nützlich sein, wenn eine ernsthafte Nebenwirkung keinen schnelleren Entzug des Arzneimittels erfordert. Phenobarbital zur intravenösen Verabreichung ist in mehreren Dosen erhältlich. Intravenös sollte das Medikament mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 100 mg / min verabreicht werden, während die Möglichkeit von Atemdepression und Herzaktivität in Betracht gezogen werden sollte. Einige Phenobarbitalpräparate zur parenteralen Verabreichung enthalten Propylenglycol, einen Inhaltsstoff, der Gewebe reizt.

Primidon

Es ist ein 2-Desoxy-Analogon von Phenobarbital. Es ist wirksam bei epileptischen Anfällen, wahrscheinlich aufgrund seiner zwei aktiven Metaboliten - Phenylmalonsäure (FEMC) und Phenobarbital. Unter experimentellen Bedingungen ist Primidon hinsichtlich der Wirksamkeit gegenüber Phenobarbital im Modell der durch maximalen Elektroschock verursachten Anfälle nicht unterlegen, bei Anfällen, die durch Pentylentetrazol induziert werden, weniger wirksam. Gleichzeitig hat es in Modellen der myoklonischen Epilepsie einen Vorteil gegenüber Phenobarbital.

Primidon und FEMC sind relativ wenige lebende Verbindungen mit einer Halb-Eliminationszeit von 5-15 Stunden. Ungefähr die Hälfte der Dosis von Primidon wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Das Erreichen der Gleichgewichtskonzentration von Phenobarbital im Serum scheint dem Beginn der therapeutischen Wirkung von Primidon zu entsprechen. Primodon wird bei oraler Einnahme gut absorbiert. Ungefähr 25% binden an Serumproteine. Primodon interagiert auch mit anderen Medikamenten, wie Phenobarbital.

Primidon wird verwendet, um partielle Anfälle, sekundär generalisierte Anfälle und manchmal myoklonische Anfälle zu behandeln. Obwohl in den meisten vergleichenden Studien über die Wirksamkeit einer Pattsituation zwischen dem Primidon und Phenobarbital, Primidon Patienten nehmen, fiel oft aus der Studie als Patienten mit Phenobarbital behandelt und Carbamazepin und Phenytoin. Der Grund dafür ist, dass bei Einnahme von Primidon Nebenwirkungen (Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel) häufiger auftreten, besonders in der ersten Behandlungswoche. Patienten, die weiterhin mehr als 1 Monat Primidon erhielten, schieden seltener aus der Studie aus als bei der Aufnahme anderer Mittel. Während dieser Zeit gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Medikamenten hinsichtlich Häufigkeit von Nebenwirkungen und Wirksamkeit. Etwa 63% der Patienten mit Primidon behandelt, gab es keine Anfälle nach 1 Jahr der Behandlung - zum Vergleich: Anfälle vollständig zurückgebildet in 58% der Patienten mit Phenobarbital behandelt, 55% der Patienten mit Carbamazepin behandelt, und 48% der Patienten, die Phenytoin.

Ein wichtiges Merkmal der Primidon-Anwendung ist die Notwendigkeit einer langsamen Titration der Dosis. Bei einigen Patientinnen entwickelt sich schon nach der Aufnahme der ersten Dosis die scharfe Schläfrigkeit. Starke Schläfrigkeit kann mehrere Tage andauern. In dieser Hinsicht ist eine Behandlung ratsam, um mit einer Versuchsdosis von 50 mg zu beginnen. Wenn der Patient diese Dosis einnimmt, kann ihm die nächste Dosis - 125 mg - gegeben werden, die nachts für 3-7 Tage eingenommen werden sollte. Anschließend wird die Dosis alle 3-7 Tage um 125 mg erhöht. Die effektive Dosis bei Erwachsenen beträgt in der Regel 250-500 mg 3-mal täglich. Angesichts der kurzen Halbwertszeit von Primidon und seinem Metaboliten FEMK wird empfohlen, das Arzneimittel innerhalb von 24 Stunden fraktioniert zu nehmen. Bei nächtlichen Anfällen kann die gesamte Tagesdosis für die Nacht verordnet werden. Mit diesem Schema der Behandlung wird das Niveau von Phenobarbital während des Tages konstant sein.

Das therapeutische Niveau von Primidon im Blut variiert von 4 bis 15 & mgr; g / ml, am häufigsten 12 & mgr; g / ml. Aufgrund der kurzen Semi-Eliminationszeit kann die Konzentration von Primidon während des Tages variieren. Einige Ärzte ignorieren das Niveau von Primidon im Blut und schätzen nur die Gleichgewichtskonzentration von Phenobarbital, die wegen ihrer langen Halb-Eliminationsdauer nicht davon abhängt, wie lange es dauerte, bis die Blutprobe entnommen wurde.

Angesichts des hohen Risikos von Abstinenzbeschwerden sollte das Arzneimittel mit äußerster Vorsicht abgesetzt werden. In der Regel wird das Medikament schrittweise für mehrere Monate (mit Umstellung auf Tabletten mit 125 mg und 50 mg) abgebrochen, wenn schwerwiegende Nebenwirkungen keine schnellere Aufhebung erfordern.

Nebenwirkungen bei der Einnahme von Primidon sind die gleichen wie bei der Behandlung mit Phenobarbital. Dazu gehören Schläfrigkeit, Ataxie, kognitive Beeinträchtigung, Depression, Reizbarkeit, Hyperaktivität, Magen-Darm-Erkrankungen. Idiosynkratische und chronische Nebenwirkungen sind identisch mit denen, die bei Phenobarbital beobachtet werden.

Primidon ist in Tabletten mit 50, 125 und 250 mg sowie in einer Suspension zur oralen Verabreichung (250 mg in 5 ml) erhältlich. Die Form von Primidon zur parenteralen Verabreichung in den Vereinigten Staaten ist nicht anwendbar. Patienten, die nicht in der Lage sind, Primidon als vorübergehende Maßnahme einzunehmen, können parenteral Phenobarbital zugeordnet werden. Beim Wechsel von einem Medikament zu einem anderen sollte berücksichtigt werden, dass 250 mg Primidon etwa 30 mg Phenobarbital entsprechen.

Andere Barbiturate

Mephobarbital (Methylphenobarbital) ist indiziert zur Behandlung von partiellen und sekundär generalisierten Anfällen und möglicherweise primären generalisierten Anfällen. Gleichzeitig scheint es in Abwesenheit fehl am Platz zu sein.

Wenn Mefobarbital nicht so voll eingenommen wird wie Phenobarbital, sollte seine Dosis 50-300% höher sein als die Dosis von Phenobarbital. Es sollte auch berücksichtigt werden, dass es zwei racemische Formen der Verbindung gibt, die sich in Absorption, Effizienz und Metabolismus unterscheiden. Ungefähr 66% von Mefobarbital binden an Serumproteine, während die Halbeliminierungsdauer für gebundene Enantiomere ungefähr 48 Stunden beträgt. Mephobarbital wird in der Leber metabolisiert und seine Metaboliten werden im Urin ausgeschieden. Der größte Teil des Medikaments wird in der Leber unter Bildung von Phenobarbital demethyliert, was es ermöglicht, das therapeutische Niveau von Phenobarbital nach Erreichen eines Gleichgewichtszustands mit Mefobarbital zu messen. Obwohl der Metabolismus von Mefobarbital andere Verbindungen erzeugt, die aus der aromatischen Hydroxylierung resultieren, ist nicht bekannt, ob sie zur therapeutischen Wirkung des Arzneimittels beitragen. Die therapeutische Konzentration von Mefobarbital im Blut liegt zwischen 0,5 und 2,0 μg / ml, jedoch wird die Konzentration von Phenobarbital im Blut als zuverlässigerer Indikator angesehen, der besser mit dem klinischen Effekt korreliert.

Die Indikationen und Nebenwirkungen von Mefobarbital sind die gleichen wie in Phenobarbital. Obwohl einige Ärzte glauben, dass Mefobarbital in einigen Fällen eine weniger ausgeprägte sedative Wirkung als Phenobarbital hat, wird dies in klinischen Studien nicht bestätigt. Wie andere Barbiturate kann Mefobarbital Drogenabhängigkeit verursachen.

Bei Erwachsenen beträgt die wirksame Dosis von Mefobarbital 400-600 mg / Tag. Mephobarbital ist in Tabletten von 32, 50 und 100 mg erhältlich. Kinder unter 5 Jahren Mefobarital verschrieben in einer Dosis von 50-100 mg / Tag, Kinder über 5 Jahre - in einer Dosis von 100-300 mg / Tag. Die Behandlung beginnt normalerweise mit einer Dosis, die ein Viertel der üblichen effektiven Dosis beträgt. Wenn das Medikament gut vertragen wird, wird die Dosis jede Woche auf eine therapeutische Dosis erhöht. Da die Dauer der Aktion Mefobaritala von 10 bis 16 Stunden variiert, wird es in der Regel dreimal am Tag vorgeschrieben.

Andere Barbiturate (zum Beispiel Pentobarbital oder Secobarbital) werden manchmal in akuten Situationen verwendet. Barbiturate mit einer kürzeren Wirkung als Phenobarbital sind nicht so wirksam wie Antiepileptika und werden praktisch nicht für eine Langzeittherapie verwendet.

Carbamazepin

Das Mittel der Wahl für partiell und sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Obwohl es in der Lage ist, auch primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle zu unterdrücken, ist Carbamazepin bei Absenzen, myoklonischen und atonischen Anfällen nicht wirksam. Obwohl Carbamazepin in den 1950er Jahren als chemisches Analogon trizyklischer Antidepressiva entwickelt wurde, ist es aus der Sicht seiner chemischen Struktur ein Iminostilben. Carbamazepin wurde ursprünglich als Antidepressivum getestet, dann mit Schmerzsyndromen im Zusammenhang mit Depressionen und schließlich mit Neuralgien des Trigeminusnervs. Die Wirksamkeit des Medikaments bei Trigeminusneuralgie diente als Grundlage für die Erprobung der Wirksamkeit bei Epilepsie, die auch durch schnelle unkontrollierte Entladungen von Neuronen gekennzeichnet war.

Carbamazepin zeigt Aktivität am Modell des maximalen Elektroschocks, aber es ist nicht wirksam für Pentylentetrazol Anfälle. Gleichzeitig ist es wirksamer als Phenytoin bei der Blockierung von Anfällen, die durch die gewundene Aktivierung der Amygdala bei Versuchstieren verursacht werden. Da Carbamazepin die schnelle Freisetzung von Nervenzellen in den Hippocampusscheiben blockiert, blockiert es wahrscheinlich Natriumkanäle in Neuronen, ebenso wie Phenytoin. Es wird vorgeschlagen, dass Carbamazepin an inaktivierte Natriumkanäle bindet und deren Übergang in den aktiven Zustand verlangsamt. Carbamazepin beeinflusst auch die Reaktion von Neuronen auf exzitatorische Aminosäuren, Monoamine, Acetylcholin und Adenosin. Die Blockade präsynaptischer Fasern, die durch die Einwirkung von Natriumkanälen verursacht wird, kann die Freisetzung eines Mediators aus ihnen reduzieren und den Transport von Kalzium in Neuronen stören.

Carbamazepin wird nach der Einnahme langsam und nicht vollständig resorbiert. Die Konzentration im Plasma erreicht ein Maximum innerhalb von 4-8 Stunden nach der Verabreichung, aber manchmal erstreckt sich diese Periode bis 24 Stunden, was besonders wichtig ist bei Überdosierung Carbamazepin. Ungefähr 80% von Carbamazepin binden an Plasmaproteine, während die Konzentration der Substanz im Gehirn proportional zum Gehalt der freien Fraktion im Blut ist. Carbamazepin wird metabolisiert, um mehrere Verbindungen zu bilden, von denen die wichtigste 10,11-Epoxid ist, die wahrscheinlich zur Entwicklung der therapeutischen und toxischen Wirkungen des Arzneimittels beiträgt. Die gleichzeitige Verabreichung anderer Mittel erhöht den Anteil an Carbamazepin-Carbamazepin, der in Epoxid umgewandelt wird, was die Entwicklung der toxischen Wirkung selbst vor dem Hintergrund eines relativ niedrigen Gehalts an Carbamazepin im Blut erklären kann. Falls erforderlich, kann der Blutspiegel von 10,11-Epoxid gemessen werden.

Das therapeutische Niveau von Carbamazepin im Blut variiert von 4 bis 12 μg / ml, obwohl einige Patienten einen höheren Oxcarbazepinspiegel benötigen - von 8 bis 12 μg / ml. Gewöhnlich wird der Gesamtgehalt der gebundenen und ungebundenen Arzneimittelfraktionen im Blut gemessen, aber die Konzentration des ungebundenen Arzneimittels kann getrennt untersucht werden. Der Gehalt an Epoxidmetabolit beträgt 10-25% des Gehalts an Carbamazepin, aber dieses Verhältnis kann bei gleichzeitiger Aufnahme anderer Wirkstoffe höher sein.

Carbamazepin induziert mikrosomale Enzyme der Leber. In den ersten Behandlungswochen kann eine Autoinduktion des eigenen Stoffwechsels erfolgen. Das Enzymsystem CYP3A4 ist der Hauptmetabolismusweg sowohl für Carbamazepin als auch für 10,11-Epoxid.

Die Wechselwirkung von Arzneimitteln mit Carbamazepin ist komplex. Einige Mittel sind in der Lage, die Konzentration von 10,11-Epoxid zu verändern, ohne den Blutspiegel von Carbamazepin selbst zu beeinflussen. Carbamazepin ist in der Lage, die Phenytoinkonzentration zu verringern. Nach der Zugabe von Carbamazepin wird ein größerer Teil des Primidons in Phenobarbital umgewandelt. Carbamazepin erhöht auch die metabolische Clearance von Valproinsäure und reduziert dessen Gleichgewichtskonzentration. Darüber hinaus reduziert Carbamazepin Blutspiegel von Benzodiazepinen und anderen Drogen, einschließlich Phenothiazine, Fentanyl, Tetracyclin, Cyclosporin A, trizyklische Antidepressiva, oralen Kontrazeptiva und Coumadin. Die Beschleunigung des Metabolismus von oralen Kontrazeptiva kann bei einer Frau, die eine empfängnisverhütende Droge mit weniger als 50 μg Ethinylestradiol einnimmt, zu einer unerwarteten Schwangerschaft führen.

Bei Plasmaspiegel von Carbamazepin durch eine Reihe von anderen Arzneimitteln beeinflusst werden, die wichtigsten davon sind Erythromycin, Propoxyphen, Cimetidin, Isoniazid, Antidepressiva - selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer. Experimentelle Antiepileptikum Carbamazepin Stiripentol hemmt signifikant Clearance und 10,11-Epoxid, einen Anstieg der Blutkonzentration von Carbamazepin zu verursachen. Ein ähnlicher Effekt wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Carbamazepin Valproinsäure und Acetazolamid beobachtet. Medikamente, die hepatische mikrosomale Enzyme (z.B. Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Felbamat), Verbesserung des Metabolismus von Carbamazepin, wodurch seine Konzentration im Plasma bei 10-30% induzieren.

Carbamazepin ist wirksam bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen und ist eines der Medikamente der Wahl unter diesen Bedingungen. In einer großen klinischen Studie, in der die Wirksamkeit verschiedener Antiepileptika verglichen wurde, bewirkte Carbamazepin eine vollständige Eliminierung von Anfällen bei einem viel größeren Anteil von Patienten als andere Arzneimittel. Obwohl Carbamazepin auch primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle mit Absenzen und myoklonischen Anfällen betrifft, hat es selten eine Wirkung. Es ist relativ unwirksam bei Fieberkrämpfen. In den USA ist Carbamazepin offiziell für die Anwendung bei Kindern über 6 Jahren zugelassen, wird aber zur Behandlung von partiellen Anfällen und bei jüngeren Kindern angewendet.

Die therapeutische Dosis von Carbamazepin sollte aufgrund des Risikos von Nebenwirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt und dem Zentralnervensystem langsam erreicht werden. Die Anfangsdosis beträgt normalerweise 100 mg 3-mal täglich, dann wird sie alle 3-7 Tage um 100-200 mg erhöht, bis eine Dosis von 400 mg 3-mal täglich (1200 mg / Tag) erreicht ist. Obwohl es manchmal empfohlen wird, die Dosis auf 1600 mg / Tag und noch höher zu erhöhen, werden diese höheren Dosen in der Regel nur von erfahrenen Ärzten in resistenten Fällen angewendet. Eine konsequente Erhöhung der Carbamazepin-Dosis kann in den ersten Wochen aufgrund der Autoinduktion der Leber erforderlich sein. Das Medikament kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antiepileptika verwendet werden.

Besonders häufig wird Carbamazepin mit Phenytoin (obwohl dies oft zu schwerer Ataxie führt), Valtroinsäure, Gabapentin, Lamotrigin und manchmal mit Phenobarbital kombiniert.

Obwohl Carbamazepin selbst relativ selten Nebenwirkungen verursacht, kann es auch die gleichen idiosynkratischen, dosisabhängigen und chronischen Nebenwirkungen haben wie andere Antiepileptika. Die schwerwiegendste idiosynkratische Wirkung von Carbamazepin ist eine Überempfindlichkeitsreaktion mit dem Auftreten von Hautausschlägen, häufiger als makulopapulöser Ausschlag. Weniger häufig sind Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse. Lymphadenopathie, Vaskulitis-ähnliches Syndrom, einschließlich des klinischen Bildes von Lupus, Nephritis tritt gelegentlich mit Carbamazepin. Hämatologische Nebenwirkungen sind ziemlich ernst und treten bei 5-10% der Patienten auf. Sie bestehen in einer Abnahme der Anzahl von Granulozyten und Leukozyten (manchmal bis zu 2000-4000 in 1 mm ³ ). Darüber hinaus kann die Anzahl der Plättchen abnehmen. Solche Blutveränderungen haben normalerweise eine vorübergehende Natur und gehen in den ersten Wochen der Behandlung zurück. Sie reagieren auf eine Verringerung der Dosis von Carbamazepin und hängen von der Dosistitrationsrate ab. Aplastische Anämie tritt bei einer Häufigkeit von 1: 50.000-200.000 auf und ist eine sehr seltene Nebenwirkung, die von einer häufiger auftretenden vorübergehenden Leukopenie unterschieden werden sollte.

Akute Nebenwirkungen von Carbamazepin sind hauptsächlich mit den Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und das ZNS verbunden. Dazu gehören Übelkeit, Durchfall, Ataxie, Schwindel, Doppeltsehen, Schläfrigkeit und kognitive Beeinträchtigung. Alle von ihnen können mit einem langsamen Anstieg der Dosis minimiert werden. Verdopplung ist eine sehr charakteristische, wenn auch nicht einzigartige Nebenwirkung von Carbamazepin. Darüber hinaus hat Carbamazepin eine ausgeprägte anticholinerge Wirkung, Mundtrockenheit verursacht, Reißen, Tachykardie, Harnverhalt, Verstopfung zu reduzieren. Ältere Patienten sind besonders empfindlich auf diese Nebenwirkungen.

Obwohl Carbamazepin oft als Anstieg der Leberenzyme im Blut nachgewiesen wird, sind hepatotoxische Effekte selten. Eine solche toxische Wirkung kann in Form einer allergischen granulomatösen Hepatitis mit Cholestase oder einer direkten toxischen Hepatitis mit Lebernekrose ohne Cholestase auftreten. Diese Komplikation tritt gewöhnlich im ersten Behandlungsmonat auf. Carbamazepin erhöht auch die Sekretion des antidiuretischen Hormons, was zu einer Abnahme der Natriumkonzentration im Blut führt.

Patienten, die Carbamazepin einnehmen, wird empfohlen, einen regelmäßigen Bluttest durchzuführen. Aufgrund früherer Berichte über die Möglichkeit einer Leukopenie wurde in den ersten Empfehlungen eine häufigere Blutkontrolle empfohlen, derzeit wird empfohlen, sie seltener durchzuführen - abhängig von der spezifischen Situation. Das vorgeschlagene Schema beinhaltet eine Studie vor der Ernennung der Droge nach 1 und 3 Monaten, dann - wenn nötig. Der Bluttest umfasst einen klinischen Bluttest mit Bestimmung der Thrombozytenzahl, Bestimmung der Natriumkonzentration, der Leberenzyme und des Gesamtgehalts an Carbamazepin im Blut.

Carbamazepin kann eine subklinische oder seltener eine klinisch ausgeprägte Polyneuropathie verursachen. Einige Patienten entwickeln eine chronische Schilddrüsenfunktionsstörung mit einer Abnahme des Spiegels der entsprechenden Hormone und, seltener, klinischen Anzeichen einer Hypothyreose. Bei längerer Aufnahme erhöht Carbamazepin die Menge an freiem Cortisol und reduziert den Spiegel an luteinisierendem Hormon und freien Sexualhormonen, was die Entwicklung einer sexuellen Dysfunktion mit dem Medikament erklären kann. Carbamazepin macht orale Kontrazeptiva mit niedrigen Hormonen unwirksam und verändert den Metabolismus von Vitamin D (obwohl es nur wenige Berichte über klinisch exprimierte Osteomalazie, verursacht durch Carbamazepin, gibt). Carbamazepin kann die Leitfähigkeit des Herzens sowohl bei akuter als auch bei chronischer Verabreichung stören. Verletzung des Herzrhythmus kann durch Sinustachykardie (Manifestation der cholinolytischen Wirkung), Bradyarrhythmie oder Blockade des Reizleitungssystems des Herzens dargestellt werden. Herzerkrankungen treten häufig bei älteren Patienten oder Patienten mit Herzerkrankungen auf.

Der Grad der Störung der kognitiven Funktionen unter der Wirkung von Carbamazepin ist noch nicht klar definiert. Es ist allgemein anerkannt, dass Carbamazepin eine weniger ausgeprägte nachteilige Wirkung auf die kognitive Funktion hat als Barbiturate und Benzodiazepine. Obwohl frühere Studien zeigten, dass Carbamazepin weniger kognitive Funktionen als Phenytoin verletzt, zeigte eine nachfolgende Analyse dieser Ergebnisse, dass die Wirkung beider Medikamente auf die kognitive Funktion vergleichbar ist. Bei akuter und chronischer Gabe von Carbamazepin können auch Enzephalopathie, Delir und paranoide Psychosen auftreten.

Carbamazepin ist ein teratogenes Arzneimittel, das manchmal sogenannte kleine Entwicklungsanomalien verursacht, die in den Entwicklungsdefekten des Gesichts und der Finger bestehen. Sie neigen dazu, sich in den ersten Lebensjahren zurück zu entwickeln. Spinale Dysphasie tritt bei nicht mehr als 1% der Kinder auf, die von Müttern, die Carbamazepin einnahmen, geboren wurden. Obwohl die Verabreichung von Folsäure (0,4-1,0 mg) die teratogene Wirkung von Carbamazepin auf die Bildung der fetalen Wirbelsäule verhindern kann, wird dieser Effekt in kontrollierten klinischen Studien nicht bestätigt.

Carbamazepin ist in den USA in Form von Kautabletten mit 100 mg, 200 mg Tabletten und einer Suspension mit 100 mg in 5 ml erhältlich. In jüngerer Zeit wurden Carbamazepin-Kapseln mit verzögerter Freisetzung verwendet, die zweimal am Tag eingenommen werden können. Sie enthalten 100, 200 und 400 mg. Andere Dosierungsformen von Carbamazepin zur oralen Verabreichung sollten 3-4 mal täglich verschrieben werden. Die Behandlung wird empfohlen, mit einer Dosis von 100 mg 3 mal zu beginnen, dann wird die tägliche Dosis von 100-200 mg alle 3-7 Tage mit einer guten Verträglichkeit zu 1200 mg in drei geteilten Dosen erhöht. Die Dosis kann bis zu 1600 mg / Tag und höher erhöht werden, jedoch nur in speziellen Fällen und bei Spezialisten, die Erfahrung mit der Anwendung dieser Verbindung haben. Obwohl eine klinische Form von Carbamazepin zur parenteralen Verabreichung entwickelt wurde, wird sie derzeit in der klinischen Praxis nicht verwendet.

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Oxcarbazepin

Strukturell nahe bei Carbamazepin. Die Ketogruppe, die im Molekül dieser Substanz enthalten ist, verhindert, dass Carbamazepin zu 10,11-Epoxid umgesetzt wird, was das Risiko von Nebenwirkungen verringert. Klinische Studien haben gezeigt, dass Oxcarbazepin ein wirksames und relativ sicheres Mittel ist, das Patienten verschrieben werden kann, die Carbamazepin nicht vertragen. Obwohl die Nebenwirkungen von Oxcarbazepin im Allgemeinen denen von Carbamazepin ähneln, treten sie weniger häufig auf. Die Ausnahme ist Hyponatriämie, die häufiger mit Oxcarbazepin als mit Carbamazepin auftritt.

Eine kürzlich durchgeführte präoperative Studie bei hospitalisierten Patienten zeigte, dass Oxcarbazepin die Zeit bis zum Beginn der vierten Anpassung im Vergleich zu Placebo verlängert. Das Medikament ist zur Verwendung in Europa und den Vereinigten Staaten zugelassen.

Valproinsäure (Valproat) ist 2-Propylvaleriansäure, ein Fettsäureanalogon mit einer endständigen Carboxylgruppe. Die antiepileptischen Eigenschaften von Valproinsäure wurden zufällig entdeckt. Anfänglich wurde die Substanz als Lösungsmittel für Verbindungen mit einer erwarteten antiepileptischen Wirkung verwendet. Als sich alle getesteten Medikamente als wirksam erwiesen, was nicht möglich war, nahmen die Forscher vernünftigerweise an, dass der Wirkstoff tatsächlich ein Lösungsmittel war. Die ersten klinischen Versuche mit Valproinsäure wurden 1964 in Frankreich durchgeführt. In Frankreich gelangte das Medikament 1967 in den pharmakologischen Markt, in den USA seit 1978. Spezielle Darreichungsform in der Schale, löslich im Darm, ist Natrium Divalproex - seit 1983 in der Praxis verwendet, seit 1990 wird das Präparat für Kinder in Form von Kapseln mit Mikrogranula produziert. Eine Form für die intravenöse Verabreichung erschien vergleichsweise kürzlich.

Obwohl Tiermodellen und Tieren wurde gezeigt, dass die Valproinsäure - Antiepileptikum breites Spektrum, das bedeutet niedriges Potential, um die effektive Dosis, die einige hundert Milligramm ist. Valproinsäure hemmt Anfällen Modell pentilentetrazolovyh maximalen Elektrokrampfanfällen und in Labortieren, und der therapeutische Index des Arzneimittels ist in diesem Fall 8,4, die an Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin entspricht. Valproinsäure ist etwas wirksamer in pentilentetrazolovyh Anfällen als maximales Elektro Modell, das seine Wirksamkeit in Abwesenheit Epilepsie vorhersagen läßt. Es hemmt auch chemisch induzierte Anfälle sowie Anfälle, die aus dem Kindling-Effekt resultieren.

In hohen Dosen hemmt Valproinsäure die Succinemelaldehyd-Dehydrogenase, ein Enzym, das am GABA-Metabolismus beteiligt ist. Dieser Effekt erfordert jedoch eine höhere Konzentration von Valproat als normalerweise im Gehirn erzeugt. Ein variabler Effekt wird auch in Bezug auf die Fähigkeit beobachtet, durch GABA-Rezeptor vermittelte inhibitorische postsynaptische Potentiale zu potenzieren. Die Wirkung von Valproat ist in vielerlei Hinsicht der Wirkung von Phenytoin und Carbamazepin ähnlich. Alle diese Medikamente hemmen schnelle wiederholte Entladungen von depolarisierten Neuronen, möglicherweise aufgrund einer Wechselwirkung mit den Natriumkanälen von Neuronen. Die Wechselwirkung mit dem niedrigschwelligen Calciumstrom, der für wiederholte Entladungen von Thalamusschrittmachern verantwortlich ist, kann die Wirksamkeit des Arzneimittels in Abwesenheit beeinflussen. Gegenwärtig werden andere mögliche Wirkungen des Arzneimittels untersucht, einschließlich seiner Wirkung auf Calciumkanäle und der Fähigkeit, die durch exzitatorische Aminosäuren vermittelte Übertragung zu blockieren.

Valproat-Natrium und Divalproex werden nach der Einnahme leicht resorbiert, während die Konzentration im Plasma 1-2 Stunden nach Einnahme einen Höchstwert erreicht. Obwohl die Absorption bei Nahrungsaufnahme gut ist - in diesem Fall erreicht die Konzentration mit einer Verzögerung von 4-5 Stunden ihren Höhepunkt. Die Leichtigkeit der Absorption macht es möglich, eine Beladungsdosis von Valproinsäure durch eine Nasensonde in kritischen Zuständen zu verabreichen. In diesem Fall beträgt die Dosis etwa 20 mg / kg. Wenn rektale Verabreichung von Valproinsäure ist auch leicht absorbiert und in der gleichen Dosis verabreicht. Nach der Resorption wird Natriumvalproat zu 85-95% an Plasmaproteine gebunden, aber nur die ungebundene Form dringt in das Gehirn ein. Die Halb-Eliminationszeit von Plasma variiert von 5 bis 16 Stunden.In diesem Fall liegt das therapeutische Niveau im Serum üblicherweise in dem Bereichvon 50 bis 100 μg / ml. Schwere Anfälle können jedoch höhere Konzentrationen im Blut erfordern - bis zu 150 μg / ml.

Valproinsäure wird durch Konjugation mit Glucuronsäure in der Leber und anschließende Ausscheidung im Urin metabolisiert. Ausgangsverbindung auch mit Carnitin, Glycin und Coenzym A. Partiell Valproinsäure konjugierte auch Oxidation in den Mitochondrien durchläuft zwei oxidative Metaboliten zu bilden, - 2-propyl-2-pentenoivoy Säure und 2-propyl-4-pentenoivoy Säuren, die Antiepileptika Aktivität besitzen. Es wird angenommen, dass ersteres, auch bekannt als 2-N-Valproinsäure, teilweise für die therapeutischen und toxischen Wirkungen von Valproat verantwortlich ist. Obwohl die Wirksamkeit oft für 1-2 Wochen gehalten wird, nachdem sie aus dem Blut verschwunden Verbindung startete, ist es nicht bekannt, ob dies durch die Ansammlung von 2-N-Valproinsäure erklärt Bindung valytroevoy-Metaboliten oder Gewebe mit einigen langfristigen physiologischen Veränderungen.

Valproinsäure unterscheidet sich von den meisten herkömmlichen Antiepileptika dadurch, dass hepatische mikrosomale Enzyme blockiert und nicht induziert werden, was die Wahrscheinlichkeit bestimmter Arzneimittelwechselwirkungen erhöht. Mit der Einstellung von Valproinsäure ist daher die Serumkonzentration von Phenobarbital, ungebundenem Phenytoin, Lamotrigin und manchmal Ethosuximid erhöht. Bei Zugabe von Valproinsäure zu Phenobarbital sollte die Barbiturat-Dosis um etwa ein Drittel reduziert werden. Zur gleichen Zeit senkt Valproat in einem Gleichgewichtszustand die Serumkonzentration von Carbamazepin, dem Gesamtphenytoin, und erhöht die Carbamazepin-Fraktion, die unter Bildung eines 10,11-Epoxids metabolisiert wird. Die meisten anderen Antiepileptika erhöhen die hepatische Clearance von Valproat und reduzieren dessen Spiegel im Blut. Daher kann die Zugabe von Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin oder Felbamat mit einer Abnahme der Konzentration von Valproinsäure einhergehen.

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum mit einem breiten Wirkungsspektrum, das in Absenzen, partiellen und sekundär generalisierten Anfällen sowie einigen myoklonischen und atonischen Anfällen gezeigt wird. Es ist das Mittel der Wahl bei der Behandlung von generalisierten Anfällen bei Patienten mit juveniler myoklonaler Epilepsie. Valytric Säure kann sowohl als Ionotherapie als auch in Kombination mit anderen Antiepileptika, meistens Phenytoin oder Carbamazepin, verwendet werden.

Die Behandlung mit Valproinsäure sollte schrittweise begonnen werden, hauptsächlich wegen der Möglichkeit von Nebenwirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt, die schwerwiegend sind, wenn das Medikament sofort in einer hohen Dosis verschrieben wird. Obwohl eine Behandlung in der Regel bei einer Dosis von 15 mg / kg / Tag in drei Teildosen empfohlen wird, ist es angesichts der bestehenden Dosierungsformen des Arzneimittels zweckmäßiger, zuerst 125 mg 2 oder 3-mal täglich zu verschreiben. Anschließend wird die Dosis alle 3-7 Tage um 125-250 mg erhöht, abhängig von der Schwere der Anfälle und Nebenwirkungen. Die wirksame Dosis bei Erwachsenen beträgt 250-500 mg oral 3 mal am Tag oder etwa 30 mg / kg / Tag. Die empfohlene maximale Dosis beträgt 60 mg / kg / Tag. Die therapeutische Konzentration im Serum beträgt 50-100 & mgr; g / ml, obwohl sie in schweren Fällen manchmal auf 150 & mgr; g / ml erhöht werden muss.

Valproat verursacht Hautausschläge bei 1-5% der Patienten. Hautausschläge werden manchmal von Fieber und Lymphadenopathie begleitet. Der hepatotoxische Effekt ist ein ernster idiosynkratischer Effekt, der sich normalerweise innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung entwickelt. Obwohl häufig erhöhte Leberenzyme nachgewiesen werden, ist eine Hepatotoxizität selten. Die Analyse der Todesfälle durch Leberschäden ergab, dass sie mit einer Häufigkeit von 1:50 000 pro Jahr auftreten. Obwohl dieser Indikator im Allgemeinen relativ niedrig ist, ist bei Patienten unter 3 Jahren, die mehrere Medikamente einnehmen, die Wahrscheinlichkeit eines tödlichen Ausganges aufgrund eines schweren Leberschadens 1: 600. Der neunte Umstand sollte bei der Verabreichung von Valproinsäure in dieser Altersgruppe berücksichtigt werden. Im Gegensatz dazu gibt es bei Erwachsenen, die eine Monotherapie mit Valproinsäure erhalten, keine hepatotoxische Wirkung mit einem tödlichen Ausgang.

Vor dem Hintergrund der Valproinsäure-Therapie wurden sporadische Fälle von hämorrhagischer Pankreatitis und zystischer Fibrose ebenfalls beobachtet. Akute idiosynkratische hämatologische Effekte bestehen hauptsächlich in Thrombozytopenie und Hemmung der Thrombozytenaggregation. Neutropenie und Knochenmarksuppression sind seltene Nebenwirkungen von Valproinsäure.

Zu Beginn der Behandlung Nebenwirkungen sind in erster Linie mit der Dysfunktion des Magen-Darm-Trakt und sind Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Durchfall verbunden. Bei Verwendung von Tabletten in einer Schale, die sich im Darm auflöst, und Einnahme des Medikaments zusammen mit Nahrungsmitteln sind diese Nebenwirkungen weniger verbreitet. Nebenwirkungen des zentralen Nervensystems sind weniger ausgeprägt als bei der Einnahme von Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin, obwohl einige Patienten mit ausgeprägten Sedierung, Ataxie, Doppelsehen, Schwindel, oder, seltener, Enzephalopathie oder Halluzinationen. Der posturale Tremor mit Valproinsäure ist ausgeprägter als bei anderen Antiepileptika.

Bei der Langzeiteinnahme ist der Hauptnebeneffekt, der die weitere Verwendung des Arzneimittels begrenzt, eine Tendenz zur Zunahme des Körpergewichts, weniger oft nimmt es ab. Der Mechanismus des zunehmenden Körpergewichts bleibt unklar. Einige Experten glauben, dass die Hauptrolle der Hemmung der Beta-Oxidation von Fettsäuren und einer Steigerung des Appetits gespielt wird. Bei längerer Anwendung von Valproat sind periphere Ödeme und Alopezie möglich, einige Patienten haben auch Amenorrhoe und eine Verletzung der sexuellen Funktion.

Valproinsäure verursacht oft eine Hyperammonämie, die nicht notwendigerweise eine Leberfunktionsstörung widerspiegelt und mit einer Blockade des Stickstoffmetabolismus einhergehen kann. Carnitin, das am Transport von Fettsäuren durch mitochondriale Membranen beteiligt ist, kann das Stickstoffgleichgewicht wiederherstellen, obwohl es keinen Beweis dafür gibt, dass der Zweck dieser Verbindung in Abwesenheit ihres Mangels wirksam ist.

Valproinsäure hat eine teratogene Wirkung. Berichte von Neuralrohrentwicklungsdefekten bei Kindern, deren Mütter Valproinsäure während der Schwangerschaft erhielten, traten erstmals 1981 auf. Im Allgemeinen tritt das dysfunktionale Syndrom bei 1-2% der Kinder auf, deren Mütter das Medikament während des ersten Trimesters der Schwangerschaft eingenommen haben. Es wird angenommen, dass die Einnahme von Folsäure das Risiko dieser Komplikation reduziert. Ein kleiner Prozentsatz der Nachkommen hat auch andere kleine Anomalien in der Entwicklung des Gesichts und der Finger.

In den Vereinigten Staaten ist Valproinsäure in Form von 250 mg Tabletten und eines Sirups, der 250 mg des Natriumsalzes von Valproat enthält, in 5 ml der Lösung erhältlich. Valproinsäure-Derivat Divalproex-Natrium ist in Form von Kapseln mit 125 mg Mikrogranula und 125, 250, 500 mg Retardtabletten erhältlich. Kürzlich wurde auch eine Form zur parenteralen Verabreichung (100 mg / ml in einem 5 ml-Fläschchen) entwickelt. Parenteral wird das Arzneimittel durch Infusion mit einer Geschwindigkeit von 20 mg / min bei einer Dosis verabreicht, die der oral verabreichten Dosis entspricht.

С uktsinimidy

Ethosuximid, chemisch nahe bei Phenytoin, ist das Mittel der Wahl bei Fehlzeiten (Petit Mal).

Ethosuximid blockiert die Anfälle von Pentylentetrazol, aber nicht die Anfälle, die durch maximale Elektroschock- oder Wicklungsaktivierung der Amygdala verursacht werden. Es ist auch relativ unwirksam bei Anfällen, die durch Bicucullin, N-Methyl-D-Aspartat, Strychnin oder Allylglycin verursacht werden.

Das Wirkungsspektrum von Ethosuximid ist enger als das der meisten anderen Antiepileptika. Es ist wirksam, hauptsächlich mit Ethosuximid-Absenzen und in geringerem Ausmaß mit myoklonischen und atonischen Anfällen, hat jedoch keine Wirkung bei anderen Arten von Anfällen. Diese Selektivität der Wirkung zeigt an, dass das Arzneimittel vorwiegend das Thalamocorticale-Regulationssystem beeinflusst, das eine rhythmische Peak-Wellen-Aktivität erzeugt. Die Neuronen des Thalamussystems haben eine spezielle Art von Ionenkanal - niedrigschwellige Kalziumkanäle vom T-Typ, die die Entladung von Neuronen verursachen, wenn sich das Membranpotential ändert - in einer Zeit, in der Hyperpolarisation durch relative Depolarisation ersetzt wird. Ethosuximid blockiert diese niedrigschwelligen Calciumkanäle teilweise und kann dadurch die durch das thalamokortikale System erzeugte Peakwellenaktivität inhibieren.

Obwohl verschiedene Hypothesen vorgeschlagen wurden, die die positiven Effekte von Ethosuximid bei Absenzen erklären, konnte keiner von ihnen bestätigt werden. Somit haben wir angenommen, dass die Wirkung von Ethosuximid seiner Fähigkeit verknüpft, die Synthese von GABA im Gehirn, als auch die Aktivität von Natrium-Kalium-ATP-abhängigen Kanälen in der Membranen zu hemmen, aber diese Aktion wird nur bei sehr hohen Konzentrationen beobachtet, die in der Regel nicht in dem Gehirn erreicht, während der Einnahme Vorbereitung. Die Wirkung auf GABA-erge, glutamaterge und dopaminerge Übertragung reicht nicht aus, um die Wirkung von Ethosuximid zu erklären.

Ethosuximid ist eine wasserlösliche Substanz, die nach der Einnahme leicht absorbiert wird. Die maximale Konzentration im Blut wird 1-4 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Wenn der Sirup verwendet wird, wird das Arzneimittel schneller absorbiert als bei der Einnahme der Kapseln. Ethosuximid ist in einem Raum verteilt, der dem gesamten Wasservolumen im Körper entspricht, während weniger als 10% des Arzneimittels an Serumproteine binden. Es passiert leicht die Blut-Hirn-Schranke, so dass die Konzentration im Liquor ungefähr gleich der Konzentration im Serum ist. Pediatric Eliminationshalb Ethosuximid 30-40 Stunden bei Erwachsenen - 40-60 Stunden ca. 20% Ethosuximid unverändert ausgeschieden im Urin und der Rest metabolisiert wird hauptsächlich durch Oxidation .. Identifizierte 4 Metaboliten, die unter Beteiligung des hepatischen CYP3A-Enzymsystems gebildet wurden. Alle von ihnen sind pharmakologisch inaktiv. Ethosuximid ein viel geringeres Ausmaß als andere Antiepileptika, die Interaktion mit anderen Drogen, da nur ein kleines Ausmaß an Proteinen Serum bindet. Veränderlichkeit beobachtet Interaktion zwischen Ethosuximid, einerseits und Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Valproinsäure, andererseits aber diese Wechselwirkung beobachtet wird, ist nicht konstant und hat in der Regel klinische Bedeutung. Im Insert zum Präparat wurde die Möglichkeit der Erhöhung der Serumkonzentration von Phenytoin unter Zusatz von Ethosuximid beobachtet.

Ethosuximid ist in Abwesenheit angezeigt. Obwohl es im Zusammenhang mit dieser Indikation keine formellen Altersgrenzen gibt, treten solche Anfälle normalerweise bei Kindern auf, denen Ethosuximid am häufigsten verschrieben wird. Früher wurde Ethosuximid auch in Kombination mit Absencen und tonisch-klonischen Anfällen, üblicherweise zusammen mit Phenytoin, verwendet. Gegenwärtig wird in diesem Fall in der Regel auf eine motorische Therapie mit Valproinsäure zurückgegriffen. Aufgrund der Möglichkeit einer hepatotoxischen Wirkung bei Kindern mit Valproinsäure, deren relativ hohen Kosten, bleibt Ethosuximid das Mittel der Wahl bei Epilepsie, die sich nur durch Abwesenheit manifestiert. Valproinsäure ist das Mittel der Wahl bei Kombinationen von Absenzen mit anderen Arten von Anfällen oder atypischen Absenzen.

Bei Patienten von 3-6 Jahren beträgt die Anfangsdosis von Ethosuximid 250 mg einmal täglich (in Form von Kapseln oder Sirup). Alle 3-7 Tage ist die Dosis um 250 bis 500 mg erhöht, normalerweise bis zu 20 mg / kg / Tag. Die therapeutische Konzentration im Blut beträgt üblicherweise 40 bis 100 μg / ml, in resistenten Fällen muss sie jedoch auf 150 μg / ml erhöht werden. Dieses Verhältnis liegt nahe bei der therapeutischen Konzentration von Valproinsäure. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann Ethosuximid einmal täglich eingenommen werden. Wenn jedoch Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen) auftreten, ist es ratsam, 2 bis 4 Mal zu wechseln. Die fraktionierte Verabreichung ist zu Beginn der Behandlung nützlich, um Nebenwirkungen zu minimieren. Die häufigste dosisabhängige Wirkung von Ethosuximid ist Unbehagen im Abdomen. Darüber hinaus kann das Medikament Anorexie, Gewichtsverlust, Schläfrigkeit, Schwindel, Reizbarkeit, Ataxie, Müdigkeit, Schluckauf verursachen. Ein kleiner Teil der Kinder erlebt psychiatrische Nebenwirkungen in Form von Verhaltensänderungen, Aggressionen, weniger Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder schweren Depressionen. Die Wirkung von Ethosuximid auf kognitive Funktionen wurde nur in wenigen Studien untersucht. Es ist anscheinend weniger bedeutsam als das von Barbituraten.

Idiosynkratische Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Ethosuximid sind Hautausschläge, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom. Gelegentlich verursacht Ethosuximid wie andere Antiepileptika ein Lupus-ähnliches Syndrom. Unter den schwerwiegendsten, aber seltenen Nebenwirkungen von Ethosuximid ist es notwendig, die Unterdrückung der Hämatopoese, einschließlich aplastischer Anämie und Thrombozytopenie, umzukehren. Angesichts dieser Möglichkeit wird eine periodische klinische Blutanalyse bei der Behandlung von Arzneimitteln empfohlen. Die Abnahme der Anzahl von Granulozyten ist eher eine dosisabhängige vorübergehende Antwort als die anfänglichen Manifestationen von aplastischer Anämie, jedoch erfordert diese Nebenwirkung eine regelmäßige Überwachung.

Nebenwirkungen bei längerer Anwendung von Ethosuximid werden seltener beobachtet als bei anderen Antiepileptika. Es gibt separate Beschreibungen von Fällen von Thyreoiditis, Nierenschäden, einer Abnahme des Serumspiegels von Kortikosteroiden, extrapyramidalen Störungen. Es gibt Fälle, in denen Ethosuximid zur Zunahme der Anfälle beigetragen hat. Dieser Effekt kann bei Patienten mit atypischen Absencen auftreten und zum Auftreten bisher fehlender generalisierter tonisch-klonischer Anfälle führen, häufiger jedoch verschlechtert sich der Zustand bei Patienten mit myoklonischen und partiellen Anfällen.

Ethosuximid ist in der Lage, eine teratogene Wirkung zu verursachen, die durch die fehlende Bindung an Serumproteine und Hydrophilie erleichtert wird, wodurch das Eindringen des Arzneimittels durch die Plazenta und in die Muttermilch erleichtert wird. Obwohl es keinen klaren Hinweis auf die Fähigkeit von Ethosuximid (getrennt von anderen Antiepileptika) gibt, Teratogenese zu induzieren, sollte dieses Arzneimittel in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn seine therapeutische Wirkung das Risiko möglicher Komplikationen deutlich überwiegt.

Ethosuximid sollte nach und nach entfernt werden, um eine Zunahme der Fehlzeiten oder das Auftreten eines Abwesenheitsstatus zu vermeiden.

In den USA ist Ethosuximid in Kapseln zu 250 mg und in 250 ml Sirup zu 5 ml erhältlich. Die Anfangsdosis bei Kindern von 3 bis 6 Jahren beträgt 250 mg pro Tag, bei Personen über 6 Jahren 500 mg. Die tägliche Dosis wird alle 3-7 Tage um 250 mg erhöht, bis eine therapeutische oder toxische Wirkung erreicht ist, bis zu einem Maximum von 1,5 g / Tag. Obwohl die Behandlung in der Regel mit einer 2-3-fachen Verabreichung des Arzneimittels beginnt, kann in Zukunft bei guter Verträglichkeit des Patienten auf eine Einzeldosis des Arzneimittels übergegangen werden. Die optimale Dosis beträgt normalerweise 20 mg / kg / Tag.

Andere Succinimide

Zusätzlich zu Ethosuximid werden zwei weitere Succinimide, Metsuksimide und Fensuximide, in der klinischen Praxis verwendet. Ethosuximid ist im Modell der Anfälle von Pentylentetrazol bei Versuchstieren etwas aktiver als andere Succinimide und ist demgemäß wirksamer für Abwesenheiten bei Menschen. Im Gegensatz dazu Metsuksimid - das wirksamste von Succinimide bei Anfällen, durch maximalen elektrischen Schock provoziert. Dies erlaubt uns, es als Zweitlinien-Medikament bei der Behandlung von partiellen Anfällen zu empfehlen.

Metsuximid wird nach der Einnahme gut absorbiert, wobei die Konzentration im Blut maximal 1-4 Stunden nach der Verabreichung ansteigt. Das Medikament wird schnell in der Leber metabolisiert und im Urin ausgeschieden. Der aktive Metabolit, N-Desmethylmetussuximid, hat eine Halb-Eliminationszeit von 40 bis 80 Stunden, mehrere andere Metaboliten können ebenfalls eine klinische Wirkung haben. Der Wirkungsmechanismus von Metsuximide ist wahrscheinlich ähnlich wie Ethosuximid.

Metsuximid ist für Abwesenheiten indiziert und wird als Zweit- oder Drittliniendroge in diesem Zustand verwendet. Metsuximid wird auch bei der Behandlung von komplexen partiellen Anfällen verwendet, die therapieresistent sind. Die Behandlung beginnt in der Regel mit einer Dosis von 300 mg / Tag, danach wird sie alle 1-2 Wochen um 150-300 mg / Tag erhöht, bis therapeutische oder toxische Wirkungen erreicht werden, bis zu 1200 mg / Tag. Die Serumkonzentration von Metsuximid ist normalerweise so gering, dass sie nicht gemessen werden kann. Die therapeutische Konzentration von N-Desmethylmethoxysuimid liegt im Bereich von 10 bis 50 ug / ml. Metsuximid erhöht die Serumkonzentration von Phenytoin und Phenobarbital und erhöht auch die Umwandlung von Carbamazepin zu 10,11-Epoxid.

Nebenwirkungen bei der Einnahme von Metsuximid sind relativ häufig und umfassen Schläfrigkeit, Schwindel, Ataxie, Magen-Darm-Störungen, eine Abnahme der Anzahl der Blutzellen, Hautausschläge (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom). Andere Nebenwirkungen sind von denen möglich, die durch Ethosuximid verursacht werden.

Fensuksimid bei Abwesenheit gezeigt, kann aber manchmal als eine zweite oder dritte Linie Droge für andere Arten von Anfällen verwendet werden. Das Medikament ist in Kapseln von 500 mg erhältlich. Die Anfangsdosis beträgt üblicherweise 500 mg / Tag, danach wird sie alle 3-7 Tage bis zum Erreichen der Wirkung erhöht, maximal bei Erwachsenen bis zu 1 g 3-mal täglich. Die Nebenwirkungen sind die gleichen wie bei der Einnahme von Ethosuximid und Metsuximid.

Felbamat

Felbamat - 2-Phenyl-1,3-Propandiol-Dicarbamat - war das erste Antiepileptikum in der breiten Praxis nach Valproinsäure eingeführt. Gegenwärtig ist es notwendig, den Patienten vor der Verschreibung des Medikaments vor möglichen Nebenwirkungen zu warnen und eine informierte Zustimmung von ihm zu erhalten. In den letzten Jahren hat die Popularität des Medikaments leicht zugenommen.

Felbamat wurde als Analogon von Meprobamat entwickelt, einem vor dem Auftreten von Benzodiazepinen weit verbreiteten Beruhigungsmittel. Felbamat aktiv gegen durch maximalen Elektroschock in Mäusen induzierten Anfälle und Ratten sowie pentilentetrazolovyh Konvulsionen, obwohl im letzteren Fall ist es weniger wirksam. Felbamat auch durch andere convulsant verursacht blockiert Angriffe, hemmt die Aktivierung der Amygdala Kindling, reduziert die Brennkraft Anfälle bei Mäusen durch Belichtung verursacht Aluminium schdroksida in der Großhirnrinde. In toxikologischen Studien an Tieren wurde die Sicherheit von Felbamat festgestellt, was zu einem falschen Vertrauen in die gute Verträglichkeit des Arzneimittels führte.

Felbamat interagiert mit den Natriumkanälen von Neuronen und Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren. Die Wirkung von Felbamat auf Natriumkanäle ist ähnlich der von Carbamazepin und Phenytoin. Felbamat hemmt längere Entladungen von Neuronen, wahrscheinlich aufgrund der Tatsache, dass es die Periode verlängert, während der der Kanal in einem inaktiven Zustand ist. Felbamat blockiert auch die Glycin-Bindungsstelle, die die Aktivität von Glutamat-NMDA-Rezeptoren im Gehirn reguliert. Darüber hinaus blockiert Felbamat direkt quivalente Glutamatrezeptoren. Aufgrund dieser Effekte kann Felbamat neuroprotektive und antiepileptische Wirkungen haben.

Felbamat wird trotz der begrenzten Wasserlöslichkeit nach der Einnahme gut absorbiert. Aufgrund seiner Lipophilie durchquert es leicht die Blut-Hirn-Schranke und sein Spiegel in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit entspricht ungefähr der Konzentration im Serum. Ungefähr 25% der Dosis ist mit Serumproteinen assoziiert; die Halb-Eliminationszeit variiert von 1 bis 22 Stunden. Obwohl das Arzneimittel keine Enzyme zu induzieren scheint, die für seinen eigenen Metabolismus verantwortlich sind, kann die Halbeliminationsdauer von Felbamat vor dem Hintergrund der Verabreichung anderer Mittel, die mikrosomale Enzyme induzieren, von 20 auf 14 Stunden absinken. Das ungefähre Volumen der Felbamatverteilung beträgt 0,8 l / kg. Obwohl es keine eindeutige Korrelation zwischen der Konzentration des Arzneimittels und der therapeutischen Wirkung gab, legen klinische Versuche nahe, dass die therapeutische Konzentration im Bereich von 40 bis 100 & mgr; g / ml liegen kann.

Felbamat unterliegt einem Metabolismus erster Ordnung mit dem hepatischen mikrosomalen Enzymsystem. Es induziert hepatische mikrosomale Enzyme und kann den Metabolismus anderer Medikamente, die als Substrate für dieselben Enzyme dienen, verbessern. Unter den Metaboliten von Felbamat sind Monocarbamat und konjugiertes Felbamat sowie einige andere Verbindungen, die in einer geringeren Menge gebildet werden. Ungefähr 50% der absorbierten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Wechselwirkungen von Felbamat mit anderen Arzneimitteln können von großer klinischer Bedeutung sein. Im Allgemeinen erhöht es die Serumkonzentration anderer Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, Valproinsäure und Barbiturate, um 20-50%. In Kombination mit Carbamazepin nimmt die Konzentration von Carbamazepin selbst ab, aber die Konzentration von 10,11-Epoxid nimmt gewöhnlich zu. Einige dieser Wechselwirkungen treten auf der Ebene der Epoxidhydrolase auf, die am Metabolismus von Carbamazepin, 10,11-Epoxid und Phenytoin beteiligt ist. Auf der anderen Seite erhöhen Phenytoin und Carbamazepin den Stoffwechsel von Felbamat, was zu einer Abnahme des Serumspiegels um 15-30% führt. Felbamat beeinflusst auch die Serumkonzentration einiger anderer Arzneimittel, insbesondere wenn sie um dieselben mikrosomalen Enzyme konkurrieren. Besonders bemerkenswert ist die Tatsache, dass Felbamat den Stoffwechsel von Coumadin verlangsamt und seine Wirkung verstärken kann.

Die Wirksamkeit von Felbamat wurde hauptsächlich mit partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung untersucht. Dies war das erste Antiepileptikum, das zur Durchführung des präoperativen Tests verwendet wurde - er wurde dem Patienten am Ende der präoperativen Überwachung verschrieben. Das Medikament verursachte bei 40-45% der Patienten mit partiellen Anfällen einen positiven Effekt. Die Wirksamkeit von Felbamat bei partiellen Anfällen im Vergleich zu Valproinsäure wurde in einer ambulanten Studie nachgewiesen. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass es bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten mit polymorphen (tonischen, atonischen und anderen) Anfällen wirksam ist, die gegenüber zuvor verwendeten Antiepileptika resistent sind. In kleinen klinischen Studien wurde auch gezeigt, dass Felbamat auch bei Abwesenheiten und bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie nützlich sein kann, wodurch es als Breitspektrum-Antiepileptikum angesehen werden kann.

Felbamat ist in Tabletten von 400 und 600 mg erhältlich. Angesichts der Gefahr einer ernsthaften toxischen Wirkung sollte das Arzneimittel erst verabreicht werden, nachdem sich andere therapeutische Möglichkeiten als unwirksam erwiesen haben. Abhängig von der Dringlichkeit der Situation beginnt die Behandlung mit einer Dosis von 300 oder 600 mg 2 mal täglich. Anschließend wird die Dosis alle 1-2 Wochen um 300-600 mg erhöht, am häufigsten bis zu 1200 mg 3-mal täglich. Einige Patienten benötigen niedrigere Dosen, um den Effekt zu erzielen, während andere eine Erhöhung der Dosis auf 4.800 mg / Tag oder eine individuelle Toleranzschwelle erfordern. Bei Kindern beträgt die Anfangsdosis 15 mg / kg / Tag, danach wird sie wöchentlich um 30-45 mg / kg / Tag erhöht, maximal auf 3000 mg / Tag. Die Einnahme von Medikamenten zusammen mit Nahrungsmitteln kann die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen aus dem Magen-Darm-Trakt reduzieren. Bei Patienten, die Felbamat einnehmen, ist eine regelmäßige klinische Analyse von Blut- und Leberproben erforderlich.

In toxikologischen Studien an Ratten wurde die tödliche Dosis von Felbamat nicht bestimmt, da selbst eine große Dosis des Arzneimittels keine gefährlichen Komplikationen verursachte. Nach der Einführung in die Praxis stellte sich jedoch heraus, dass das Medikament in der Lage ist, sehr ernste Nebenwirkungen bei Patienten zu verursachen. Dosisbedingte Nebenwirkungen sind gastrointestinale Dysfunktion, Gewichtsverlust, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Verhaltensänderungen bei Kindern. Felbamat hat eine geringere nachteilige Wirkung auf die kognitive Funktion und die Gesamtaktivität als andere Antiepileptika. In der Tat kann es sogar Lernen und Gedächtnis verbessern. Während für einige Patienten Gewichtsverlust eine wünschenswerte Wirkung sein kann, ist für andere dieser Effekt ungünstig. Wenn Schlaflosigkeit auftritt, muss die letzte Dosis der Droge oft auf Tag verschoben werden. Wegen der Möglichkeit von Übelkeit muss das Medikament mit Nahrung oder Sucralfat eingenommen werden. Bei Kopfschmerzen verwenden Sie herkömmliche Analgetika. Die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen bei der Einnahme von Felbamat ist viel höher, wenn es mit anderen Medikamenten kombiniert wird, was durch die Möglichkeit einer Arzneimittelinteraktion bestimmt wird.

Ungefähr 1500 Patienten waren an klinischen Studien mit Felbamat vor der Markteinführung beteiligt, einschließlich 366 Personen, die das Medikament in zwei Studien zur Bewertung der Wirksamkeit der Monotherapie einnahmen. Im Durchschnitt nahmen die Patienten in diesen Studien das Medikament etwa 1 Jahr lang ein. 12% der Patienten zogen sich aufgrund von Nebenwirkungen aus klinischen Studien zurück. Darüber hinaus gab es keine signifikanten Anomalien bei klinischen Bluttests oder Leberfunktionstests, mit Ausnahme einiger Fälle von vorübergehender Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie. In klinischen Studien wurde kein Fall von aplastischer Anämie festgestellt. Bisher wurden 31 Fälle von Aplastischer Anämie in Verbindung mit Felbamat berichtet. Sie alle stammen aus dem Jahr 1994. Für den Zeitraum 1995-1997 hat der Hersteller keinen weiteren Fall gemeldet. Im Durchschnitt wurde aplastische Anämie 6 Monate nach dem Beginn von Felbamat diagnostiziert (die Ausbreitung betrug 2,5 bis 12 Monate). Die meisten Patienten, die diese Komplikation entwickelten, hatten frühere immunologische Störungen, andere hatten ernsthafte Erkrankungen oder frühere Episoden von hämatologischen Komplikationen unter Verwendung anderer Antiepileptika. Dennoch wurde kein spezifischer prognostischer Faktor gefunden, der die Entwicklung der aplastischen Anämie vorgibt. Von 31 Patienten mit aplastischer Anämie starben 8 an dieser Komplikation.

Bei 14 Patienten mit Felbamatbehandlung trat in 0,5-10 Monaten eine schwere hepatotoxische Wirkung auf. Obwohl die meisten dieser Patienten gleichzeitig mehrere Medikamente nahmen, nahmen mehrere nur Felbamat ein.

Das Risiko für aplastische Anämie und Leberschäden begrenzte den Einsatz von Felbamat signifikant und führte fast zum Entzug des Medikaments aus dem Markt. Viele Patienten und ihre Unterstützungsgruppen glaubten jedoch, dass es in einigen Fällen das einzige wirksame und tolerierbare Mittel war, und bestanden darauf, dass Felbamat verfügbar bleibt. Angesichts des Risikos müssen Patienten jedoch vor der Ernennung von Felbamat eine Einverständniserklärung unterschreiben. Der Hersteller empfiehlt, alle 1-2 Wochen einen klinischen Bluttest und Leberuntersuchungen vor dem Hintergrund der Einnahme von Felbamat durchzuführen, obwohl dies für die meisten Patienten unbequem ist. Es wird davon ausgegangen, dass das Risiko für Komplikationen nach einem Jahr der Behandlung abnimmt und folglich der Bedarf an Laborüberwachung reduziert wird. Darüber hinaus gibt es keine Hinweise darauf, dass eine Laborüberwachung die Wahrscheinlichkeit einer aplastischen Anämie oder einer hepatotoxischen Wirkung verringern würde. Nichtsdestoweniger sollten der Arzt und der Patient einen Laborkontrollplan entwickeln, der zu beiden passt. Patienten und ihre Angehörigen sollten auch vor der Notwendigkeit gewarnt werden, bei ungewöhnlichen Infektionen, Blutungen, Blutergüssen, Blässe oder Gelbsucht sofort zu berichten.

Felbamat wird in Form von Tabletten von 400 und 600 mg und einer Suspension zur oralen Verabreichung, die 600 mg in 5 ml enthält, freigesetzt.

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Gabapentin

Gabapentin - 1-Aminomethylcyclohexanacetat - wurde 1993 in den USA eingeführt. Das Medikament ist ein Analogon von GABA und seine Cyclohexan-Ringstruktur wurde entwickelt, um das Eindringen in das Gehirn zu erleichtern. Gabapentin wird als Hilfsstoff bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen sowie bei einer Vielzahl von Zuständen nicht-epileptischer Natur, einschließlich Schmerzsyndromen, bipolarer Störung, Restless-Legs-Syndrom, verwendet.

Obwohl Gabapentin als Analogon von GABA entwickelt wurde, hat es eine geringe Affinität für GABA-Rezeptoren und Enzyme, die für die Synthese und den Abbau dieses Neurotransmitters verantwortlich sind. Es hat auch eine minimale Wirkung auf die postsynaptischen Bremsenpotentiale, die durch GABA vermittelt werden. Es wird vorgeschlagen, dass die Wirkung von Gabapentin aufgrund der Wirkung auf das Aminosäuretransportsystem mit einer Erhöhung der intrazellulären Konzentration von GABA einhergeht. Dieses System, das große neutrale Aminosäuren wie L-Phenylalanin und Leucin trägt, findet sich in den Membranen von Neuronen und Gliazellen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Gabapentin mit einem Träger im Dünndarm und Gehirn wird weiterhin untersucht. Die Bindungsstellen von radioaktivem Gabapentin im Gehirn unterscheiden sich von denen, mit denen bekannte Neurotransmitter und Neuromodulatoren interagieren. Die höchste Bindung von Gabapentin wird in den Oberflächenschichten des Neokortex, den dendritischen Regionen des Hypocamps und der molekularen Schicht des Kleinhirns beobachtet. An experimentellen Modellen wird festgestellt, dass die maximale antikonvulsive Wirkung einige Stunden nach der intravenösen Verabreichung auftritt. Diese Zeit kann erforderlich sein, um Gabapentin in eine andere Substanz umzuwandeln oder um eine wirksame Arzneimittelkonzentration in einem kritischen Sektor der Zelle zu erreichen. Obwohl Gabapentin eine gewisse Wirkung auf die Natriumkanäle von Neuronen, die Freisetzung von Monoaminen und Calciumionenkanälen im Gehirn hat, ist es unwahrscheinlich, dass seine therapeutische Wirkung mit diesen Mechanismen assoziiert ist. Es wird vorgeschlagen, dass Gabapentin in der Lage ist, mit den Aminosäuren des Krebs-Zyklus zu interagieren, was die Menge an Glutamat beeinflusst, die von Neuronen freigesetzt wird. Es wird auch angenommen, dass Gabapentin in einigen Situationen neuroprotektive Wirkungen haben kann.

An experimentellen Modellen blockiert Gabapentin auch aktiv die durch maximalen Elektroschock verursachten Anfälle wie Phenytoin. Gleichzeitig hat es nur eine leichte Wirkung bei Pentylentetrazol-Anfällen und ist in Abwesenheitsmodellen bei Ratten und myoklonischen Anfällen bei photosensitiven Pavianen ineffektiv. Gabapentin erhöht die epileptische Schwelle und verringert die Sterblichkeit, wenn es an Nagetiere N-Methyl, D-Aspartat verabreicht wird. Darüber hinaus schwächt es epileptische Anfälle, die durch die Aktivierung von limbischen Strukturen bei Nagetieren verursacht werden. Diese Daten legen nahe, dass Gabapentin bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen am wirksamsten sein sollte.

Obwohl die Absorption von Gabapentin mit steigenden Dosen zunimmt, ist der Anteil des absorbierbaren Medikaments reduziert. Es wird angenommen, dass diese nichtlineare Regularität auf die Sättigung des Trägers von L-aromatischen Aminosäuren im Magen-Darm-Trakt zurückzuführen ist, was die Absorption des Arzneimittels sicherstellt. So führt eine Erhöhung der Dosis von mehr als 4.800 mg / Tag nur zu einer geringfügigen Erhöhung der Konzentration des Arzneimittels im Serum. Gabapentin bindet praktisch nicht an Molkenproteine und wird unverändert in Urin und Kot ausgeschieden. Da Gabapentin nicht metabolisiert wird, inhibiert oder induziert es hepatische mikrosomale Enzyme nicht. Diese Eigenschaften prädizieren das geringe Potential für Arzneimittelwechselwirkungen, was durch pharmakokinetische Studien und klinische Erfahrung bestätigt wird. Andere Antiepileptika haben keine signifikante Wirkung auf das Niveau von Gabapentin im Blut und umgekehrt. Obwohl die gleichzeitige Gabe von Antazida die Resorption von Gabapentin um etwa 20% reduziert, und wenn Cimetidin verschrieben wird, ist der Serumspiegel von Gabapenin um 10% erhöht, diese Interaktionen haben normalerweise keine klinische Bedeutung. Gabapentin verändert den Metabolismus von Östrogenen nicht und schwächt daher seine kontrazeptive Wirkung nicht ab.

Die Halb-Elutionsperiode von Gabapentin variiert von 5 bis 8 Stunden, so dass das Medikament 3-4 mal am Tag eingenommen werden sollte. Das Niveau von Gabapentin im Blut korreliert eindeutig nicht mit der klinischen Wirksamkeit, obwohl angenommen wird, dass die therapeutische Konzentration im Bereich von 2 bis 4 & mgr; g / ml liegt. In einigen Fällen sollte die Konzentration des Arzneimittels im Blut auf 10 μg / ml oder die Schwelle der individuellen Toleranz erhöht werden.

Mindestens fünf kontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Gabapentin in Dosen von 600 bis 1800 mg und mehrere Langzeitstudien zur Arzneimittelsicherheit wurden durchgeführt. Etwa 20-30% der Patienten mit Anfällen resistent gegen zuvor verschriebene Medikamente, die Zugabe von Gabapentin gibt eine gute Wirkung, das heißt, reduziert das Auftreten von Anfällen um 50% oder mehr, verglichen mit dem Ausgangsniveau. Die klinische Erfahrung zeigt, dass, wenn ein Medikament in einer Dosis von 2400-4800 mg / Tag verabreicht wird, der Prozentsatz von Personen mit einer guten Reaktion auf das Medikament zunimmt, während ein günstiges therapeutisches Verhältnis beibehalten wird, aber diese Daten sollten durch kontrollierte Versuche bestätigt werden. In kleinen klinischen Studien konnte die Wirksamkeit von Gabapentin bei Absenzen, myoklonischen und atonischen Anfällen nicht nachgewiesen werden. Obwohl das Medikament in den USA nicht offiziell als Monotherapie zugelassen ist, wurden zwei Studien zur Wirksamkeit der Monotherapie mit Gabapentin abgeschlossen. Bei einer von ihnen wurde eine schnelle Titration der Dosis bis zu 3600 mg / Tag unter Verwendung der präoperativen Überwachungstechnik bei hospitalisierten Patienten durchgeführt. Die Monotherapie mit Gabapentin erwies sich im Vergleich zu Placebo mit partiellen und sekundär generalisierten Anfällen als wirksamer. In der Studie von ambulanten Patienten konnte die Wirksamkeit des Medikaments jedoch nicht nachgewiesen werden. Es wird vermutet, dass dies durch Fehleinschätzungen im Studienprotokoll erklärt werden kann, da ein signifikanter Anteil der Patienten einen Anstieg der Anfälle während des Absetzens von Carbamazepin bemerkte, was die Leistung von Gabapentin beeinflusste.

Gabapentin ist in Tabletten von 100, 300 und 400 mg erhältlich. Eine flüssige Form zur oralen oder parenteralen Verabreichung wurde nicht entwickelt. Der Hersteller empfiehlt 300 mg einmal täglich am ersten Tag der Behandlung, am zweiten Tag - die gleiche Dosis, aber zweimal täglich; ab dem dritten Tag wird das Medikament dreimal täglich eingenommen. Eine schnellere Titration der Dosis, zum Beispiel wenn die Behandlung mit einer Dosis von 300 mg dreimal täglich beginnt, wird normalerweise gut vertragen. Bei guter Verträglichkeit kann die Tagesdosis alle 3-7 Tage um 300 mg erhöht werden, bis der Effekt erreicht ist, üblicherweise bis zu 1800 mg / Tag. Die klinische Erfahrung zeigt jedoch, dass bei einigen Patienten höhere Dosen wirksam sind - 3600 mg / Tag oder mehr. Obwohl die Überwachung der Serumkonzentration des Arzneimittels bei der Auswahl der wirksamen Dosis nicht hilft, wird manchmal bestimmt, die Compliance des Patienten oder andere Indikationen zu beurteilen. Der Bereich therapeutischer Konzentrationen liegt zwischen 2 und 10 μg / ml. Die Zugabe von Gabapentin erfordert in der Regel keine Korrektur der Dosis anderer Antiepileptika, obwohl sie individualisiert werden müssen. Wenn Gabapentin zu anderen Drogen Zugabe manchmal pharmakodynamische Wechselwirkungen beobachtet (beispielsweise Schwindel Verstärkung, wenn sie mit dem meisten anderen Antiepileptika zu Carbamazepin oder Gabapentin Erhöhung Schläfrigkeit Gabapentin in Kombination hinzugefügt), auch wenn die Konzentration von Arzneimittel im Blut nicht variiert. Wenn Gabapentin verwendet wird, besteht normalerweise keine Notwendigkeit für eine häufige Überwachung der klinischen Blutanalyse, jedoch halten es einige Kliniker für angebracht, von Zeit zu Zeit klinische Bluttests durchzuführen und das Niveau der Leberenzyme zu untersuchen.

Toxikologische Studien an Tieren haben gezeigt, dass Gabapentin von Ratten mit akuter Verabreichung in einer Dosis von bis zu 8 g / kg und bei Affen in einer Dosis von bis zu 1,25 g / kg gut vertragen wird. Bei männlichem Wistar-Gabapentin wurde das Wachstum von Tumoren aus Pankreas-Azinus-Zellen beobachtet, die als Hyperplasie oder gutartige Neoplasie angesehen werden. Diese Tumoren beeinflussen jedoch nicht die Mortalität und sind offenbar eine artspezifische Komplikation. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Menschen, die Gabapentin einnehmen, das Risiko erhöhen, Bauchspeicheldrüsenkrebs zu entwickeln.

Dosisabhängige Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Ataxie, Schwindel, Müdigkeit. In einigen Fällen werden gastrointestinale Störungen bemerkt. In doppelblinden, placebokontrollierten Studien gingen Patienten, die Gabapentin einnahmen, nicht viel häufiger aus (<5%) als Patienten, die Placebo erhielten, was auf eine ausgezeichnete Verträglichkeit des Arzneimittels hinweist.

Bis heute hat die Erfahrung mit Gabapentin schätzungsweise 450.000 Patientenjahre. Obwohl es einige Berichte über idiosynkratische Nebenwirkungen gibt, einschließlich Hautausschläge und eine Abnahme der Anzahl der Blutzellen, sind schwere allergische Reaktionen äußerst selten. Der Grad der Sicherheit dieses Medikaments in der Schwangerschaft ist nicht bekannt. Im Allgemeinen übertrifft Gabapentin die Portabilität und Sicherheit anderer Antiepileptika deutlich.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-Diamino-6-2,3-Dichlorphenyl-1,2,4-Triazin - ein anderes vor kurzem erschienen Antiepileptikum. Anfangs wurde es als ein Inhibitor der Folsäuresynthese entwickelt, da angenommen wurde, dass dieser Effekt mit der antiepileptischen Wirkung von Phenytoin und Phenobarbital verbunden ist. Aber jetzt ist es offensichtlich geworden, dass die Wirkung auf den Austausch von Folsäure nicht der Hauptmechanismus der Lamotrigin-Wirkung ist.

Lamotrigin blockiert die Anfälle, die durch maximale Elektroschocks, Handhabungsaktivierung und photosensitive Anfälle bei Labortieren induziert werden. Zusätzlich hat es einen Effekt, wenn auch relativ schwach, auf Pentylentetrazol-Anfälle.

Lamotrigin blockiert die langfristige Hochfrequenzentladung von Neuronen auf die gleiche Weise wie Phenytoin und Carbamazepin. Es wird angenommen, dass dieser Effekt durch die Wirkung auf die potentialabhängigen Natriumkanäle von Neuronen und die Verlängerung der Refraktärperiode der Zelle erklärt wird. Lamotrigin hemmt auch die Freisetzung von Glutamat, was auf eine mögliche neuroprotektive Wirkung von Lamotrigin hindeutet. Offenbar beeinflusst es nicht die Chlorkanäle, sowie GABAerge, dopaminerge, noradrenerge, muskarinische und Adenosin-Systeme im Gehirn.

Lamotrigin wird gut aufgenommen, wenn es oral eingenommen wird (sowohl mit als auch ohne Nahrung). Seine Bioverfügbarkeit liegt nahe bei 100%. Die Konzentration im Serum erreicht 2-3 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels einen Höchstwert. Lamotrigin ist zu 55% an Serumproteine gebunden. Das Volumen seiner Verteilung beträgt 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigin wird hauptsächlich durch Konjugation mit Glucuronsäure in der Leber metabolisiert. Sein Hauptmetabolit, das 2-N-Glucuronsäure-Konjugat, wird über den Urin ausgeschieden. Die Elimination von Lamotrigin ist linear in Bezug auf die Dosis, die der Kinetik erster Ordnung entspricht.

Obwohl Lamotrigin nur einen minimalen Effekt auf das Niveau anderer Antiepileptika im Serum hat, können Mittel, die die Aktivität von Leberenzymen verstärken oder hemmen, den Metabolismus des Arzneimittels signifikant beeinflussen. Somit ist die Monotherapie Eliminationshalb Lamotrigin 24 Stunden, aber die gleichzeitig mit Mitteln Leberenzyme induzieren (z.B. Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin), bis 12 Stunden reduziert Halbperiode Eliminierung. Im Gegensatz dazu verlängert Valproinsäure, ein Inhibitor des hepatischen mikrosomalen Enzymsystems, die halbe Eliminationszeit von Lamotrigin auf 60 Stunden. Daher hängt die Häufigkeit von Lamotrigin während des Tages von den Medikamenten ab, mit denen es kombiniert wird. Obwohl Lamotrigin einen eigenen Stoffwechsel induziert, bleibt unklar, ob dies klinisch relevant ist.

In den Vereinigten Staaten wurde Lamotrigin 1994 in die klinische Praxis eingeführt, in anderen Ländern wurde es bereits früher angewendet. Klinische Studien in den Vereinigten Staaten haben die Wirksamkeit von Lamotrigin als Adjuvans bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen bestätigt. In drei großen Studien wurde bei 20-30% der Patienten die Häufigkeit von Anfällen im Vergleich zum Ausgangswert um mehr als 50% reduziert. Im Durchschnitt, wenn das Medikament in einer Dosis von 300-500 mg / Tag eingenommen wurde, nahm die Häufigkeit von Anfällen um 25-35% ab. Mehrere aktuelle klinische Studien haben gezeigt, dass Lamotrigin auch als Monotherapie verwendet werden kann. Kleine klinische Studien und klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass es nicht nur bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen, sondern auch bei Absenzen, myoklonischen, atonischen und polymorphen Anfällen wirksam sein kann. Eine klinische Studie zeigte auch, dass Lamotrigin beim Lennox-Gastaut-Syndrom wirksam ist. Obwohl das Medikament hauptsächlich bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen eingesetzt wird, halten einige Kliniker es für eine nützliche Alternative bei primären generalisierten Anfällen, die gegenüber einer konventionellen Therapie resistent sind. Es gibt separate Berichte über die Verwendung des Medikaments bei nicht-epileptischen Störungen, einschließlich chronischer Schmerzsyndrome, bipolare Störung, Bewegungsstörungen, neurodegenerative Erkrankungen. Formal ist jedoch die Wirksamkeit und Sicherheit von Lamotrigin unter diesen Bedingungen nicht belegt.

Lamotrigin ist in Tabletten von 25, 100, 150 und 200 mg erhältlich. Bei einer Monotherapie beträgt die effektive Dosis normalerweise 300-500 mg / Tag. In Kombination mit Valproinsäure, die die Konzentration des Arzneimittels im Serum verdoppeln kann, sollte bei der Wahl einer Dosis die untere Grenze des angegebenen Bereichs eingehalten werden, die obere Grenze des Dosisbereichs ist jedoch noch nicht eindeutig bestimmt. In einigen Fällen wird es in einer Dosis von 1 g / Tag und noch höher verschrieben. Obwohl der Spiegel des Arzneimittels im Serum nur schlecht mit dem therapeutischen oder toxischen Effekt korreliert, zeigt die Erfahrung, dass er im Bereich von 2 bis 10 & mgr; g / ml (nach anderen Daten von 2 bis 20 & mgr; g / ml) gehalten werden sollte.

Die Behandlung mit Lamotrigin sollte schrittweise begonnen werden, um Hautausschläge zu vermeiden. Der Hersteller empfiehlt, dass Patienten, die älter als 16 Jahre sind, mit einer Dosis von 50 mg täglich beginnen, nach 2 Wochen wird die Dosis auf 100 mg / Tag erhöht. Diese Dosis ist auch für 2 Wochen erhalten, danach wird sie alle 1-2 Wochen um 100 mg auf das erforderliche Niveau erhöht. Wenn die Titration zu schnell erfolgt, können Hautausschläge auftreten. Bei einer langsameren Titration beginnt die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg, die für 1 Woche eingenommen wird, und dann wird die Dosis um 25 mg pro Woche auf 100-200 mg / Tag erhöht. Danach gehen Sie zu 100 mg Tabletten und erhöhen Sie dann die Dosis um 100 mg / Tag alle 2 Wochen, bis der gewünschte klinische Effekt erreicht ist. Wenn der Patient gleichzeitig Valproinsäure erhält, beginnt Lamotrigin die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg pro Tag, nach 2 Wochen zu einer täglichen Aufnahme von 25 mg Switching- und wieder nach 2 Wochen gehen, um die Dosis von 25-50 zu erhöhen mg alle 1-2 Wochen, bis klinische Wirkung. Bei einer Dosis Titrationsperiode von Lamotrigin Behandlung mit anderen Antiepileptika wird bei der gleichen Dosis im allgemeinen fortgesetzt, und erst nach Lamotrigin Dosis erreicht den unteren Grenzbereich von wirksamen Dosen (200-300 mg / Tag), Start-Anpassung oder Stornierung der anderen Mittel zu dosieren. Mit Monotherapie und in Kombination mit Valproinsäure kann Lamotrigin einmal täglich verabreicht werden. Wenn mit Phenytoin kombiniert, Phenobarbital, Carbamazepin, Felbamat und anderen Medikamenten, die Lamotrigin Lebermikrosomen induzieren Enzyme zweimal täglich verabreicht.

Die Hauptnebenwirkung während der Einnahme von Lamotrigin - Hautausschlag, der die Form eines einfachen morbilliform oder makulopapulöser Ausschlag oder eine verbreitete und schwere Verletzungen nach Art des Erythema multiforme nehmen kann, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse. In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Hautkomplikationen bei Erwachsenen 10% (in der Placebogruppe 5%). Es sollte beachtet werden, dass diese Zahl dem Wert entspricht, der in einigen klinischen Studien mit Carbamazepin und Phenytoin erhalten wurde. Vor kurzem wurde eine Warnung vor der Möglichkeit schwerwiegender Hautkomplikationen bei Kindern ausgesprochen, da diese möglicherweise empfindlicher auf Lamotrigin reagieren. Dies kann in der Entwicklung des Stevens-Johnson-Syndroms oder der toxischen epidermalen Nekrolyse zum Ausdruck kommen. In mehreren kleinen klinischen Studien erreichte die Häufigkeit von schweren Hautkomplikationen 1 in 40 Kindern, und in der ganzen Gruppe - 1 bis 200. Deshalb, bevor die Droge Straßen unter 16 Jahren von Patienten verschreiben und ihren Familien sollte über die Möglichkeit von Hautausschlägen gewarnt werden, bekommen sie informiert Zustimmung zur Verwendung der Droge. Das Risiko von Hautausschlägen steigt mit Lamotrigin in Kombination mit Valproinsäure. Bei Erwachsenen hängt die Wahrscheinlichkeit, Hautausschlag entwickeln, auf die Geschwindigkeit der Dosiseskalation, manchmal verschwinden sie bei niedrigeren Dosen und dann eine langsamere Titration der Dosis.

Die hauptsächlichen dosisabhängigen toxischen Wirkungen von Lamotrigin sind mit einer Dysfunktion des zentralen Nervensystems verbunden und umfassen Ataxie, Unwohlsein, Schwindel, Verwirrung und Müdigkeit. Manchmal gibt es Übelkeit und Erbrechen. In Studien, die die Wirksamkeit der Zugabe von Lamotrigin zu antiepileptischen Arzneimitteln, die zuvor eingenommen wurden, bewerteten, mussten 10% der Patienten das Arzneimittel absetzen (mit der Zugabe von Placebo betrug die Zahl 8%). In der Studie der Monotherapie in Europa wurde eine gute Verträglichkeit des Medikaments festgestellt, die einzige relativ signifikante Nebenwirkung waren Hautausschläge. Hämatologische und hepatotoxische Komplikationen mit Lamotrigin werden selten beobachtet. Andere Nebenwirkungen, die normalerweise selten sind, sind Delirium, Delirium, Choreoathetose, Veränderungen der Libido und der sexuellen Funktionen, eine paradoxe Zunahme der Häufigkeit von Anfällen. In toxikologischen Studien verursachte Lamotrigin bei Hunden Herzrhythmusstörungen, offenbar aufgrund der Wirkung von N-2-Methyl-Konjugat, das beim Menschen nicht gebildet wird. Obwohl es einige Fälle von Herzrhythmusstörungen beim Menschen gibt, ist die Inzidenz dieser Komplikation nicht hoch.

Lamotrigin ist in Tabletten von 25, 100, 150 und 200 mg und Kautabletten von 5 und 25 mg erhältlich. Das Medikament wird nicht in Lösung freigesetzt. Obwohl Lamotrigin in den Vereinigten Staaten offiziell nicht für die Anwendung bei Personen unter 16 Jahren zugelassen ist (mit Ausnahme des Lennox-Gastaut-Syndroms), wird es in anderen Ländern auch in dieser Altersgruppe angewendet. Bei Kindern, die Induktoren von Leberenzymen ohne Valproinsäure einnehmen, sollte Lamotrigin in einer Dosis von 2 mg / kg / Tag begonnen werden. Nach zwei Wochen wird sie auf 5 mg / kg / Tag erhöht, und nach zwei Wochen beginnen sie, die Dosis alle 2-3 Wochen um 2-3 mg / kg / Tag zu erhöhen, bis der klinische Effekt erreicht ist. Die Erhaltungsdosis variiert normalerweise von 5 bis 15 mg / kg / Tag. Bei einer Monotherapie wird empfohlen, in den ersten beiden Wochen 0,5 mg / kg / Tag, danach weitere zwei Wochen 1 mg / kg / Tag einzunehmen, danach wird die Dosis schrittweise auf 2-10 mg / kg / Tag erhöht. In Kombination mit Valproinsäure sollte Lamotrigin bei Kindern in einer Dosis von 0,2 mg / kg / Tag (zwei Wochen) begonnen werden, dann wird die Dosis auf 0,5 mg / kg / Tag erhöht, die ebenfalls für zwei Wochen verschrieben wird. Danach wird die Dosis erhöht an 0,5-1 mg / kg / Tag alle 1-2 Wochen, bis der klinische Effekt erreicht ist. Die Erhaltungsdosis beträgt üblicherweise 1 bis 15 mg / kg / Tag. Die Tagesdosis ist in der Regel in zwei Dosen geteilt.

Topiramat

Topiramat 2,3: 4,5-Bis-O- (1-methylethylvden) -beta-0-fructopyrazonsulfamat - unterscheidet sich in der chemischen Struktur signifikant von anderen Antiepileptika. Es wurde vom RW Johnson Pharmaceutical Research Institute in Zusammenarbeit mit der Abteilung für Epilepsie der National Institutes of Health (USA) entwickelt. Topiramat wird für partielle und sekundär generalisierte Anfälle verwendet, ist aber möglicherweise für einen breiteren Bereich von Anfällen nützlich. In einigen Fällen kann seine Verwendung aufgrund der Möglichkeit nachteiliger Auswirkungen auf die kognitive Funktion eingeschränkt sein.

Topiramat ist wirksam gegen Krampfanfälle, die bei Ratten durch maximalen Elektroschock induziert werden, und in geringerem Ausmaß bei Anfällen, die durch Pentylentetrazol, Bicucullin oder Picrotoxin verursacht werden. Obwohl Topiramat Carboanhydrase hemmt, ist dieser Effekt offenbar nicht der Hauptmechanismus seiner antiepileptischen Wirkung. Wichtiger ist seine Fähigkeit, die GABA-vermittelte Stimulierung von Chlorionen in die Zelle zu verstärken und den AMPA-Subtyp von Glutamat-Rezeptoren im Gehirn zu blockieren.

Topiramat wird nach oraler Gabe (mit oder ohne Nahrung) gut resorbiert. Die maximale Konzentration im Serum ist nach 2-4 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Etwa 15% des Arzneimittels binden an Serumproteine. Nur eine geringe Menge an Topiramat wird in der Leber metabolisiert, während etwa 80% des Arzneimittels unverändert im Urin ausgeschieden werden. Da die Hälfte der Eliminationszeit 18-24 Stunden beträgt, sollte das Medikament zweimal täglich eingenommen werden. Der Bereich therapeutischer Konzentrationen des Arzneimittels im Blut ist noch nicht erwiesen. Phenytoin und Carbamazepin erhöhen die Clearance des Arzneimittels und verringern folglich seine Konzentration im Serum. Im Gegenzug erhöht Topiramat die Konzentration von Phenytoin und Carbamazepin um etwa 20%, senkt aber das Östrogenniveau im Blut.

Topiramat wurde hauptsächlich als Arzneimittel zur Behandlung von partiellen und sekundär generalisierten Anfällen untersucht. Drei multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studien wurden mit der Zugabe von Topiramat zu zuvor verschriebenen Antiepileptika und flexibler Dosierung von 20 bis 1000 mg / Tag durchgeführt. In anderen Studien wurde Topiramat in Dosierungen bis zu 1600 mg / Tag getestet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Wirksamkeit des Arzneimittels mit steigenden Dosen über 400 mg / Tag im Gegensatz zu Gabapentin und Lamotrigin, die bei Dosen getestet wurden, die wesentlich niedriger waren als diejenigen, die in der klinischen Praxis als optimal angesehen wurden, nicht signifikant anstieg. In Dosen über 400 mg / Tag kann Topiramat schwere Nebenwirkungen wie Verwirrtheit oder Langsamkeit der Sprache verursachen, die Wirksamkeit nimmt jedoch nicht zu. Von dieser Regel gibt es natürlich Ausnahmen.

Kleine klinische Studien und individuelle klinische Beobachtungen zeigen, dass Topiramat ein breites Spektrum an antiepileptischer Aktivität aufweist und bei Absenzen, atonischen, myoklonischen und tonischen Anfällen wirksam sein kann. Die Wirksamkeit des Arzneimittels bei diesen Epilepsie-Varianten sollte jedoch in kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen werden. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass Topiramat bei Kindern mit infantilen Spasmen und dem Lennox-Gastaut-Syndrom, das gegen andere Antiepileptika resistent ist, wirksam sein kann.

Der Hersteller empfiehlt die Behandlung mit Topiramat ab einer Dosis von 50 mg 2-mal täglich. Dennoch glauben viele Kliniker, dass eine zu schnelle Dosiserhöhung mit der Entwicklung von kognitiven Beeinträchtigungen behaftet ist. In dieser Hinsicht beginnt die Behandlung gewöhnlich mit einer Dosis von 25 mg / Tag, wonach die tägliche Dosis alle 1-2 Wochen um 25 mg erhöht wird. Bei einigen Erwachsenen hat das Medikament eine therapeutische Wirkung bei einer Dosis von 100 mg / Tag, aber die Schüssel ist in Dosen von 200 bis 400 mg / Tag wirksam. Die Tagesdosis sollte in 2 Teildosen aufgeteilt werden. Unter diesen Bedingungen berichten etwa 40-50% der Patienten mit behandlungsresistenten Anfällen von einer Abnahme der Anfallhäufigkeit um mehr als 50% im Vergleich zum Ausgangswert. Es wird angenommen, dass Topiramat als Monotherapie wirksam sein kann, aber klinische Studien, die diese Möglichkeit untersuchen, sind noch nicht abgeschlossen.

Die Nebenwirkungen von Topiramat hängen hauptsächlich mit seiner Wirkung auf das zentrale Nervensystem zusammen. Dazu gehören Verwirrung, Benommenheit, Ataxie, Schwindel und Kopfschmerzen. Das Risiko von Nebenwirkungen ist höher bei Verwendung mehrerer Medikamente und schneller Titration der Dosis. Die Inzidenz kognitiver Beeinträchtigung bei Einnahme von Topiramat erreicht 30%. Sie bestehen in Langsamkeit des Denkens und Sprechens, Gedächtnisverlust, Verletzung des Sprachverständnisses, Orientierungslosigkeit und anderen Symptomen. Diese Symptome können mit der Zeit oder mit einer niedrigeren Dosis abnehmen.

Es gibt einige Berichte über gastrointestinale Dysfunktion, Hautausschläge, Urolithiasis und schwerwiegende psychiatrische Komplikationen, die mit der Einnahme von Topiramat verbunden sind. Topiramat kann in der Schwangerschaft nicht als sicher betrachtet werden. Es wird gezeigt, dass es bei Labortieren zu einigen Fehlbildungen des Fötus kommen kann.

Topiramat ist in Tabletten von 25, 100 und 200 mg erhältlich. Das Medikament wird nicht in Lösung hergestellt.

Byenzodiazyeniny

Die am häufigsten zur Behandlung epileptischer Anfälle verwendeten Benzodiazepine umfassen Diazepam, Clonazepam, Lorazepam, Clorazepat. Der Vorteil dieser Medikamente ist eine schnelle Wirkung, die keine Einführung von (Schock-) Dosen erfordert. Zubereitungen von Diazepam und Lorazepam für die parenterale (intravenöse) Verabreichung sind die Mittel der Wahl für den epileptischen Status. Benzodiazepine werden normalerweise nicht für eine verlängerte antiepileptische Therapie verwendet, da ihre Wirksamkeit nach einigen Wochen der Anwendung abnimmt, was eine Erhöhung der Dosis erfordert, um die Wirkung aufrechtzuerhalten. Die Langzeitanwendung von Benzodiazepinen muss jedoch manchmal auf atonische, myoklonische oder resistente Methoden zur Behandlung von Anfällen zurückgreifen, wenn keine Alternativen mehr vorhanden sind. Eine Booster-Verabreichung von Benzodiazepinen für 1 bis 2 Tage ist in der Periode eines starken Anstiegs von Anfällen nützlich. Dieser Ansatz wird auch in Fällen verwendet, in denen bekannt ist, dass nach einem Anfall ein zweiter Anfall entweder während der Menstruation schnell auftreten kann. Normalerweise wird Diazepam als Antiepileptikum alle 4-6 Stunden in einer Dosis von 2-5 mg gegeben. Clonazepam wird normalerweise dreimal täglich 0,5-2 mg oral eingenommen. Lorazepam kann, falls erforderlich, wiederholt bei 0,5-1,0 mg verabreicht werden, bis die Anfälle aufhören. In diesem Fall kann die Tagesdosis 4 mg / Tag erreichen.

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Tiagabin

In jüngerer Zeit erhielt ich den offiziellen Status des Medikaments in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von partiellen und sekundär generalisierten Anfällen und ist durch das Aktionsprofil Phenytoin, Carbamazepin und Gabapentin nahe. Mit Absenzen und myoklonischen Anfällen scheint diese Droge unwirksam zu sein. Etwa 20-30% der Patienten, die gegen andere entzündungshemmende Medikamente resistent sind, reagieren auf Tiagabin. Das Medikament ist gut verträglich. Es gibt nur vereinzelte Berichte über die Entwicklung von Schläfrigkeit, Denkstörungen und Schwindel. Es gibt auch Berichte über erhöhte Anfälle aufgrund von Tiagabin und einige schwerwiegende psychiatrische Komplikationen, aber es ist unklar, ob diese Phänomene mit der Einnahme von Tiagabin oder aufgrund der Schwere der zugrunde liegenden Erkrankung assoziiert sind. Eine kurze Periode der Semi-Elimination erfordert die Verabreichung des Medikaments 3-4 mal pro Tag. Die Behandlung beginnt mit einer Dosis von 4 mg / Tag. Dann wird es wöchentlich um 4-8 mg erhöht, bis der Effekt erreicht ist, bis zu einem Maximum von 56 mg / Tag.

Vigabatrin

Obwohl Vigabatrin, das ein strukturelles Analogon von GABA ist, seit 1989 in europäischen Ländern verwendet wird, erhielt es erst im Jahr 1997 die FDA-Zulassung für die Verwendung in den Vereinigten Staaten. Vigabatrin scheint bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen am wirksamsten zu sein, wird jedoch häufig bei einigen anderen epileptischen Syndromen eingesetzt, beispielsweise bei Kindern mit kindlichen Krämpfen, die nicht mit anderen Medikamenten bekämpft werden können. Am häufigsten wird Vigabatrin als zusätzliches Medikament bei Patienten mit resistenten partiellen Anfällen verschrieben; während es in 40-50% dieser Patienten wirksam ist. Im Allgemeinen wird es besser vertragen als viele andere Antiepileptika.

Nebenwirkungen von Vigabatrin umfassen Schwindel, Unstetigkeit beim Gehen, Benommenheit, Denkstörungen und Gedächtnis, obwohl die Nebenwirkungen insgesamt weniger ausgeprägt sind als bei vielen anderen, traditionelleren Medikamenten. Ein kleiner Teil der Patienten entwickelt Depressionen und andere schwerwiegende psychiatrische Komplikationen, die sich zurückbilden, wenn das Medikament abgesetzt wird. Einige der Patienten, die Vigabatrin einnehmen, weisen Gesichtsfelddefekte auf, die möglicherweise durch eine Schädigung der Sehnerven oder der Netzhaut verursacht werden, die irreversibel sein kann. Die Registrierung des Medikaments in den Vereinigten Staaten verzögerte sich im Zusammenhang mit diesen toxikologischen Studien an Tieren, die zeigten, dass das Medikament Myelinödeme im Gehirn verursacht. Obwohl diese Manifestation bei der Verabreichung des Arzneimittels in einer hohen Dosis an Ratten und Hunde und möglicherweise an Affen festgestellt wurde, gab es keine Entwicklung einer ähnlichen Komplikation bei Menschen. Dieser Effekt ist reversibel und identifiziert sich mit Magnetresonanztomographie und der Untersuchung evozierter Potentiale. Die klinische Erfahrung des Medikaments wird auf mehr als 200 000 Patientenjahre geschätzt, aber es wurden keine Fälle von Myelinschäden verzeichnet. Die Behandlung beginnt mit einer Dosis von 500 mg 2-mal täglich, dann wird sie für mehrere Wochen erhöht, bis der Effekt erreicht ist. In den meisten Fällen beträgt die wirksame Dosis 2000-3000 mg / Tag (in 2 Teildosen).

Andere Medikamente zur Behandlung von Epilepsie

Es ist derzeit klinische Studien mit mehreren anderen Antiepileptika Dirigieren, einschließlich Zonisamid, Remacemid, UCV L059, losigamona, Pregabalin, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Es ist unwahrscheinlich, dass alle diese Produkte werden in die allgemeine Praxis umgesetzt werden, weil jedes neue Medikament muss klare Vorteile bei der Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit, Benutzerfreundlichkeit, Kosten zu derzeit verwendeten Mittel demonstrieren.

Obwohl keines der kürzlich entwickelten Medikamente signifikante Vorteile gegenüber traditionelleren Medikamenten hat, haben Patienten mit Epilepsie derzeit breitere Möglichkeiten, eine medikamentöse Therapie zu wählen als noch vor 5-10 Jahren. Wenn die klinischen Erfahrungen mit der klinischen Anwendung dieser Arzneimittel verbessert werden, werden sicherere und wirksamere Behandlungen für Epilepsie entwickelt.