Antiepileptische Medikamente

Hydantoine

Hydantoine zeichnen sich durch einen Phenolring aus, der an den vier Ecken mit einem Fünfring aus alternierenden Keto- und Nitrogruppen verknüpft ist. Der Austausch der Seitenketten am Stickstoffatom der fünften Ecke (zwischen den beiden Ketogruppen) hat einen signifikanten Einfluss auf die pharmakologische Aktivität der Verbindung. Neben Phenytoin werden drei weitere Hydantoine als Antiepileptika eingesetzt. Das erste dieser Hydantoine, 5-Ethyl-5-phenylhydantoin, erschien vor Phenytoin. Seine krampflösende und sedierende Wirkung wurde zur Behandlung extrapyramidaler Störungen genutzt. Die hohe Inzidenz von Arzneimittelallergien hat seine Anwendung jedoch eingeschränkt.

Phenytoin

Phenytoin wurde 1938 als erstes nicht sedierendes Antiepileptikum in die klinische Praxis eingeführt. Seine antikonvulsive Wirkung wurde im Tierversuch mithilfe des maximalen Elektroschockmodells bestätigt. Phenytoin ist in den USA nach wie vor das am häufigsten eingesetzte Medikament zur Behandlung partieller und sekundär generalisierter Anfälle.

Phenytoin hat mehrere Wirkungspunkte im ZNS. Die endgültige Wirkung besteht darin, die Ausbreitung epileptischer Aktivität vom Ort ihrer primären Entstehung in der Großhirnrinde zu begrenzen und die maximale epileptische Aktivität zu reduzieren. Die Fähigkeit von Phenytoin, Anfälle bei Versuchstieren während eines maximalen Elektroschocks zu blockieren, ermöglicht es uns, seine Wirksamkeit bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen vorherzusagen. Gleichzeitig kann Phenytoin durch Pentylentetrazol verursachte Anfälle nicht blockieren, was mit seiner Unwirksamkeit bei Absencen korreliert.

Phenytoin blockiert die Entwicklung der posttetanischen Potenzierung, der Aktivitätssteigerung neuronaler Systeme nach hochfrequenter Stimulation. Die posttetanische Potenzierung hängt mit den Prozessen der neuronalen Plastizität zusammen, die ein wichtiges Merkmal dieser Zellen sind; sie kann jedoch auch an der Verstärkung und Ausbreitung epileptischer Entladungen beteiligt sein. Es wird angenommen, dass Phenytoin die posttetanische Potenzierung blockiert, indem es den Eintritt von Calciumionen in das Neuron verhindert oder die Refraktärzeit neuronaler Natriumkanäle verlängert. Letzterer Effekt scheint der Schlüssel zur Wirkung von Phenytoin zu sein, da es nachweislich anhaltende hochfrequente Entladungen in mehreren neuronalen Systemen abschwächt.

Obwohl Phenytoin weder die Amplitude noch die Konfiguration einzelner Aktionspotentiale beeinflusst, reduziert es die Rate, mit der Neuronen als Reaktion auf kurze depolarisierende Stimulationsperioden Aktionspotentiale generieren. Dieser Effekt beruht auf der Blockade von Natriumkanälen in Neuronen, tritt nur in depolarisierten Zellen auf und wird durch Hyperpolarisation blockiert. Der Wirkmechanismus von Phenytoin beruht daher wahrscheinlich auf der Stabilisierung des inaktiven Zustands neuronaler Natriumkanäle. Dieser Effekt ist abhängig von der Zellaktivität und wird bei Neuronen, die nicht als schnell entladend gelten, nicht beobachtet.

Phenytoin hemmt zudem die synaptische Übertragung, indem es die Freisetzung einiger Neurotransmitter hemmt, wahrscheinlich durch Blockierung von L-Typ-Calciumkanälen in präsynaptischen Nervenendigungen. In therapeutischen Konzentrationen beeinflusst Phenytoin auch die Calciumregulationssysteme in Gehirnzellen, die Calmodulin verwenden.

Phenytoin ist nach wie vor ein beliebtes Medikament zur Behandlung partieller und sekundär generalisierter Anfälle, obwohl es eine Reihe von Nebenwirkungen verursacht, die in dosisabhängige, idiosynkratische und chronische unterteilt werden können.

Dosisabhängige toxische Wirkungen hängen hauptsächlich mit der Wirkung von Phenytoin auf das zentrale Nervensystem zusammen und lassen sich wahrscheinlich durch seine Fähigkeit erklären, schnell entladende Neuronen zu blockieren. Viele Zellen im Gehirn entladen sich normalerweise in schnellen Impulsstößen und reagieren daher empfindlich auf die Wirkung von Phenytoin in seiner therapeutischen Konzentration im Blut. Die Vestibulariskerne, die auf schnelle Veränderungen des Gleichgewichts und der Körperhaltung reagieren, stellen ein Beispiel für ein solches System dar. Die Wirkung von Phenytoin auf diese Zellen kann die Entwicklung von Ataxie erklären. Da die okulomotorischen Zentren in der Brücke ebenfalls aus schnell entladenden Neuronen bestehen, die die exzentrische Blickrichtung gegen den Widerstand der elastischen Kräfte der Augenhöhlen aufrechterhalten, führt die Abschwächung der schnellen Entladungen in diesem System zum Auftreten von Nystagmus. Schläfrigkeit, Verwirrtheit und Schwindel sind weitere dosisabhängige Nebenwirkungen von Phenytoin. Diese Nebenwirkungen können bei therapeutischen Blutkonzentrationen des Arzneimittels (10–20 μg/ml) und sogar bei niedrigeren Konzentrationen (bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen diese Nebenwirkungen oder bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Arzneimittel) auftreten. Ataxie, Dysarthrie, Schläfrigkeit, Verwirrtheit und Nystagmus treten häufiger auf, wenn die Blutkonzentration des Arzneimittels auf 20–40 μg/ml ansteigt. Sehr hohe Blutkonzentrationen (üblicherweise über 40 μg/ml) verursachen eine schwere Enzephalopathie mit der Entwicklung einer Ophthalmoplegie, manchmal komatösen Bewusstseins.

Extrapyramidale Komplikationen unter Phenytoin sind selten, können aber schwerwiegend sein. Sie können sich als Dystonie, Choreoathetose, Tremor oder Asterixis äußern. Diese Effekte können entweder idiosynkratisch oder dosisabhängig sein, da eine Dosisreduktion manchmal zu einer Regression der Hyperkinese führt.

Die Auswirkungen von Phenytoin auf die kognitive Funktion haben besondere Aufmerksamkeit erhalten. Obwohl allgemein anerkannt ist, dass es die kognitive Funktion weniger stark beeinträchtigt als Barbiturate, besteht Uneinigkeit darüber, ob es die kognitive Funktion stärker beeinträchtigt als Carbamazepin. Obwohl anfängliche Daten Carbamazepin begünstigten, zeigten spätere Analysen, dass beide Medikamente bei vergleichbaren Blutkonzentrationen die kognitive Funktion in ähnlichem Maße beeinträchtigen.

Da Phenytoin die atrioventrikuläre Überleitung und die ventrikuläre Automatizität beeinflusst, kann eine schnelle parenterale Gabe Herzrhythmusstörungen und Hypotonie verursachen. Einige dieser Effekte sind jedoch zweifellos auf die Wirkung von Propylenglykol zurückzuführen, das als Lösungsmittel dient. Obwohl dosisabhängige Effekte auf den Gastrointestinaltrakt selten sind, treten bei einigen Patienten während der Einnahme des Medikaments Übelkeit, Erbrechen, epigastrische Beschwerden sowie Gewichtsverlust oder Gewichtszunahme auf.

Die auffälligste idiosynkratische Reaktion auf Phenytoin ist eine Allergie, die sich meist als masernähnlicher Ausschlag äußert. Zu den schwerwiegenderen Hautkomplikationen des Medikaments zählen exfoliative Dermatitis, das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse mit einer Inzidenz von 1 zu 10.000 bis 50.000. Fieber, Arthralgie, Lymphadenopathie und ein grippeähnliches Syndrom können allein oder in Kombination mit dem Ausschlag auftreten. Die Lymphadenopathie kann so schwerwiegend sein, dass der Verdacht auf ein Lymphom besteht.

Phenytoin wird in der Leber metabolisiert, und sowohl bei akuter als auch bei chronischer Gabe kann Lebertoxizität auftreten. Leichte Erhöhungen der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) treten bei etwa 10 % der Patienten auf. Obwohl Anzeichen einer Cholestase mit leicht erhöhten alkalischen Phosphatasewerten häufig sind, sind erhöhte Serumbilirubinwerte relativ selten. Eine Induktion des Cytochrom-P450-Enzyms Gamma-Glutamyltranspeptidase kann bei subakuter oder chronischer Phenytoingabe auftreten, ist jedoch kein Hinweis auf eine Leberschädigung. Die Entscheidung zum Absetzen der Phenytoin-Therapie sollte auf Grundlage des klinischen Bildes und wiederholter Leberfunktionstests und nicht aufgrund einer einzelnen Enzymmessung getroffen werden.

Hämatologische Nebenwirkungen unter Phenytoin sind relativ selten, können aber schwerwiegend und sogar tödlich sein. Zu diesen Komplikationen gehören Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, disseminierte intravaskuläre Gerinnung und isolierte Erythroblastenaplasie. Makrozytose und megaloblastische Anämie treten gelegentlich bei längerer Phenytoin-Einnahme auf; diese bilden sich unter Folsäure zurück. Phenytoin kann außerdem immunologische Veränderungen verursachen, die für das Lupus-Syndrom charakteristisch sind, mit erhöhten antinukleären Antikörperspiegeln, sowie interstitielle Nephritis, Polyarteriitis nodosa und andere Manifestationen einer Immunschwäche. Selten senkt Phenytoin den Immunglobulinspiegel im Serum.

Das Potenzial für chronische Toxizität schränkt die Anwendung von Phenytoin ein, wobei kosmetische Defekte am besorgniserregendsten sind. Phenytoin verursacht eine Proliferation des Unterhautgewebes, was zu einer Verdickung der Haut über dem Nasenrücken, einer Vergröberung der Gesichtszüge, einer Gingivahyperplasie (deren Korrektur manchmal kieferorthopädische Eingriffe erfordert) und Haarwuchs im Gesicht und am Rumpf führt. Eine Gingivahyperplasie tritt bei 25–50 % der Patienten auf, insbesondere bei mangelnder Mundhygiene, obwohl der kosmetische Defekt bei Frauen und Kindern stärker ausgeprägt ist. Die Proliferation des Bindegewebes verursacht gelegentlich die Dupuytren-Kontraktur, die Peyronie-Krankheit und die Lungenfibrose.

Phenytoin kann auch eine Polyneuropathie verursachen, die sich üblicherweise durch den Verlust der Achillessehnenreflexe und eine leichte Verlangsamung der Erregungsleitung entlang peripherer Nervenfasern äußert. Eine klinisch signifikante Neuropathie mit der Entwicklung von Schwäche und sensorischen Störungen tritt bei der Einnahme von Phenytoin selten auf.

Bei langfristiger Anwendung von Phenytoin kann sich aufgrund einer gestörten Umwandlung von Vitamin-D-Vorstufen in die metabolisch aktive Form ein rachitisähnlicher Zustand entwickeln. Obwohl fast die Hälfte der Patienten, die Phenytoin über mehrere Jahre einnehmen, signifikante Veränderungen der Knochendichte und des Serum-25-Hydroxycholecalciferol-Spiegels entwickelt, sind Knochenbrüche oder Ossalgie äußerst selten. Dennoch empfehlen einige Ärzte die gleichzeitige Einnahme von Vitamin D mit Phenytoin.

Bei längerer Anwendung von Phenytoin ist die Funktion des endokrinen Systems häufig beeinträchtigt, da das Arzneimittel intensiv an Serumproteine bindet und so die Clearance der Schilddrüsenhormone erhöht. Obwohl die meisten Patienten euthyreot sind und normale Blutspiegel des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons aufweisen, entwickeln einige eine Hypothyreose. Phenytoin kann auch die Insulinsekretion bei Patienten mit einer Prädisposition für Diabetes mellitus beeinträchtigen und in extremen Fällen die Entwicklung einer Hyperglykämie hervorrufen. Phenytoin kann außerdem die Konzentration von ACTH und Cortisol im Blut erhöhen, die Freisetzung des antidiuretischen Hormons verringern, die Sekretion des luteinisierenden Hormons erhöhen und den Stoffwechsel von Testosteron und Estradiol verbessern. Diese Effekte sowie die Wirkung auf epileptiforme Entladungen können die physiologischen Prozesse beeinflussen, die der sexuellen Aktivität zugrunde liegen.

Bei Langzeitbehandlung mit Phenytoin tritt häufig eine Kleinhirnatrophie mit Abnahme der Purkinje-Zellen auf. Ob diese Atrophie durch die Anfälle oder durch das Medikament selbst verursacht wird, ist umstritten. Beide Faktoren scheinen dazu beizutragen, da das Medikament bei gesunder Hundetherapie bei Langzeitgabe eine Kleinhirnatrophie verursacht. Die klinische Bedeutung dieses Phänomens ist unklar.

Das fetale Hydantoin-Syndrom weist polymorphe Manifestationen auf: Lippenspalten, Gaumenspalten, Hypertelorismus, Vorhof- und Ventrikelseptumdefekte, Skelett- und ZNS-Entwicklungsanomalien, Hypospadie, Darmfehlbildungen, Entwicklungsverzögerung, Hypoplasie der Finger und des Fingerhautmusters, geistige Behinderung. Dieses Syndrom wird korrekter als fetales Antikonvulsivum-Syndrom bezeichnet, da viele betroffene Neugeborene im Mutterleib einer Reihe von Antiepileptika ausgesetzt waren.

Phenytoin ist als freie Säure oder als Natriumsalz erhältlich. Die am häufigsten verwendete Form, Dilantin, ist als Kapseln mit 30 und 100 mg Phenytoin-Natrium erhältlich. Die letztgenannte Dosis entspricht 92 mg der freien Säure. Andere Formen von Phenytoin-Natrium, einschließlich Tabletten mit 50 mg des Arzneimittels (Dilantin Infatab) und Generika des Arzneimittels, haben eine kürzere Halbwertszeit als normales Dilantin. Phenytoin ist auch als Suspension zum Einnehmen erhältlich, da es auf diesem Weg gut resorbiert wird (die Halbwertszeit beträgt in diesem Fall etwa 22 Stunden). Mehr als 95 % des resorbierten Phenytoins werden in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Glucuronidierung. Phenytoin wird hauptsächlich durch das CYP2C-Isoenzym der P450-Enzymfamilie metabolisiert.

Die therapeutische Konzentration von Phenytoin im Blut beträgt üblicherweise 10–20 µg/ml. Ein wichtiges Merkmal des Phenytoinstoffwechsels ist seine nichtlineare Kinetik: Bei einer Erhöhung der oral eingenommenen Dosis steigt die Serumkonzentration des Arzneimittels linear in einem relativ engen Bereich an, danach führt selbst eine geringfügige Dosiserhöhung zu einem starken Anstieg des Blutspiegels. Dieses Phänomen ist darauf zurückzuführen, dass die Leber den Phenytoinstoffwechsel mit einer Geschwindigkeit einstellt, die proportional zu seiner Serumkonzentration ist (Kinetik erster Ordnung), und beginnt, ihn mit einer konstanten Geschwindigkeit zu verstoffwechseln (Kinetik nullter Ordnung). Sobald der Arzneimittelspiegel im Blut die untere Grenze des therapeutischen Bereichs erreicht, sollte die Dosis einmal wöchentlich um nicht mehr als 30 mg erhöht werden, um schwere Intoxikationserscheinungen zu vermeiden.

Phenytoin ist stark an Serumproteine, insbesondere Albumin, gebunden, wobei etwa 10 % des gesamten Arzneimittels frei bleiben. Da nur ungebundenes Phenytoin die Blut-Hirn-Schranke passiert, können Veränderungen der Serumproteinbindung die Wirkung des Arzneimittels beeinträchtigen. Dies ist insbesondere in bestimmten Situationen von Bedeutung, beispielsweise bei Hypoproteinämie aufgrund von Unterernährung oder chronischen Erkrankungen sowie bei Veränderungen des Serumproteinspiegels während der Schwangerschaft. Obwohl die Gesamtkonzentration von Phenytoin im Serum während der Schwangerschaft abnimmt, können die freien Phenytoinspiegel unverändert bleiben.

Phenytoin kommt in nahezu allen Körperflüssigkeiten vor, darunter in der Zerebrospinalflüssigkeit, im Speichel (der als Quelle zur Messung der freien Phenytoinkonzentration dienen kann), in der Muttermilch und in der Galle. Aufgrund seiner hohen Fettlöslichkeit konzentriert sich Phenytoin im Gehirn, und seine Konzentration im Gehirn kann 100–300 % der gesamten Serumkonzentration betragen.

Phenytoin interagiert mit einer Reihe anderer Arzneimittel. So kann es die Resorption, die Bindung an Serumproteine, den Stoffwechsel und die Pharmakodynamik anderer Arzneimittel beeinflussen oder von anderen Arzneimitteln beeinflusst werden.

Die Wechselwirkung zwischen Antiepileptika ist komplex und variabel. Beispielsweise induziert Phenobarbital Leberenzyme, die Phenytoin metabolisieren, verdrängt aber gleichzeitig Phenytoin aus seiner Bindung an Serumproteine und konkurriert mit ihm um metabolisierende Enzyme. Folglich kann bei gleichzeitiger Gabe von Phenobarbital die Phenytoinkonzentration entweder ansteigen oder abnehmen. Auch die Wechselwirkung zwischen Phenytoin und Carbamazepin oder Valproinsäure ist variabel, doch in den meisten Fällen fördert Phenytoin den Metabolismus anderer Arzneimittel, was eine Dosiserhöhung erfordert. Umgekehrt hemmt Carbamazepin den Metabolismus von Phenytoin und erhöht dessen Konzentration im Serum. Noch komplexer ist die Wechselwirkung zwischen Phenytoin und Primidon. Phenytoin senkt die Konzentration von Primidon selbst im Serum, erhöht aber die Konzentration seines Metaboliten Phenobarbital im Blut. Während Felbamat und Topiramat den Phenytoinspiegel im Serum erhöhen, senkt Vigabatrin den Phenytoinspiegel im Blut. Diese Veränderungen treten typischerweise im Bereich von 10–30 % auf.

Phenytoin ist bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen, einschließlich Status epilepticus, indiziert. Dazu gehören fokal-motorische, fokal-sensorische, komplex partielle und sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Phenytoin kann auch bei der Behandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle hilfreich sein, ist aber bei Absencen, myoklonischen und atonischen Anfällen meist wirkungslos. Bei Status epilepticus kann Phenytoin mit einer Aufsättigungsdosis von 18–20 mg/kg intravenös verabreicht werden. In dieser Situation ist jedoch die Gabe von Fosphenoin, ebenfalls in einer Aufsättigungsdosis von 18–20 mg/kg, vorzuziehen. In anderen Situationen, in denen die therapeutische Konzentration im Blut innerhalb von 24 Stunden erreicht werden muss, wird das Arzneimittel oral mit einer Aufsättigungsdosis von 400 mg 3-mal täglich verschrieben. Das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen, insbesondere bei Patienten, die nicht mit Phenytoin vorbehandelt sind, begrenzt die orale Einzeldosis üblicherweise auf 500 mg. In weniger dringenden Fällen wird eine Phenytoin-Therapie mit 300 mg/Tag (oder 3–5 mg/kg) begonnen. Da das Medikament eine Halbwertszeit von 22 Stunden hat, wird bei dieser Dosis innerhalb von 5–7 Tagen ein Steady-State erreicht. Obwohl Dilantin-Kapseln einmal täglich eingenommen werden können, kann bei anderen Formen von Phenytoin je nach Unterschieden in der Bioverfügbarkeit eine zweimal tägliche Einnahme erforderlich sein. Die Phenytoin-Dosis kann wöchentlich um 100 mg erhöht werden, bis eine therapeutische Wirkung oder Toxizität eintritt oder der empfohlene therapeutische Bereich von 10–20 µg/ml erreicht ist. Nach Erreichen des therapeutischen Bereichs werden weitere Dosiserhöhungen um jeweils nicht mehr als 30 mg durchgeführt, um den nichtlinearen Teil der Stoffwechselkurve und das damit verbundene Risiko plötzlicher toxischer Wirkungen zu vermeiden. Kapseln mit 50 mg der Substanz gewährleisten bei einmaliger Einnahme in der Regel nicht die Aufrechterhaltung der therapeutischen Konzentration des Medikaments über den Tag hinweg. Phenytoin-Suspension zur oralen Verabreichung enthält 125 mg des Wirkstoffs in einem 5-Millimeter-Messlöffel und 0,6 % Alkohol. Eine Suspension mit 30 mg des Arzneimittels in 5 ml ist ebenfalls erhältlich. Da der Stoffwechsel bei Kindern schneller ist als bei Erwachsenen, ist es in diesem Alter ratsam, das Arzneimittel zweimal täglich einzunehmen.

Bei intravenöser Gabe sollte Phenytoin nicht mit Glucose gemischt werden, da dies seine Löslichkeit verringert. Die Verabreichungsrate sollte 50 mg pro Minute nicht überschreiten. Während und nach der Gabe sollten Blutdruck und Herzleitung überwacht werden, um rechtzeitig auf Reizleitungsstörungen oder einen Blutdruckabfall reagieren zu können. Die tägliche Gabe von Phenytoin ist über Jahrzehnte möglich. Bei langfristiger Anwendung bleibt es ein wirksames und gut verträgliches Medikament. Manche Patienten nehmen Phenytoin seit über 50 Jahren ein. Obwohl das Medikament im Allgemeinen wirksam bleibt, wurde bei einigen Personen Tachyphylaxie beobachtet. Das Medikament wird schrittweise über 1–3 Monate abgesetzt, es sei denn, Nebenwirkungen erfordern ein schnelleres Absetzen des Medikaments.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Phenytoin mit einer Dosis von 3–7 mg/kg pro Tag zu beginnen, meistens 5 mg/kg/Tag (bei einem durchschnittlichen Erwachsenen – 300 mg/Tag). Diese Dosis wird üblicherweise in 1–2 Dosen verschrieben. Zur Behandlung können Kapseln mit langer Wirkungsdauer mit 100 mg und 30 mg des Wirkstoffs oder eine Suspension mit 125 mg oder 30 mg des Wirkstoffs in 5 ml verwendet werden. Bei der Einnahme von Generika oder kurzwirksamen Formen sollte die Tagesdosis in 2–3 Dosen verschrieben werden. Phenytoin zur parenteralen Verabreichung ist als Lösung mit 50 mg/ml Natriumphenytoin in Ampullen oder Durchstechflaschen zu 2 ml erhältlich. Natriumphenytoin zur parenteralen Verabreichung sollte wegen seiner gewebereizenden Wirkung nicht intramuskulär verabreicht werden.

Fosphenytoin

Fosphenytoin ist ein Phosphatester von Phenytoin, der in Wasser besser löslich ist als die Ausgangsverbindung. Fosphenytoin wird durch Phosphatasen in Lunge und Blutgefäßen zu Phenytoin abgebaut, dessen Halbwertszeit 10 Minuten beträgt. Da Fosphenytoin in wässrigen Lösungen besser löslich ist als Phenytoin, benötigt es im Gegensatz zu Phenytoin nicht die Anwesenheit von Propylenglykol und Ethanolamin zur Stabilisierung der Lösung. Es wird angenommen, dass einige der Nebenwirkungen von intravenös verabreichtem Phenytoin mit diesen Lösungsmitteln zusammenhängen.

Fosphenytoin verursacht weniger Schmerzen und Reizungen an der Injektionsstelle als intravenös verabreichtes Phenytoin. Darüber hinaus scheint Fosphenytoin bei extravaskulärer Injektion weniger Hypotonie, Herzrhythmusstörungen und Gewebenekrosen zu verursachen als Phenytoin. Diese Vorteile werden durch klinische Studien und klinische Erfahrung untermauert.

Obwohl das Fosphenytoinmolekül 50 % schwerer ist als Phenytoin, gelten die Dosen von Phenytoin und Fosphenytoin als gleichwertig. Daher führt die Gabe von 1000 mg Fosphenytoin zur gleichen Phenytoin-Serumkonzentration wie die Gabe von 1000 mg Phenytoin. Fosphenytoin kann sicher mit einer Geschwindigkeit von 150 mg pro Minute verabreicht werden, dreimal schneller als Phenytoin. Dies ermöglicht eine schnellere Verabreichung und günstigere Proteinbindungseigenschaften, wodurch der Blutspiegel von freiem Phenytoin mit Fosphenytoin genauso schnell ansteigt wie mit Phenytoin allein. Fosphenytoin kann auch intramuskulär verabreicht werden.

Die Nebenwirkungen von Fosphenytoin sind im Wesentlichen dieselben wie die von Phenytoin, scheinen aber weniger schwerwiegend zu sein. Eine Ausnahme bildet Juckreiz im Gesicht, am Rumpf oder an den Genitalien, der bei schneller Gabe von Fosphenytoin auftritt und vermutlich auf die Bildung von Ameisensäure während des Stoffwechsels zurückzuführen ist. Weitere wichtige Probleme im Zusammenhang mit der Anwendung von Fosphenytoin sind die höheren Kosten (im Vergleich zu Phenytoin) und die eingeschränkte Verfügbarkeit. Zudem besteht Verwechslungsgefahr: Phenytoin kann mit Fosphenytoin verwechselt werden, was zu einer zu schnellen und potenziell gefährlichen intravenösen Gabe von Phenytoin führen kann.

Ethotoin

Ethotoin wird seit 1956 verwendet. Es wird normalerweise in Situationen verwendet, in denen Phenytoin wirksam war, seine toxischen Wirkungen jedoch eine weitere Verwendung unmöglich gemacht haben. Ethotoin verursacht fast nie kosmetische Defekte und verursacht in geringerem Maße Ataxie als Phenytoin. Zu den Nachteilen von Ethotoin zählen eine kurze Halbwertszeit, die eine Einnahme des Arzneimittels 3-4-mal täglich erfordert, und eine offenbar geringere Wirksamkeit als Phenytoin. Ethotoin ist in Tabletten zu 250 und 500 mg erhältlich. Sein Wirkmechanismus ist wahrscheinlich dem von Phenytoin ähnlich. Die Behandlung wird mit einer Dosis von 250 mg 4-mal täglich (1 g/Tag) oder durch Ersetzen von 100 mg Phenytoin durch 250-500 mg Ethotoin täglich eingeleitet. Die Ethotoin-Dosis kann einmal wöchentlich um 250-500 mg erhöht werden, bis die Wirkung eintritt oder unerträgliche Nebenwirkungen auftreten. Die Gesamtdosis kann 2-3 g/Tag erreichen. Die therapeutische Serumkonzentration beträgt üblicherweise 15–45 µg/ml. Ethotoin verursacht die gleichen Nebenwirkungen wie Phenytoin, deren Wahrscheinlichkeit jedoch geringer ist. Die einzige relativ einzigartige Nebenwirkung von Ethotoin ist eine Verzerrung der visuellen Wahrnehmung, die sich in einer erhöhten Helligkeit des wahrgenommenen Lichts äußert. Durch Phenytoin verursachte Gingivahyperplasie und kosmetische Veränderungen können sich zurückbilden, wenn Phenytoin durch Ethotoin ersetzt wird.

Ein weiteres klinisch wichtiges Hydantoin ist Mephenytoin, 3-Methyl-5-ethyl-5-phenylhydantoin. Die therapeutische Wirkung wird durch den aktiven Metaboliten von Mephenytoin, 5-Phenylhylantoin, ausgeübt, der durch Demethylierung aus Mephenytoin gebildet wird. Mephenytoin ähnelt in seinen Eigenschaften Hydantoinen und Barbituraten und ist sowohl im maximalen Elektroschockmodell als auch im Pentylenhetrazol-Anfallsmodell bei Versuchstieren aktiv. Es wurde 1945 eingeführt und wird zur Behandlung partieller und sekundär generalisierter Anfälle eingesetzt. Mephenytoin ist in Tabletten zu 100 mg erhältlich. Die Tagesdosis reicht von 200 bis 800 mg. Da der aktive Metabolit von Mephenytoin eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 3-6 Tagen hat, wird es einmal täglich verschrieben. Obwohl Mephenytoin bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen wirksam ist, ist es aufgrund seiner Toxizität nicht das Medikament der Wahl. Im Vergleich zu Phenytoin verursacht Mephenytoin häufiger Hautausschlag, Lymphadenopathie, Fieber sowie schwere und sogar tödliche hämatologische Komplikationen.

Barbiturate

Phenobarbital wurde 1912 in die klinische Praxis eingeführt und blieb mehrere Jahrzehnte lang das am häufigsten verwendete Antiepileptikum. In Ländern, in denen Kosten und einfache Verabreichung von Antiepileptika eine hohe Priorität haben, ist es derzeit das Mittel der Wahl für einige Anfallsarten. In den Vereinigten Staaten ist der Einsatz von Phenobarbital aufgrund seiner ausgeprägten sedierenden Wirkung und negativen Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen zurückgegangen. Chemisch gesehen ist Phenobarbital 5-Ethyl-5-phenylbarbitursäure. Aufgrund der unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften variieren die Wirkungen verschiedener Barbiturate stark. Langwirksame Barbiturate (wie Phenobarbital) sind antiepileptisch, während kurzwirksame Barbiturate (wie Thiopental und Methohexital) bei epileptischen Anfällen relativ wirkungslos sind und die epileptiforme Aktivität sogar verstärken können. Phenobarbital und Primidon sind die beiden am häufigsten zur Behandlung von Epilepsie eingesetzten Barbiturate.

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Phenobarbital

Phenobarbital ist in einer Reihe experimenteller Epilepsiemodelle wirksam, darunter in den Anfallsmodellen mit maximalem Elektroschock und Pentylentetrazol. Obwohl Studien an experimentellen Modellen darauf hinweisen, dass Phenobarbital ein breiteres Wirkungsspektrum als Phenytoin und Carbamazepin aufweist, ist Phenobarbital klinisch bei den gleichen Anfallsarten wie diese Medikamente am wirksamsten, nämlich bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen.

Phenobarbital verstärkt GABA-Rezeptor-vermittelte inhibitorische postsynaptische Potentiale, indem es die Öffnungsdauer der Rezeptorchloridkanäle als Reaktion auf GABA verlängert. Neben der Verstärkung inhibitorischer postsynaptischer Potentiale schwächt Phenobarbital die exzitatorische Reaktion auf Glutamat in neuronalen Kulturen, blockiert schnelle neuronale Entladungen (wahrscheinlich durch Einwirkung auf ihre Natriumkanäle) und blockiert in bestimmten Situationen den Eintritt von Calciumionen in Neuronen.

Phenobarbital wird nach oraler oder intramuskulärer Gabe gut resorbiert. Therapeutische Phenobarbital-Blutspiegel liegen zwischen 5 und 40 µg/ml, meist jedoch zwischen 10 und 30 µg/ml. Etwa 45 % des Phenobarbitals im Blut sind an Serumproteine gebunden, wobei nur der freie Anteil (55 %) ins Gehirn gelangt. Phenobarbital wird über das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert. Obwohl Phenobarbital mikrosomale Leberenzyme induziert, führt dies nicht zu einer signifikanten Autoinduktion. Ein erheblicher Anteil (25 %) des unveränderten Phenobarbitals wird renal eliminiert; der Rest wird in der Leber metabolisiert, hauptsächlich zu Beta-Hydroxyphenobarbital. Die Elimination von Phenobarbital und seinen Metaboliten verläuft linear, die Halbwertszeit beträgt 72 bis 120 Stunden. Bei Neugeborenen kann die Halbwertszeit bis zu 150 Stunden betragen und verkürzt sich in den ersten Lebensjahren allmählich. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann Phenobarbital einmal täglich verabreicht werden, und es gibt keinen Grund, außer der Gewohnheit, eine dreimal tägliche Einnahme zu empfehlen. Wird die Behandlung nicht mit einer Initialdosis Phenobarbital begonnen, sind mehrere Wochen der Verabreichung erforderlich, um Steady-State-Serumkonzentrationen des Arzneimittels zu erreichen.

Die Zugabe von Valproinsäure erhöht den Phenobarbitalspiegel im Blut rasch um 20–50 %, während die gleichzeitige Gabe von Phenytoin die Phenobarbitalkonzentration im Blut unterschiedlich beeinflusst. Carbamazepin, Topiramat und Benzodiazepine beeinflussen den Phenobarbitalspiegel im Blut in der Regel nicht. Da Phenobarbital mikrosomale Leberenzyme induziert, wird die metabolische Umwandlung anderer Antiepileptika durch die Zugabe von Phenobarbital beschleunigt. Obwohl Phenobarbital den Phenytoinstoffwechsel erhöht, ändert sich der Hydantoinspiegel im Serum möglicherweise nicht, da beide Arzneimittel um dieselben Stoffwechselwege konkurrieren. Phenobarbital kann eine geringfügige Abnahme der Carbamazepinkonzentration im Blut, variable Veränderungen des 10,11-Carbamazepinepoxid-Metaboliten und eine minimale Abnahme der Valproinsäurekonzentration im Blut verursachen. Eine Reihe von Medikamenten kann den Phenobarbitalspiegel im Blut beeinflussen, darunter Propoxyphen und Phenothiazine, die die Barbituratkonzentration im Blut erhöhen. Im Gegensatz dazu kann Phenobarbital die Blutkonzentration von Theophyllin, Tetracyclinen, Coumadin, Phenothiazinen und Vitamin D senken. Wie Phenytoin und Carbamazepin kann Phenobarbital den Spiegel endogener Östrogene senken – dies führt dazu, dass niedrig dosierte orale Kontrazeptiva ihre Wirksamkeit verlieren können. In Kombination mit anderen Sedativa und Hypnotika, einschließlich Alkohol und Benzodiazepinen, kann Phenobarbital eine lebensbedrohliche Atemdepression verursachen.

Phenobarbital wird zur akuten und chronischen Behandlung partieller und sekundär generalisierter Anfälle eingesetzt. Obwohl es auch bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, atonischen Anfällen, Absencen und myoklonischen Anfällen wirksam ist, ist seine Wirksamkeit in diesen Fällen unterschiedlich. Um therapeutische Blutspiegel zu erreichen, sollte die tägliche Phenobarbitaldosis bei Erwachsenen 1–1,5 mg/kg und bei Kindern 1,5–3,0 mg/kg betragen. Bei Status epilepticus kann Phenobarbital intravenös mit einer Aufsättigungsdosis von 18–20 mg/kg und einer Infusionsrate von maximal 100 mg/min verabreicht werden. Ohne Aufsättigungsdosis werden Steady-State-Blutspiegel nach vielen Wochen erreicht.

Phenobarbital ist bei der Behandlung partieller Anfälle ebenso wirksam wie Phenytoin und Carbamazepin und kann das Mittel der Wahl bei epileptischen Anfällen bei Neugeborenen und Fieberkrämpfen bei Kindern sein. Im letzteren Fall führt Phenobarbital jedoch häufig zur Entwicklung von Hyperaktivität und Lernschwierigkeiten.

Eine der wichtigsten dosisabhängigen Nebenwirkungen von Phenobarbital ist Schläfrigkeit. Die beruhigende Wirkung ist in den ersten ein bis zwei Monaten der Behandlung am stärksten ausgeprägt. Patienten, die Phenobarbital jahrelang einnehmen, bemerken die beruhigende Wirkung und Müdigkeit oft erst, wenn das Medikament schrittweise abgesetzt wird. Andere Nebenwirkungen, die durch die Wirkung des Arzneimittels auf das zentrale Nervensystem verursacht werden – Ataxie, Dysarthrie, Schwindel, Nystagmus, kognitive Beeinträchtigung – sind relativ häufig, insbesondere vor dem Hintergrund hoher Konzentrationen des Arzneimittels im Blut.

Kinder und ältere Menschen, die Phenobarbital einnehmen, erleben manchmal eher paradoxe Hyperaktivität als Sedierung. Bei allen Patienten können bei der Einnahme von Phenobarbital depressive Symptome auftreten, was das Risiko für suizidales Verhalten erhöht.

Zu den spezifischen Nebenwirkungen von Phenobarbital zählen Überempfindlichkeit, Hautausschlag sowie seltene hämatologische und hepatische Komplikationen. Bei Männern, die Phenobarbital einnehmen, kann es zu sexuellen Funktionsstörungen kommen, bei Frauen kann es zu einer verminderten Libido kommen. Lebernekrose, Cholestase und gastrointestinale Störungen sind selten.

Eine durch Phenobarbital induzierte Erhöhung der mikrosomalen Enzymaktivität in der Leber kann den Vitamin-D-Stoffwechsel beeinträchtigen und zu Osteomalazie führen sowie Folsäuremangel und megaloblastische Anämie verursachen. Darüber hinaus kann die langfristige Gabe von Phenobarbital eine Bindegewebsproliferation induzieren, obwohl der kosmetische Defekt in der Regel nicht so auffällig ist wie bei Phenytoin. Eine durch Phenobarbital induzierte Bindegewebsproliferation kann zu einer Dupuytren-Kontraktur der Hand, der Peyronie-Krankheit, einer Frozen Shoulder und diffusen Gelenkschmerzen mit oder ohne Palmarfibromatose (Ledderhouse-Syndrom) führen.

Phenobarbital hat negative Auswirkungen auf die kognitiven Fähigkeiten. Diese Effekte können auch nach Absetzen des Medikaments anhalten. Farwell (1990) stellte fest, dass Kinder, die Phenobarbital einnahmen, einen um 8,4 Punkte niedrigeren IQ als die Kontrollgruppe hatten. Sechs Monate nach Absetzen des Medikaments lag er sogar um 5,2 Punkte niedriger als die Kontrollgruppe.

Obwohl Phenobarbital vom American College of Obstetricians and Gynecologists zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft empfohlen wird, gibt es kaum überzeugende Belege dafür, dass es in dieser Situation sicherer ist als die meisten anderen Antiepileptika. Die Einnahme von Phenobarbital während der Schwangerschaft wurde mit fetalen Missbildungen in Verbindung gebracht, darunter tracheoösophageale Fisteln, Dünndarm- und Lungenhypoplasie, Fingeranomalien, Ventrikelseptumdefekte, Hypospadien, Meningomyelozele, geistige Behinderung und Mikrozephalie. Es gibt keine direkten Hinweise darauf, dass diese Missbildungen mit der Einnahme von Phenobarbital zusammenhängen; sie können auf andere gleichzeitig eingenommene Antiepileptika, die Epilepsie selbst oder andere Grunderkrankungen zurückzuführen sein.

Phenobarbital und andere Wirkstoffe, die die Leberenzymaktivität induzieren (z. B. Phenytoin und Carbamazepin), beschleunigen den Stoffwechsel von Gerinnungsfaktoren, einschließlich Prothrombin, was zu hämorrhagischen Komplikationen beim Neugeborenen führt. Diese Komplikationen können verhindert werden, indem der werdenden Mutter eine Woche vor der Entbindung eine Dosis von 10 mg Vitamin K oral verschrieben wird. Da der genaue Geburtstermin nicht vorhergesagt werden kann, sollte die Einnahme von Vitamin K nach dem 8. Schwangerschaftsmonat erfolgen.

Phenobarbital ist als Tabletten zu 15, 30, 60 und 100 mg erhältlich. Besondere Vorsicht ist bei der Einnahme von Phenobarbital geboten, da Patienten Tabletten unterschiedlicher Stärke oft als dieselbe „kleine weiße Pille“ wahrnehmen und irrtümlicherweise eine Tablette mit einer anderen Stärke einnehmen können. Bei Erwachsenen beginnt die Behandlung üblicherweise mit einer Dosis von 90–120 mg pro Tag (sofern keine Aufsättigungsdosis angewendet wird). Obwohl die 100-mg-Tabletten praktischer sind, ist es besser, zu Beginn der Behandlung 3–4 Tabletten à 30 mg einzunehmen; dies erleichtert die schrittweise Dosistitration. Die 15-mg-Tabletten können für eine feine Dosistitration oder für ein schrittweises Absetzen von Phenobarbital nützlich sein, das sich über mehrere Monate erstrecken kann, sofern nicht eine schwerwiegende Nebenwirkung ein schnelleres Absetzen erfordert. Phenobarbital zur intravenösen Verabreichung ist in verschiedenen Stärken erhältlich. Die intravenöse Verabreichung sollte mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 100 mg/min erfolgen, um die Möglichkeit einer Atem- und Herzdepression zu berücksichtigen. Einige parenterale Phenobarbitalpräparate enthalten Propylenglykol, einen Inhaltsstoff, der das Gewebe reizt.

Primidon

Es ist ein 2-Desoxyanalogon von Phenobarbital. Es wirkt gegen epileptische Anfälle, wahrscheinlich aufgrund seiner beiden aktiven Metaboliten – Phenylethylmalonsäure (PEMA) und Phenobarbital. Unter experimentellen Bedingungen ist Primidon im Anfallsmodell, das durch maximalen Elektroschock induziert wird, genauso wirksam wie Phenobarbital, jedoch weniger wirksam bei Anfällen, die durch Pentylentetrazol induziert werden. Gleichzeitig hat es einen Vorteil gegenüber Phenobarbital in Modellen der myoklonischen Epilepsie.

Primidon und FEMC sind relativ kurzlebige Verbindungen mit Halbwertszeiten von 5–15 Stunden. Etwa die Hälfte der Primidondosis wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Das Erreichen von Steady-State-Serum-Phenobarbitalkonzentrationen scheint mit dem Beginn der therapeutischen Wirkung von Primidon zu korrespondieren. Primidon wird nach oraler Einnahme gut resorbiert. Etwa 25 % sind an Serumproteine gebunden. Primidon weist die gleichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auf wie Phenobarbital.

Primidon wird zur Behandlung von partiellen Anfällen, sekundär generalisierten Anfällen und gelegentlich myoklonischen Anfällen eingesetzt. Obwohl die meisten Vergleichsstudien gezeigt haben, dass Primidon genauso wirksam ist wie Phenobarbital, brachen Patienten, die Primidon einnahmen, die Studie häufiger ab als diejenigen, die Phenobarbital, Carbamazepin und Phenytoin einnahmen. Das liegt daran, dass Nebenwirkungen (Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel) bei Primidon deutlich häufiger auftreten, insbesondere während der ersten Behandlungswoche. Patienten, die Primidon länger als einen Monat einnahmen, brachen die Studie nicht häufiger ab als Patienten, die andere Medikamente einnahmen. In diesem Zeitraum wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit von Nebenwirkungen und der Wirksamkeit zwischen den Medikamenten festgestellt. Etwa 63 % der Patienten, die Primidon einnahmen, waren nach einem Jahr Behandlung anfallsfrei, verglichen mit 58 % der Patienten, die Phenobarbital einnahmen, 55 % der Patienten, die Carbamazepin einnahmen, und 48 % der Patienten, die Phenytoin einnahmen.

Ein wichtiges Merkmal der Anwendung von Primidon ist die Notwendigkeit einer langsamen Titration der Dosis. Einige Patienten verspüren nach Einnahme der ersten Dosis starke Schläfrigkeit. Diese starke Schläfrigkeit kann mehrere Tage anhalten. In diesem Zusammenhang ist es ratsam, die Behandlung mit einer Testdosis von 50 mg zu beginnen. Wenn der Patient diese Dosis verträgt, kann ihm die nächste Dosis verschrieben werden – 125 mg, die 3-7 Tage lang nachts eingenommen werden sollte. Anschließend wird die Dosis alle 3-7 Tage um 125 mg erhöht. Die wirksame Dosis bei Erwachsenen beträgt üblicherweise 250-500 mg 3-mal täglich. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Primidon und seinem Metaboliten FEMC wird empfohlen, das Medikament fraktioniert über den Tag verteilt einzunehmen. Bei nächtlichen Anfällen kann die gesamte Tagesdosis nachts verschrieben werden. Mit diesem Behandlungsschema bleibt der Phenobarbitalspiegel den ganzen Tag über konstant.

Der therapeutische Primidonspiegel im Blut variiert zwischen 4 und 15 µg/ml, meist bei 12 µg/ml. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit kann sich die Primidonkonzentration im Tagesverlauf ändern. Manche Ärzte ignorieren den Primidonspiegel im Blut und bewerten nur die Gleichgewichtskonzentration von Phenobarbital, die aufgrund der langen Halbwertszeit unabhängig von der Zeitspanne zwischen der Einnahme des Arzneimittels und der Blutentnahme ist.

Aufgrund des hohen Risikos von Entzugsanfällen sollte das Medikament mit äußerster Vorsicht abgesetzt werden. Das Absetzen erfolgt üblicherweise schrittweise über mehrere Monate (mit Umstellung auf Tabletten mit 125 mg und 50 mg), es sei denn, schwerwiegende Nebenwirkungen erfordern ein schnelleres Absetzen.

Die Nebenwirkungen von Primidon sind die gleichen wie bei Phenobarbital. Dazu gehören Schläfrigkeit, Ataxie, kognitive Beeinträchtigung, Depression, Reizbarkeit, Hyperaktivität und Magen-Darm-Störungen. Idiosynkratische und chronische Nebenwirkungen sind identisch mit denen von Phenobarbital.

Primidon ist als 50-, 125- und 250-mg-Tabletten sowie als orale Suspension (250 mg in 5 ml) erhältlich. In den USA ist Primidon nicht parenteral erhältlich. Patienten, die Primidon nicht oral einnehmen können, können vorübergehend parenteral Phenobarbital erhalten. Bei der Umstellung von einem Medikament auf ein anderes ist zu beachten, dass 250 mg Primidon etwa 30 mg Phenobarbital entsprechen.

Andere Barbiturate

Mephobarbital (Methylphenobarbital) ist zur Behandlung von partiellen und sekundär generalisierten Anfällen sowie möglicherweise primär generalisierten Anfällen indiziert. Bei Absence-Anfällen scheint es jedoch unwirksam zu sein.

Bei oraler Verabreichung wird Mephobarbital nicht so vollständig resorbiert wie Phenobarbital, daher sollte die Dosis 50–300 % höher sein als die von Phenobarbital. Es ist außerdem zu berücksichtigen, dass es zwei racemische Formen der Verbindung gibt, die sich in Absorption, Wirksamkeit und Metabolismus unterscheiden. Etwa 66 % des Mephobarbitals sind an Serumproteine gebunden, wobei die Eliminationshalbwertszeit der gebundenen Enantiomere etwa 48 Stunden beträgt. Mephobarbital wird in der Leber metabolisiert, und seine Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden. Der größte Teil des Arzneimittels wird in der Leber zu Phenobarbital demethyliert, was die Messung therapeutischer Phenobarbitalspiegel nach Erreichen des Gleichgewichts mit Mephobarbital ermöglicht. Obwohl im Mephobarbital-Metabolismus durch aromatische Hydroxylierung weitere Verbindungen entstehen, ist nicht bekannt, ob diese zur therapeutischen Wirkung des Arzneimittels beitragen. Die therapeutische Konzentration von Mephobarbital im Blut liegt zwischen 0,5 und 2,0 μg/ml, die Konzentration von Phenobarbital im Blut gilt jedoch als zuverlässigerer Indikator, da sie besser mit der klinischen Wirkung korreliert.

Mephobarbital hat die gleichen Indikationen und Nebenwirkungen wie Phenobarbital. Obwohl einige Ärzte glauben, dass Mephobarbital in manchen Fällen eine weniger ausgeprägte sedierende Wirkung als Phenobarbital hat, wurde dies in klinischen Studien nicht bestätigt. Wie andere Barbiturate kann Mephobarbital eine Arzneimittelabhängigkeit verursachen.

Bei Erwachsenen beträgt die wirksame Dosis von Mephobarbital 400–600 mg/Tag. Mephobarbital ist in Tablettenform zu 32, 50 und 100 mg erhältlich. Kindern unter 5 Jahren wird Mephobarbital in einer Dosis von 50–100 mg/Tag verschrieben, Kindern über 5 Jahren in einer Dosis von 100–300 mg/Tag. Die Behandlung beginnt üblicherweise mit einer Dosis, die einem Viertel der üblichen wirksamen Dosis entspricht. Bei guter Verträglichkeit wird die Dosis dann wöchentlich auf die therapeutische Dosis erhöht. Da die Wirkdauer von Mephobarbital 10 bis 16 Stunden beträgt, wird es üblicherweise dreimal täglich verschrieben.

Andere Barbiturate (wie Pentobarbital oder Secobarbital) werden manchmal in akuten Situationen eingesetzt. Barbiturate mit kürzerer Wirkungsdauer als Phenobarbital sind nicht so wirksam wie Antiepileptika und werden selten zur Langzeittherapie eingesetzt.

Carbamazepin

Das Mittel der Wahl bei partiellen und sekundär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen. Obwohl Carbamazepin auch primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle unterdrücken kann, ist es bei Absencen, myoklonischen und atonischen Anfällen nicht wirksam. Obwohl Carbamazepin in den 1950er Jahren als chemisches Analogon trizyklischer Antidepressiva entwickelt wurde, handelt es sich chemisch gesehen um ein Iminostilben. Carbamazepin wurde zunächst als Antidepressivum, dann bei depressiven Schmerzsyndromen und schließlich bei Trigeminusneuralgie getestet. Die Wirksamkeit des Medikaments bei Trigeminusneuralgie diente als Grundlage für die Prüfung seiner Wirksamkeit bei Epilepsie, die ebenfalls durch schnelle, unkontrollierte neuronale Entladungen gekennzeichnet ist.

Carbamazepin ist im maximalen Elektroschockmodell aktiv, hat jedoch bei Pentylentetrazol-Anfällen nur geringen Nutzen. Es blockiert jedoch Anfälle, die durch eine Kindling-Aktivierung der Amygdala in Versuchstieren ausgelöst werden, wirksamer als Phenytoin. Da Carbamazepin schnelle neuronale Entladungen in Hippocampusschnitten blockiert, blockiert es wahrscheinlich, wie Phenytoin, auch die Natriumkanäle in Neuronen. Man geht davon aus, dass Carbamazepin an inaktivierte Natriumkanäle bindet und so deren Übergang in den aktiven Zustand verlangsamt. Carbamazepin beeinflusst außerdem die Reaktion von Neuronen auf exzitatorische Aminosäuren, Monoamine, Acetylcholin und Adenosin. Die Blockade präsynaptischer Fasern durch die Wirkung auf die Natriumkanäle kann deren Transmitterfreisetzung verringern und den Kalziumtransport in die Neuronen stören.

Carbamazepin wird nach oraler Gabe langsam und unvollständig resorbiert. Die Plasmakonzentrationen erreichen innerhalb von 4–8 Stunden nach der Gabe ihren Höhepunkt, dieser Zeitraum kann jedoch manchmal auf 24 Stunden verlängert werden, was insbesondere bei einer Carbamazepin-Überdosierung wichtig ist. Etwa 80 % des Carbamazepins binden an Plasmaproteine, wobei die Konzentration der Substanz im Gehirn proportional zum Gehalt der freien Fraktion im Blut ist. Carbamazepin wird zu mehreren Verbindungen metabolisiert, von denen die wichtigste 10,11-Epoxid ist, das wahrscheinlich zur Entwicklung der therapeutischen und toxischen Wirkungen des Arzneimittels beiträgt. Die gleichzeitige Gabe anderer Wirkstoffe erhöht den Anteil des in Epoxid umgewandelten Carbamazepins, was die Entwicklung einer toxischen Wirkung auch vor dem Hintergrund eines relativ niedrigen Carbamazepinspiegels im Blut erklären könnte. Bei Bedarf kann der 10,11-Epoxidspiegel im Blut gemessen werden.

Die therapeutischen Carbamazepin-Blutspiegel liegen zwischen 4 und 12 µg/ml, wobei manche Patienten höhere Oxcarbazepin-Spiegel von 8 bis 12 µg/ml benötigen. Üblicherweise werden die Gesamtblutspiegel der gebundenen und ungebundenen Wirkstofffraktionen gemessen, die Konzentrationen des ungebundenen Wirkstoffs können jedoch auch separat bestimmt werden. Der Epoxidmetabolit macht 10–25 % des Carbamazepinspiegels aus, dieser Anteil kann jedoch bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel höher sein.

Carbamazepin induziert mikrosomale Leberenzyme. In den ersten Behandlungswochen kann es zu einer Autoinduktion des Eigenstoffwechsels kommen. Das CYP3A4-Enzymsystem ist der wichtigste Stoffwechselweg sowohl für Carbamazepin als auch für 10,11-Epoxid.

Die Wechselwirkung von Arzneimitteln mit Carbamazepin ist komplex. Einige Wirkstoffe können die Konzentration von 10,11-Epoxid verändern, ohne den Carbamazepinspiegel im Blut zu beeinflussen. Carbamazepin kann die Phenytoinkonzentration stufenweise senken. Nach Zugabe von Carbamazepin wird ein größerer Teil von Primidon in Phenobarbital umgewandelt. Carbamazepin erhöht zudem die metabolische Clearance von Valproinsäure und senkt deren Gleichgewichtskonzentration. Darüber hinaus senkt Carbamazepin den Blutspiegel von Benzodiazepinen und anderen Arzneimitteln, darunter Phenothiazine, Fentanyl, Tetracyclin, Cyclosporin A, trizyklische Antidepressiva, Coumadin und orale Kontrazeptiva. Eine Beschleunigung des Metabolismus oraler Kontrazeptiva kann bei Frauen, die ein Verhütungsmittel mit weniger als 50 µg Ethinylestradiol einnehmen, zu einer ungewollten Schwangerschaft führen.

Die Serumkonzentration von Carbamazepin wird durch eine Reihe anderer Arzneimittel beeinflusst, von denen die wichtigsten Erythromycin, Propoxyphen, Cimetidin, Isoniazid und Antidepressiva – selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer – sind. Das experimentelle Antiepileptikum Stiripentol hemmt die Clearance von Carbamazepin und 10,11-Epoxid signifikant und führt zu einem Anstieg der Carbamazepinkonzentration im Blut. Ein ähnlicher Effekt wurde bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Acetazolamid mit Carbamazepin beobachtet. Arzneimittel, die mikrosomale Leberenzyme induzieren (z. B. Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Felbamat), fördern den Metabolismus von Carbamazepin und reduzieren dessen Plasmakonzentration um 10–30 %.

Carbamazepin ist bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen wirksam und zählt zu den Medikamenten der Wahl für diese Erkrankungen. In einer großen klinischen Studie, in der die Wirksamkeit verschiedener Antiepileptika verglichen wurde, führte Carbamazepin bei einem signifikant höheren Anteil der Patienten zu vollständiger Anfallsfreiheit als andere Medikamente. Obwohl Carbamazepin auch bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen wirkt, ist es bei Absencen und myoklonischen Anfällen selten wirksam. Auch bei Fieberkrämpfen ist es relativ unwirksam. In den USA ist Carbamazepin offiziell für Kinder über 6 Jahren zugelassen, wird aber auch zur Behandlung partieller Anfälle bei jüngeren Kindern eingesetzt.

Die therapeutische Dosis von Carbamazepin sollte aufgrund des Risikos gastrointestinaler und zentraler Nebenwirkungen langsam gesteigert werden. Die Anfangsdosis beträgt üblicherweise 100 mg dreimal täglich und wird dann alle 3–7 Tage um 100–200 mg auf eine Dosis von 400 mg dreimal täglich (1200 mg/Tag) erhöht. Obwohl manchmal Dosiserhöhungen auf 1600 mg/Tag oder sogar mehr empfohlen werden, werden diese höheren Dosen üblicherweise nur von erfahrenen Ärzten in resistenten Fällen angewendet. Aufgrund der hepatischen Autoinduktion können in den ersten Wochen schrittweise Dosiserhöhungen von Carbamazepin erforderlich sein. Das Medikament kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antiepileptika angewendet werden.

Carbamazepin wird besonders häufig mit Phenytoin (obwohl dies oft zu schwerer Ataxie führt), Valtroinsäure, Gabapentin, Lamotrigin und manchmal Phenobarbital kombiniert.

Obwohl Carbamazepin selbst selten Nebenwirkungen verursacht, kann es dieselben idiosynkratischen, dosisabhängigen und chronischen Nebenwirkungen wie andere Antiepileptika hervorrufen. Die schwerwiegendste idiosynkratische Wirkung von Carbamazepin ist eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlägen, am häufigsten in Form eines makulopapulösen Ausschlags. Seltener sind Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und epidermale Nekrolyse. Lymphadenopathie, ein vaskulitisähnliches Syndrom, einschließlich des klinischen Bildes von Lupus, und Nephritis treten gelegentlich bei einer Behandlung mit Carbamazepin auf. Hämatologische Nebenwirkungen sind ziemlich schwerwiegend und treten bei 5-10 % der Patienten auf. Sie bestehen in einer Abnahme der Anzahl von Granulozyten und Leukozyten (manchmal bis zu 2000-4000 in 1 mm ³ ). Außerdem kann die Anzahl der Blutplättchen abnehmen. Solche Veränderungen im Blut sind normalerweise vorübergehend und bilden sich während der ersten Behandlungswochen zurück. Sie reagieren auf eine Verringerung der Carbamazepin-Dosis und hängen von der Dosissteigerungsrate ab. Aplastische Anämie tritt mit einer Häufigkeit von 1:50.000–200.000 auf und ist eine sehr seltene Nebenwirkung, die von der häufigeren vorübergehenden Leukopenie unterschieden werden sollte.

Akute Nebenwirkungen von Carbamazepin hängen hauptsächlich mit seinen negativen Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und das zentrale Nervensystem zusammen. Dazu gehören Übelkeit, Durchfall, Ataxie, Schwindel, Doppeltsehen, Schläfrigkeit und kognitive Beeinträchtigungen. All diese Symptome können durch eine langsame Dosiserhöhung minimiert werden. Doppeltsehen ist eine sehr häufige, wenn auch nicht einzigartige Nebenwirkung von Carbamazepin. Darüber hinaus hat Carbamazepin eine ausgeprägte anticholinerge Wirkung, die zu Mundtrockenheit, verminderter Tränensekretion, Tachykardie, Harnverhalt und Verstopfung führt. Ältere Patienten reagieren besonders empfindlich auf diese Nebenwirkungen.

Obwohl erhöhte Leberenzyme unter Carbamazepin häufig sind, ist eine Lebertoxizität selten. Eine solche Toxizität kann in Form einer allergischen granulomatösen Hepatitis mit Cholestase oder einer direkten toxischen Hepatitis mit Lebernekrose ohne Cholestase auftreten. Diese Komplikation tritt in der Regel innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf. Carbamazepin erhöht zudem die Sekretion des antidiuretischen Hormons, was zu einer Senkung der Natriumkonzentration im Blut führt.

Patienten, die Carbamazepin einnehmen, werden regelmäßige klinische Blutuntersuchungen empfohlen. Aufgrund früherer Berichte über eine mögliche Leukopenie empfahlen die ursprünglichen Empfehlungen häufigere Blutuntersuchungen. Aktuell werden je nach individueller Situation weniger häufige Blutuntersuchungen empfohlen. Das vorgeschlagene Behandlungsschema umfasst Untersuchungen vor der Verschreibung des Medikaments nach einem und drei Monaten sowie danach nach Bedarf. Zu den Blutuntersuchungen gehören ein klinischer Bluttest mit Thrombozytenzahl, Natriumkonzentration, Leberenzymen und Gesamtcarbamazepin im Blut.

Carbamazepin kann eine subklinische oder, seltener, klinisch manifeste Polyneuropathie verursachen. Manche Patienten entwickeln eine chronische Schilddrüsenfunktionsstörung mit verminderten Spiegeln der entsprechenden Hormone und, seltener, klinischen Anzeichen einer Hypothyreose. Bei längerer Anwendung erhöht Carbamazepin den freien Cortisolspiegel und senkt das luteinisierende Hormon und die freien Sexualhormone, was die Entwicklung sexueller Funktionsstörungen bei der Einnahme des Medikaments erklären könnte. Carbamazepin macht orale Kontrazeptiva mit niedrigem Hormonspiegel unwirksam und verändert den Vitamin-D-Stoffwechsel (obwohl es nur wenige Berichte über klinisch manifeste Osteomalazie durch Carbamazepin gibt). Carbamazepin kann die Reizleitung des Herzens sowohl bei akuter als auch bei chronischer Gabe beeinträchtigen. Herzrhythmusstörungen können sich durch Sinustachykardie (eine Manifestation der cholinolytischen Wirkung), Bradyarrhythmie oder eine Blockade des Reizleitungssystems des Herzens äußern. Herzerkrankungen treten häufiger bei älteren Patienten oder Menschen mit Herzerkrankungen auf.

Das Ausmaß der kognitiven Beeinträchtigung durch Carbamazepin ist nicht eindeutig geklärt. Es ist allgemein anerkannt, dass Carbamazepin weniger negative Auswirkungen auf die kognitive Funktion hat als Barbiturate und Benzodiazepine. Obwohl frühere Studien darauf hindeuteten, dass Carbamazepin die kognitive Funktion weniger stark beeinträchtigt als Phenytoin, zeigten spätere Analysen dieser Ergebnisse, dass die Auswirkungen beider Arzneimittel auf die kognitive Funktion vergleichbar sind. Enzephalopathie, Delir und paranoide Psychosen können auch bei akuter und chronischer Gabe von Carbamazepin auftreten.

Carbamazepin ist ein teratogenes Medikament, das manchmal sogenannte geringfügige Fehlbildungen, bestehend aus Fehlbildungen des Gesichts und der Finger, verursacht. Diese bilden sich in den ersten Lebensjahren tendenziell zurück. Spinale Dysraphie tritt bei höchstens 1 % der Kinder von Müttern auf, die Carbamazepin einnahmen. Obwohl die Gabe von Folsäure (0,4–1,0 mg) den teratogenen Effekt von Carbamazepin auf die Entwicklung der fetalen Wirbelsäule verhindern kann, wurde dieser Effekt in kontrollierten klinischen Studien nicht bestätigt.

Carbamazepin ist in den USA als Kautabletten zu 100 mg, Tabletten zu 200 mg und als Suspension mit 100 mg in 5 ml erhältlich. Vor kurzem wurden Carbamazepin-Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung eingeführt, die zweimal täglich eingenommen werden können. Sie enthalten 100, 200 und 400 mg. Andere orale Formen von Carbamazepin sollten 3- bis 4-mal täglich eingenommen werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer Dosis von 100 mg 3-mal täglich zu beginnen. Anschließend wird die Tagesdosis bei guter Verträglichkeit alle 3 bis 7 Tage um 100 bis 200 mg auf bis zu 1200 mg in 3 Dosen erhöht. Die Dosis kann auf 1600 mg/Tag oder mehr erhöht werden, aber nur in besonderen Fällen und durch Spezialisten, die Erfahrung in der Anwendung dieser Verbindung haben. Obwohl eine klinische Form von Carbamazepin zur parenteralen Verabreichung entwickelt wurde, wird sie derzeit in der klinischen Praxis nicht verwendet.

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Oxcarbazepin

Strukturell ähnlich wie Carbamazepin. Die im Molekül dieser Substanz enthaltene Ketogruppe verhindert die Metabolisierung von Carbamazepin unter Bildung von 10,11-Epoxid, wodurch das Risiko von Nebenwirkungen verringert wird. Klinische Studien haben gezeigt, dass Oxcarbazepin ein wirksames und relativ sicheres Medikament ist, das Patienten mit Carbamazepin-Unverträglichkeit verschrieben werden kann. Obwohl die Nebenwirkungen von Oxcarbazepin im Allgemeinen denen von Carbamazepin ähneln, treten sie seltener auf. Eine Ausnahme bildet die Hyponatriämie, die bei Oxcarbazepin häufiger auftritt als bei Carbamazepin.

Eine kürzlich durchgeführte präoperative Studie an Krankenhauspatienten zeigte, dass Oxcarbazepin die Zeit bis zum vierten Anfall im Vergleich zu Placebo verlängerte. Das Medikament ist sowohl in Europa als auch in den USA zugelassen.

Valproinsäure (Valproat) ist 2-Propylvaleriansäure, ein Fettsäureanalogon mit einer terminalen Carboxylgruppe. Die antiepileptischen Eigenschaften der Valproinsäure wurden zufällig entdeckt. Ursprünglich wurde die Substanz als Lösungsmittel für Verbindungen mit vermeintlich antiepileptischer Wirkung verwendet. Als sich alle getesteten Medikamente als wirksam erwiesen, was unmöglich war, gingen die Forscher vernünftigerweise davon aus, dass der Wirkstoff tatsächlich das Lösungsmittel war. Die ersten klinischen Studien mit Valproinsäure wurden 1964 in Frankreich durchgeführt. In Frankreich kam das Medikament 1967 auf den pharmakologischen Markt, und in den Vereinigten Staaten wird es seit 1978 verwendet. Eine spezielle Darreichungsform in einer magensaftresistenten Hülle, Divalproex-Natrium, wird in der Praxis seit 1983 verwendet, und seit 1990 ist das Medikament für Kinder in Form von Kapseln mit Mikrogranulat erhältlich. Vor relativ kurzer Zeit erschien auch eine Form zur intravenösen Verabreichung.

Obwohl sich Valproinsäure in Versuchsmodellen und bei Tieren als Breitband-Antiepileptikum erwiesen hat, ist sie ein schwach wirksames Medikament mit einer wirksamen Dosis von mehreren hundert Milligramm. Valproinsäure hemmt Anfälle in den Anfallsmodellen mit maximalem Elektroschock und Pentylentetrazol bei Labortieren mit einem therapeutischen Index von 4–8, was Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital entspricht. Valproinsäure ist bei Pentylentetrazol-Anfällen etwas wirksamer als im Modell mit maximalem Elektroschock, was ihre Wirksamkeit bei Absence-Epilepsie vorhersagt. Sie hemmt außerdem chemisch induzierte Anfälle und Anfälle, die durch den Kindling-Effekt verursacht werden.

In hohen Dosen hemmt Valproinsäure die Succinylsemialdehyd-Dehydrogenase, ein Enzym, das am GABA-Stoffwechsel beteiligt ist. Dieser Effekt erfordert jedoch eine höhere Valproat-Konzentration als normalerweise im Gehirn produziert wird. Variable Effekte werden auch in der Fähigkeit beobachtet, GABA-Rezeptor-vermittelte inhibitorische postsynaptische Potentiale zu verstärken. Die Wirkung von Valproat ist der von Phenytoin und Carbamazepin ähnlich. Alle diese Medikamente hemmen schnelle, repetitive Entladungen depolarisierter Neuronen, möglicherweise durch Interaktion mit Natriumkanälen auf Neuronen. Die Interaktion mit dem niedrigschwelligen Kalziumstrom, der für repetitive Entladungen thalamischer Schrittmacher verantwortlich ist, könnte der Wirksamkeit des Medikaments bei Absencen zugrunde liegen. Andere mögliche Wirkungen des Medikaments werden derzeit untersucht, einschließlich seiner Wirkung auf Kalziumkanäle und seiner Fähigkeit, die durch exzitatorische Aminosäuren vermittelte Übertragung zu blockieren.

Natriumvalproat und Divalproex werden nach oraler Verabreichung leicht resorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen 1-2 Stunden nach der Verabreichung erreicht werden. Obwohl die Absorption auch bei Einnahme mit Nahrung gut ist, verzögert sich die Spitzenkonzentration um 4-5 Stunden. Die leichte Absorption ermöglicht es, unter kritischen Bedingungen eine Aufsättigungsdosis Valproinsäure über eine Magensonde zu verabreichen. In diesem Fall beträgt die Dosis ungefähr 20 mg/kg. Bei rektaler Verabreichung wird Valproinsäure ebenfalls leicht resorbiert und in der gleichen Dosis verabreicht. Nach der Absorption ist Natriumvalproat zu 85-95 % an Plasmaproteine gebunden, aber nur die ungebundene Form dringt ins Gehirn ein. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt 5 bis 16 Stunden. Der therapeutische Serumspiegel liegt üblicherweise im Bereich von 50 bis 100 μg/ml. Bei schweren Anfällen können jedoch höhere Blutkonzentrationen erforderlich sein – bis zu 150 μg/ml.

Valproinsäure wird durch Konjugation mit Glucuronsäure in der Leber und anschließende Ausscheidung über den Urin metabolisiert. Die Ausgangsverbindung ist außerdem mit Carnitin, Glycin und Coenzym A konjugiert. Ein Teil der Valproinsäure wird zudem in den Mitochondrien zu zwei oxidativen Metaboliten oxidiert: 2-Propyl-2-pentensäure und 2-Propyl-4-pentensäure, die antiepileptisch wirken. Erstere, auch als 2-N-Valproinsäure bekannt, wird für die therapeutischen und toxischen Wirkungen von Valproat mitverantwortlich gemacht. Obwohl die Wirksamkeit oft noch 1 bis 2 Wochen nach Verschwinden der Ausgangsverbindung aus dem Blut anhält, ist nicht bekannt, ob dies auf eine Akkumulation von 2-N-Valproinsäure, eine Gewebebindung von Valproinsäure oder Metabolite mit langfristigen physiologischen Veränderungen zurückzuführen ist.

Valproinsäure unterscheidet sich von den meisten herkömmlichen Antiepileptika durch ihre Fähigkeit, mikrosomale Leberenzyme zu blockieren, anstatt sie zu induzieren. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit bestimmter Arzneimittelwechselwirkungen. Daher erhöht sich bei der Verordnung von Valproinsäure die Serumkonzentration von Phenobarbital, ungebundenem Phenytoin, Lamotrigin und manchmal Ethosuximid. Vor diesem Hintergrund sollte bei der Zugabe von Valproinsäure zu Phenobarbital die Barbituratdosis um etwa ein Drittel reduziert werden. Gleichzeitig senkt Valproat im Steady State die Serumkonzentration von Carbamazepin und Gesamtphenytoin und erhöht den Anteil des zu 10,11-Epoxid metabolisierten Carbamazepins. Die meisten anderen Antiepileptika erhöhen die hepatische Clearance von Valproat und senken so dessen Blutspiegel. Daher kann die zusätzliche Gabe von Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin oder Felbamat mit einer Abnahme der Valproinsäurekonzentrationen einhergehen.

Valproinsäure ist ein Breitband-Antiepileptikum, das bei Absencen, partiellen und sekundär generalisierten Anfällen sowie einigen myoklonischen und atonischen Anfällen eingesetzt wird. Es ist das Mittel der Wahl zur Behandlung generalisierter Anfälle bei Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie. Valproinsäure kann sowohl als Ionotherapie als auch in Kombination mit anderen Antiepileptika, am häufigsten Phenytoin oder Carbamazepin, eingesetzt werden.

Die Behandlung mit Valproat sollte schrittweise begonnen werden, vor allem wegen des Potenzials für gastrointestinale Nebenwirkungen, die schwerwiegend sein können, wenn das Medikament in hohen Dosen verabreicht wird. Obwohl die übliche Anfangsdosis 15 mg/kg/Tag dreimal täglich beträgt, ist es angesichts der verfügbaren Dosierungsformen bequemer, zunächst 125 mg 2 oder 3-mal täglich zu geben. Die Dosis wird dann alle 3-7 Tage um 125-250 mg erhöht, abhängig von der Schwere der Anfälle und Nebenwirkungen. Die wirksame Dosis für Erwachsene beträgt 250-500 mg oral 3-mal täglich oder etwa 30 mg/kg/Tag. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 60 mg/kg/Tag. Die therapeutische Serumkonzentration beträgt 50-100 µg/ml, obwohl es in schweren Fällen notwendig sein kann, sie auf 150 µg/ml zu erhöhen.

Valproat verursacht bei 1–5 % der Patienten Hautausschläge. Die Ausschläge werden manchmal von Fieber und Lymphadenopathie begleitet. Lebertoxizität ist eine schwerwiegendere, idiosynkratische Nebenwirkung, die sich in der Regel innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn entwickelt. Obwohl erhöhte Leberenzyme häufig sind, ist Lebertoxizität selten. Eine Analyse leberbedingter Todesfälle hat gezeigt, dass diese mit einer Rate von 1:50.000 pro Jahr auftreten. Obwohl diese Rate insgesamt relativ niedrig ist, liegt das Risiko, an schweren Leberschäden zu sterben, bei Patienten unter 3 Jahren, die mehrere Medikamente einnehmen, bei bis zu 1:600. Dieser Umstand sollte bei der Verschreibung von Valproinsäure in dieser Altersgruppe berücksichtigt werden. Im Gegensatz dazu wurden bei Erwachsenen, die eine Valproinsäure-Monotherapie erhielten, keine tödlichen hepatotoxischen Wirkungen berichtet.

Auch sporadische Fälle von hämorrhagischer Pankreatitis und Mukoviszidose wurden unter Valproinsäuretherapie berichtet. Akute idiosynkratische hämatologische Effekte bestehen hauptsächlich aus Thrombozytopenie und Hemmung der Thrombozytenaggregation. Neutropenie und Knochenmarksuppression sind seltene Nebenwirkungen von Valproinsäure.

Zu Beginn der Behandlung treten Nebenwirkungen vor allem im Zusammenhang mit gastrointestinalen Störungen auf und umfassen Übelkeit, Erbrechen, Magenbeschwerden und Durchfall. Bei magensaftresistenten Tabletten und Einnahme mit Nahrung treten diese Nebenwirkungen seltener auf. ZNS-Nebenwirkungen sind weniger ausgeprägt als bei Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin, obwohl einige Patienten Sedierung, Ataxie, Doppeltsehen, Schwindel oder, seltener, Enzephalopathie oder Halluzinationen erleben. Haltungstremor ist unter Valproinsäure stärker ausgeprägt als unter anderen Antiepileptika.

Bei längerer Anwendung ist die Hauptnebenwirkung, die die weitere Anwendung des Arzneimittels einschränkt, eine Tendenz zur Gewichtszunahme; seltener wird eine Gewichtsabnahme beobachtet. Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar. Einige Experten glauben, dass die Hemmung der Beta-Oxidation von Fettsäuren und ein gesteigerter Appetit die Hauptrolle spielen. Bei längerer Anwendung von Valproat sind periphere Ödeme und Alopezie möglich, einige Patienten bemerken auch Amenorrhoe und sexuelle Dysfunktion.

Valproinsäure verursacht häufig Hyperammonämie, die nicht unbedingt auf eine Leberfunktionsstörung hindeutet und auf eine Blockade des Stickstoffstoffwechsels zurückzuführen sein kann. Carnitin, das am Transport von Fettsäuren durch die Mitochondrienmembranen beteiligt ist, kann den Stickstoffhaushalt wiederherstellen, obwohl es keine Hinweise darauf gibt, dass die Verabreichung dieser Verbindung ohne ihren Mangel wirksam ist.

Valproinsäure ist teratogen. Berichte über Neuralrohrdefekte bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproinsäure einnahmen, tauchten erstmals 1981 auf. Insgesamt tritt das Dysraphische Syndrom bei 1–2 % der Kinder auf, deren Mütter das Medikament im ersten Schwangerschaftstrimester einnahmen. Die Einnahme von Folsäure soll das Risiko dieser Komplikation verringern. Ein kleiner Prozentsatz der Nachkommen entwickelt zudem weitere geringfügige Missbildungen im Gesicht und an den Fingern.

In den USA ist Valproinsäure als 250-mg-Tabletten und als Sirup mit 250 mg Natriumvalproat in 5 ml Lösung erhältlich. Das Valproinsäurederivat Divalproex-Natrium ist als 125-mg-Mikrogranulatkapseln sowie als 125-, 250- und 500-mg-Retardtabletten erhältlich. Kürzlich wurde auch eine parenterale Darreichungsform (100 mg/ml in einer 5-ml-Ampulle) entwickelt. Die parenterale Verabreichung erfolgt per Infusion mit einer Rate von 20 mg/min in einer Dosis, die der oralen Verabreichung entspricht.

Succinimide

Ethosuximid, chemisch verwandt mit Phenytoin, ist das Mittel der Wahl bei Absence-Anfällen (Petit mal).

Ethosuximid blockiert durch Pentylentetrazol ausgelöste Anfälle, nicht jedoch Anfälle, die durch maximalen Elektroschock oder Kindling-Aktivierung der Amygdala ausgelöst werden. Es ist auch relativ unwirksam gegen Anfälle, die durch Bicucullin, N-Methyl-D-Aspartat, Strychnin oder Allylglycin ausgelöst werden.

Das Wirkungsspektrum von Ethosuximid ist schmaler als das der meisten anderen Antiepileptika. Es ist vor allem bei Absence-Anfällen und in geringerem Maße bei myoklonischen und atonischen Anfällen wirksam, hat jedoch keinen Einfluss auf andere Anfallsarten. Diese Wirkselektivität legt nahe, dass das Medikament primär das thalamokortikale Regulationssystem beeinflusst, das rhythmische Spike-Wave-Aktivität erzeugt. Neuronen des thalamischen Systems besitzen einen speziellen Ionenkanaltyp, die niedrigschwelligen T-Typ-Calciumkanäle, die bei einer Änderung des Membranpotentials – also in dem Moment, in dem die Hyperpolarisation durch eine relative Depolarisation ersetzt wird – eine Entladung der Neuronen auslösen. Ethosuximid blockiert diese niedrigschwelligen Calciumkanäle teilweise und kann dadurch die vom thalamokortikalen System erzeugte Spike-Wave-Aktivität hemmen.

Obwohl verschiedene Hypothesen zur Erklärung der positiven Wirkung von Ethosuximid in Abwesenheit vorgeschlagen wurden, konnte keine davon bestätigt werden. So wurde vermutet, dass die Wirkung von Ethosuximid auf seiner Fähigkeit beruht, die GABA-Synthese im Gehirn sowie die Aktivität von Natrium-Kalium-ATP-abhängigen Kanälen in der Membran zu hemmen. Dieser Effekt wird jedoch nur bei sehr hohen Konzentrationen beobachtet, die bei Einnahme des Arzneimittels im Gehirn normalerweise nicht erreicht werden. Die Wirkung auf die GABAerge, glutamaterge und dopaminerge Übertragung reicht nicht aus, um die Wirkung von Ethosuximid zu erklären.

Ethosuximid ist eine wasserlösliche Substanz, die nach oraler Gabe gut resorbiert wird. Die maximale Blutkonzentration wird 1–4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei Einnahme von Sirup wird das Arzneimittel schneller resorbiert als bei Einnahme von Kapseln. Ethosuximid verteilt sich in einem Raum, der dem gesamten Körperwasservolumen entspricht, wobei weniger als 10 % des Arzneimittels an Serumproteine gebunden sind. Es passiert leicht die Blut-Hirn-Schranke, sodass die Konzentration im Liquor etwa der Serumkonzentration entspricht. Bei Kindern beträgt die Halbwertszeit von Ethosuximid 30–40 Stunden, bei Erwachsenen 40–60 Stunden. Etwa 20 % des Ethosuximids werden unverändert im Urin ausgeschieden, der Rest wird hauptsächlich durch Oxidation metabolisiert. Es wurden vier Metaboliten identifiziert, die unter Beteiligung des hepatischen CYP3A-Enzymsystems gebildet werden. Alle sind pharmakologisch inaktiv. Ethosuximid interagiert deutlich weniger mit anderen Arzneimitteln als andere Antiepileptika, da es nur in geringem Maße an Serumproteine bindet. Es wurden variable Wechselwirkungen zwischen Ethosuximid einerseits und Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Valproinsäure andererseits beobachtet. Diese Wechselwirkungen sind jedoch inkonsistent und haben in der Regel keine klinische Bedeutung. Die Packungsbeilage weist auf die Möglichkeit einer Erhöhung der Phenytoin-Serumkonzentration durch die Zugabe von Ethosuximid hin.

Ethosuximid ist bei Absencen indiziert. Obwohl es für diese Indikation keine formale Altersgrenze gibt, treten solche Anfälle meist bei Kindern auf, denen Ethosuximid am häufigsten verschrieben wird. Früher wurde Ethosuximid auch bei einer Kombination aus Absencen und tonisch-klonischen Anfällen eingesetzt, meist in Kombination mit Phenytoin. Derzeit wird in diesem Fall in der Regel auf eine Motonotherapie mit Valproinsäure zurückgegriffen. Angesichts der möglichen hepatotoxischen Wirkung von Valproinsäure bei Kindern und ihrer relativ hohen Kosten bleibt Ethosuximid das Mittel der Wahl bei Epilepsie, die sich ausschließlich durch Absencen manifestiert. Valproinsäure ist das Mittel der Wahl bei einer Kombination von Absencen mit anderen Anfallsarten oder bei atypischen Absencen.

Bei Patienten im Alter von 3–6 Jahren beträgt die Anfangsdosis Ethosuximid 250 mg einmal täglich (als Kapseln oder Sirup). Alle 3–7 Tage wird die Dosis um 250–500 mg erhöht, üblicherweise auf 20 mg/kg/Tag. Die therapeutische Konzentration im Blut beträgt üblicherweise 40–100 µg/ml, in resistenten Fällen muss sie jedoch auf 150 µg/ml erhöht werden. Dieser Wert liegt nahe an der therapeutischen Konzentration von Valproinsäure. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann Ethosuximid einmal täglich eingenommen werden. Beim Auftreten von Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen) ist jedoch eine Umstellung auf 2–4-mal täglich ratsam. Zu Beginn der Behandlung ist eine fraktionierte Gabe sinnvoll, um Nebenwirkungen zu minimieren. Die häufigste dosisabhängige Nebenwirkung von Ethosuximid sind Bauchschmerzen. Darüber hinaus kann das Medikament Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Schläfrigkeit, Schwindel, Reizbarkeit, Ataxie, Müdigkeit und Schluckauf verursachen. Ein kleiner Teil der Kinder erfährt psychiatrische Nebenwirkungen in Form von Verhaltensänderungen, Aggression und, seltener, Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder schweren Depressionen. Die Auswirkungen von Ethosuximid auf die kognitiven Funktionen wurden nur in wenigen Studien untersucht. Sie scheinen weniger signifikant zu sein als die von Barbituraten.

Zu den spezifischen Nebenwirkungen von Ethosuximid zählen Hautausschläge, Erythema multiforme und das Stevens-Johnson-Syndrom. In seltenen Fällen verursacht Ethosuximid, wie andere Antiepileptika auch, ein Lupus-ähnliches Syndrom. Zu den schwerwiegendsten, aber seltenen Nebenwirkungen von Ethosuximid gehört eine hämatopoetische Depression, einschließlich aplastischer Anämie und Thrombozytopenie, die vermieden werden sollte. Daher werden während der Behandlung mit dem Medikament regelmäßige Blutbildkontrollen empfohlen. Der Rückgang der Granulozytenzahl ist eher eine dosisabhängige vorübergehende Reaktion als die initialen Manifestationen einer aplastischen Anämie; dennoch ist eine regelmäßige Überwachung dieser Nebenwirkung erforderlich.

Nebenwirkungen bei Langzeitanwendung von Ethosuximid treten seltener auf als bei anderen Antiepileptika. Es gibt vereinzelte Beschreibungen von Fällen von Thyreoiditis, Immunschäden der Nieren, verminderten Kortikosteroidspiegeln im Serum und extrapyramidalen Störungen. Es gibt Fälle, in denen Ethosuximid zu einer Erhöhung der Anfallshäufigkeit beitrug. Dieser Effekt kann bei Patienten mit atypischen Absencen auftreten und zur Entwicklung zuvor fehlender generalisierter tonisch-klonischer Anfälle führen. Häufiger wird jedoch eine Verschlechterung des Zustands bei Patienten mit myoklonischen und partiellen Anfällen beobachtet.

Ethosuximid kann eine teratogene Wirkung haben, die durch die fehlende Bindung an Serumproteine und die Hydrophilie begünstigt wird, wodurch das Eindringen des Arzneimittels durch die Plazenta in die Muttermilch erleichtert wird. Obwohl es keine eindeutigen Beweise für die Fähigkeit von Ethosuximid (isoliert von anderen Antiepileptika) gibt, Teratogenese zu induzieren, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn seine therapeutische Wirkung das Risiko möglicher Komplikationen deutlich überwiegt.

Um eine Verschlechterung der Absencen oder die Entwicklung eines Absence-Status zu vermeiden, sollte Ethosuximid schrittweise abgesetzt werden.

In den USA ist Ethosuximid als 250-mg-Kapseln und als Sirup mit 250 mg pro 5 ml erhältlich. Die Anfangsdosis für Kinder im Alter von 3 bis 6 Jahren beträgt 250 mg pro Tag, für Kinder über 6 Jahren 500 mg. Die Tagesdosis wird alle 3–7 Tage um 250 mg erhöht, bis eine therapeutische oder toxische Wirkung eintritt, bis zu einem Maximum von 1,5 g/Tag. Obwohl die Behandlung üblicherweise mit 2–3 Dosen des Arzneimittels beginnt, kann bei guter Verträglichkeit auf eine Einzeldosis umgestellt werden. Die optimale Dosis beträgt üblicherweise 20 mg/kg/Tag.

Andere Succinimide

Neben Ethosuximid werden in der klinischen Praxis zwei weitere Succinimide eingesetzt – Methsuximid und Fensuximid. Ethosuximid ist im Pentylentetrazol-Anfallsmodell bei Versuchstieren etwas aktiver als andere Succinimide und dementsprechend auch bei Absencen beim Menschen wirksamer. Im Gegensatz dazu ist Methsuximid das wirksamste Succinimid bei Anfällen, die durch einen maximalen Elektroschock ausgelöst werden. Daher kann es als Zweitlinienmedikament zur Behandlung partieller Anfälle empfohlen werden.

Methsuximid wird nach oraler Gabe gut resorbiert, wobei maximale Blutkonzentrationen 1–4 Stunden nach der Verabreichung erreicht werden. Der Wirkstoff wird rasch in der Leber metabolisiert und über den Urin ausgeschieden. Der aktive Metabolit, N-Desmethylmethsuximid, hat eine Halbwertszeit von 40 bis 80 Stunden. Mehrere andere Metaboliten können ebenfalls klinische Wirkungen haben. Methsuximid ähnelt in seinem Wirkmechanismus wahrscheinlich Ethosuximid.

Methsuximid ist bei Absencen indiziert und wird als Zweit- oder Drittlinienmedikament eingesetzt. Methsuximid wird auch zur Behandlung therapieresistenter komplexer partieller Anfälle eingesetzt. Die Behandlung beginnt üblicherweise mit 300 mg/Tag und wird dann alle 1–2 Wochen um 150–300 mg/Tag erhöht, bis eine therapeutische oder toxische Wirkung eintritt, bis maximal 1200 mg/Tag. Die Serumkonzentrationen von Methsuximid sind in der Regel so niedrig, dass sie nicht messbar sind; die therapeutischen Konzentrationen von N-Desmethylmethsuximid liegen zwischen 10 und 50 μg/ml. Methsuximid erhöht die Serumkonzentrationen von Phenytoin und Phenobarbital und fördert die Umwandlung von Carbamazepin in 10,11-Epoxid.

Nebenwirkungen von Methsuximid sind relativ häufig und umfassen Schläfrigkeit, Schwindel, Ataxie, Magen-Darm-Störungen, verminderte Blutzellzahl und Hautausschläge (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom). Möglich sind auch andere Nebenwirkungen ähnlich denen von Ethosuximid.

Phensuximid ist bei Absencen indiziert, kann aber auch als Zweit- oder Drittlinienmedikament bei anderen Anfallsarten eingesetzt werden. Das Medikament ist in 500-mg-Kapseln erhältlich. Die Anfangsdosis beträgt üblicherweise 500 mg/Tag und wird dann alle 3–7 Tage erhöht, bis die Wirkung eintritt, bei Erwachsenen bis auf 1 g 3-mal täglich. Die Nebenwirkungen sind die gleichen wie bei Ethosuximid und Methsuximid.

Felbamat

Felbamat – 2-Phenyl-1,3-propandioldicarbamat – war nach Valproinsäure das erste Antiepileptikum, das in großem Umfang eingeführt wurde. Derzeit ist es vor der Verschreibung des Arzneimittels erforderlich, den Patienten über mögliche Nebenwirkungen zu informieren und seine Einverständniserklärung einzuholen. In den letzten Jahren hat die Popularität des Medikaments etwas zugenommen.

Felbamat wurde als Analogon zu Meprobamat entwickelt, einem Beruhigungsmittel, das vor der Einführung von Benzodiazepinen weit verbreitet war. Felbamat wirkt gegen durch maximalen Elektroschock ausgelöste Anfälle bei Mäusen und Ratten sowie gegen durch Pentylentetrazol ausgelöste Anfälle, wobei es im letzteren Fall weniger wirksam ist. Felbamat blockiert auch durch andere Krampfmittel ausgelöste Anfälle, hemmt die Kindling-Aktivierung der Amygdala und reduziert fokale motorische Anfälle bei Mäusen, die durch die Einwirkung von Aluminiumhydroxid auf die Großhirnrinde ausgelöst werden. Felbamat hat sich in tierexperimentellen toxikologischen Studien als sicher erwiesen, was zu einem falschen Vertrauen in die gute Verträglichkeit des Medikaments führt.

Felbamat interagiert mit Natriumkanälen von Neuronen und Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren. Die Wirkung von Felbamat auf Natriumkanäle ähnelt der von Carbamazepin und Phenytoin. Felbamat hemmt anhaltende neuronale Entladungen, wahrscheinlich aufgrund der Verlängerung der inaktiven Kanalphase. Felbamat blockiert zudem die Glycin-Bindungsstelle, die die Aktivität von NMDA-Glutamatrezeptoren im Gehirn reguliert. Darüber hinaus blockiert Felbamat direkt Quisqualat-Glutamatrezeptoren. Aufgrund dieser Effekte kann Felbamat neuroprotektive und antiepileptische Wirkungen haben.

Felbamat wird nach oraler Verabreichung trotz begrenzter Wasserlöslichkeit gut resorbiert. Aufgrund seiner Lipophilie passiert es leicht die Blut-Hirn-Schranke, und seine Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit entsprechen in etwa den Serumkonzentrationen. Etwa 25 % der verabreichten Dosis sind an Serumproteine gebunden; die Eliminationshalbwertszeit variiert zwischen 1 und 22 Stunden. Obwohl das Arzneimittel die für seinen eigenen Stoffwechsel verantwortlichen Enzyme nicht zu induzieren scheint, kann die Eliminationshalbwertszeit von Felbamat von 20 auf 14 Stunden sinken, wenn andere Substanzen mikrosomale Enzyme induzieren. Das ungefähre Verteilungsvolumen von Felbamat beträgt 0,8 l/kg. Obwohl kein klarer Zusammenhang zwischen Arzneimittelkonzentration und therapeutischer Wirkung nachgewiesen werden konnte, deuten klinische Studien darauf hin, dass therapeutische Konzentrationen im Bereich von 40 bis 100 μg/ml liegen können.

Felbamat wird primär durch das mikrosomale Enzymsystem der Leber metabolisiert. Es induziert mikrosomale Leberenzyme und kann den Metabolismus anderer Arzneimittel, die Substrate dieser Enzyme sind, verstärken. Zu den Metaboliten von Felbamat gehören Monocarbamat und konjugiertes Felbamat sowie mehrere andere Verbindungen, die in geringeren Mengen gebildet werden. Etwa 50 % der aufgenommenen Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Wechselwirkungen von Felbamat mit anderen Arzneimitteln können klinisch relevant sein. Im Allgemeinen erhöht es die Serumkonzentration anderer Antiepileptika, insbesondere von Phenytoin, Valproinsäure und Barbituraten, um 20–50 %. In Kombination mit Carbamazepin sinkt die Carbamazepinkonzentration selbst, der 10,11-Epoxidspiegel steigt jedoch üblicherweise an. Einige dieser Wechselwirkungen finden auf der Ebene des Enzyms Epoxidhydrolase statt, das am Metabolismus von Carbamazepin, 10,11-Epoxid und Phenytoin beteiligt ist. Andererseits erhöhen Phenytoin und Carbamazepin den Metabolismus von Felbamat, was zu einer Senkung des Serumspiegels um 15–30 % führt. Felbamat beeinflusst auch die Serumkonzentration einiger anderer Arzneimittel, insbesondere wenn diese um dieselben mikrosomalen Enzyme konkurrieren. Besonders hervorzuheben ist die Tatsache, dass Felbamat den Metabolismus von Coumadin verlangsamt und dessen Wirkung verstärken kann.

Die Wirksamkeit von Felbamat wurde hauptsächlich bei partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung beurteilt. Es war das erste Antiepileptikum, das für einen präoperativen Test verwendet wurde – es wurde einem Patienten am Ende der präoperativen Überwachung verabreicht. Das Medikament zeigte bei 40-45 % der Patienten mit partiellen Anfällen eine positive Wirkung. Die Wirksamkeit von Felbamat bei partiellen Anfällen im Vergleich zu Valproinsäure wurde in einer ambulanten Studie nachgewiesen. Eine andere Studie zeigte seine Wirksamkeit beim Lennox-Gastaut-Syndrom bei Patienten mit polymorphen (tonischen, atonischen und anderen) Anfällen, die auf zuvor verwendete Antiepileptika resistent waren. Kleine klinische Studien haben auch gezeigt, dass Felbamat auch bei Absencen und juveniler myoklonischer Epilepsie nützlich sein kann, was es ermöglicht, es als Breitband-Antiepileptikum einzustufen.

Felbamat ist in Tablettenform zu 400 und 600 mg erhältlich. Aufgrund des Risikos schwerwiegender toxischer Wirkungen sollte das Medikament erst verschrieben werden, wenn andere Therapieoptionen wirkungslos sind. Je nach Dringlichkeit beginnt die Behandlung mit einer Dosis von 300 oder 600 mg zweimal täglich. Anschließend wird die Dosis alle ein bis zwei Wochen um 300–600 mg erhöht, meist auf bis zu 1200 mg dreimal täglich. Manche Patienten benötigen niedrigere Dosen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, während andere die Dosis auf 4800 mg/Tag oder die individuelle Toleranzgrenze erhöhen müssen. Bei Kindern beträgt die Anfangsdosis 15 mg/kg/Tag, anschließend wird sie wöchentlich um 30–45 mg/kg/Tag auf maximal 3000 mg/Tag erhöht. Die Einnahme des Medikaments zusammen mit einer Mahlzeit kann das Risiko von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt verringern. Patienten, die Felbamat einnehmen, sollten regelmäßig Blut- und Leberfunktionstests durchführen lassen.

In toxikologischen Studien an Ratten konnte die tödliche Felbamat-Dosis nicht bestimmt werden, da selbst eine hohe Dosis des Medikaments keine gefährlichen Komplikationen verursachte. Nach der Markteinführung stellte sich jedoch heraus, dass das Medikament bei Patienten sehr schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen kann. Zu den dosisabhängigen Nebenwirkungen zählen Magen-Darm-Störungen, Gewichtsverlust, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und Verhaltensänderungen bei Kindern. Felbamat hat weniger negative Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen und das allgemeine Aktivitätsniveau als andere Antiepileptika. Es kann sogar Lernfähigkeit und Gedächtnis verbessern. Während Gewichtsverlust für manche Patienten erwünscht sein kann, ist er für andere ungünstig. Bei Schlaflosigkeit muss die letzte Einnahme des Medikaments oft auf den Tag verschoben werden. Aufgrund möglicher Übelkeit muss das Medikament zusammen mit einer Mahlzeit oder Sucralfat eingenommen werden. Bei Kopfschmerzen werden konventionelle Schmerzmittel eingesetzt. Das Risiko von Nebenwirkungen bei der Einnahme von Felbamat ist in Kombination mit anderen Medikamenten deutlich höher, was durch mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten bedingt ist.

Vor der Markteinführung von Felbamat wurden rund 1.500 Patienten in klinische Studien eingeschlossen, darunter 366 Patienten, die das Medikament in zwei Monotherapiestudien erhielten. Im Durchschnitt wurden die Patienten in diesen Studien etwa ein Jahr lang mit dem Medikament behandelt. Zwölf Prozent der Patienten brachen die klinischen Studien aufgrund von Nebenwirkungen ab. Darüber hinaus wurden, abgesehen von einigen Fällen vorübergehender Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie, keine signifikanten Anomalien im Blutbild oder bei Leberfunktionstests festgestellt. In den klinischen Studien wurden keine Fälle von aplastischer Anämie beobachtet. Bislang wurden jedoch 31 Fälle von aplastischer Anämie in Verbindung mit Felbamat gemeldet. Alle ereigneten sich im Jahr 1994. Zwischen 1995 und 1997 wurden vom Hersteller keine weiteren Fälle gemeldet. Im Durchschnitt wurde eine aplastische Anämie 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Felbamat diagnostiziert (Bereich: 2,5 bis 12 Monate). Die meisten Patienten, die diese Komplikation entwickelten, hatten bereits immunologische Erkrankungen, andere hatten schwere Erkrankungen oder frühere Episoden hämatologischer Komplikationen mit anderen Antiepileptika. Es wurde jedoch kein spezifischer prognostischer Faktor gefunden, der die Entwicklung einer aplastischen Anämie vorherbestimmt. Von den 31 Patienten mit aplastischer Anämie starben 8 an dieser Komplikation.

Bei 14 Patienten entwickelte sich nach 0,5-10 Monaten Behandlung mit Felbamat eine schwere Lebertoxizität. Obwohl die meisten dieser Patienten mehrere Medikamente gleichzeitig einnahmen, nahmen einige nur Felbamat ein.

Das Risiko einer aplastischen Anämie und von Leberschäden hat die Anwendung von Felbamat deutlich eingeschränkt und beinahe zu seiner Marktrücknahme geführt. Viele Patienten und ihre Selbsthilfegruppen waren jedoch der Ansicht, dass es in manchen Fällen die einzige wirksame und gut verträgliche Behandlungsmethode sei, und drängten darauf, dass Felbamat weiterhin verfügbar bleibt. Angesichts der Risiken werden Patienten dennoch gebeten, vor der Verschreibung von Felbamat eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Der Hersteller empfiehlt während der Einnahme von Felbamat regelmäßige Blutbild- und Leberfunktionstests alle 1 bis 2 Wochen, obwohl dies für die meisten Patienten unbequem ist. Das Risiko von Komplikationen sinkt vermutlich nach einem Jahr Behandlung, sodass der Bedarf an Laborkontrollen danach geringer ist. Darüber hinaus gibt es keine Hinweise darauf, dass Laborkontrollen das Auftreten von aplastischer Anämie oder Lebertoxizität reduzieren. Arzt und Patient sollten jedoch einen für beide Seiten akzeptablen Laborkontrollplan entwickeln. Patienten und ihre Angehörigen sollten zudem darauf hingewiesen werden, ungewöhnliche Infektionssymptome, Blutungen, Blutergüsse, Blässe oder Gelbsucht unverzüglich zu melden.

Felbamat ist in Form von Tabletten zu 400 und 600 mg und einer Suspension zur oralen Einnahme mit 600 mg in 5 ml erhältlich.

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Gabapentin

Gabapentin – 1-Aminomethylcyclohexanacetat – wurde 1993 in den USA eingeführt. Das Medikament ist ein Analogon von GABA, und seine Cyclohexanringstruktur soll das Eindringen ins Gehirn erleichtern. Gabapentin wird als Adjuvans bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen sowie bei einer Reihe nicht-epileptischer Erkrankungen eingesetzt, darunter Schmerzsyndrome, bipolare Störungen und das Restless-Legs-Syndrom.

Obwohl Gabapentin als GABA-Analogon entwickelt wurde, hat es eine geringe Affinität zu GABA-Rezeptoren und den Enzymen, die für die Synthese und den Abbau dieses Neurotransmitters verantwortlich sind. Es hat auch nur minimale Auswirkungen auf GABA-vermittelte inhibitorische postsynaptische Potenziale. Man geht davon aus, dass Gabapentin durch seine Auswirkungen auf das Aminosäuretransportsystem die intrazelluläre GABA-Konzentration erhöht. Dieses System, das große neutrale Aminosäuren wie L-Phenylalanin und Leucin transportiert, kommt in den Membranen von Neuronen und Gliazellen vor. Der Mechanismus, über den Gabapentin mit dem Transporter im Dünndarm und Gehirn interagiert, wird noch untersucht. Die Bindungsstellen von radioaktivem Gabapentin im Gehirn unterscheiden sich von denen bekannter Neurotransmitter und Neuromodulatoren. Gabapentin bindet stark an die oberflächlichen Schichten des Neokortex, an dendritische Regionen des Hippocampus und an die molekulare Schicht des Kleinhirns. In experimentellen Modellen wurde festgestellt, dass sich die maximale antikonvulsive Wirkung mehrere Stunden nach intravenöser Gabe entwickelt. Diese Zeit kann erforderlich sein, damit Gabapentin in eine andere Substanz umgewandelt wird oder eine wirksame Konzentration des Arzneimittels in einem kritischen Zellbereich erreicht wird. Obwohl Gabapentin einen gewissen Einfluss auf neuronale Natriumkanäle, die Monoaminfreisetzung und die Calciumionenkanäle im Gehirn hat, ist es unwahrscheinlich, dass seine therapeutische Wirkung mit diesen Mechanismen zusammenhängt. Es wird angenommen, dass Gabapentin mit Aminosäuren des Krebs-Zyklus interagieren kann und so die von Neuronen freigesetzte Glutamatmenge beeinflusst. Es wird auch angenommen, dass Gabapentin in manchen Situationen auch eine neuroprotektive Wirkung haben kann.

In experimentellen Modellen blockiert Gabapentin Anfälle, die durch maximalen Elektroschock ausgelöst werden, ebenso wirksam wie Phenytoin. Es hat jedoch nur eine mäßige Wirkung auf Pentylentetrazol-Anfälle und ist in Abwesenheitsmodellen bei Ratten und myoklonischen Anfällen bei lichtempfindlichen Pavianen unwirksam. Gabapentin erhöht die epileptische Schwelle und reduziert die Sterblichkeit, wenn es Nagetieren zusammen mit N-Methyl-D-Aspartat verabreicht wird. Darüber hinaus schwächt es epileptische Anfälle ab, die durch die Aktivierung limbischer Strukturen bei Nagetieren ausgelöst werden. Diese Daten deuten darauf hin, dass Gabapentin bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen am wirksamsten sein dürfte.

Obwohl die Resorption von Gabapentin mit steigender Dosis zunimmt, sinkt der Anteil des resorbierten Wirkstoffs. Dieser nichtlineare Zusammenhang wird auf die Sättigung des L-aromatischen Aminosäuretransporters im Gastrointestinaltrakt zurückgeführt, der die Wirkstoffresorption vermittelt. Eine Dosiserhöhung über 4800 mg/Tag führt daher nur zu einem geringen Anstieg der Serumkonzentrationen des Wirkstoffs. Gabapentin ist praktisch nicht an Serumproteine gebunden und wird unverändert über Urin und Kot ausgeschieden. Da Gabapentin nicht metabolisiert wird, hemmt oder induziert es weder mikrosomale Leberenzyme. Diese Eigenschaften führen zu einem geringen Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen, wie sowohl pharmakokinetische Studien als auch klinische Erfahrungen belegen. Andere Antiepileptika beeinflussen den Gabapentin-Blutspiegel nicht signifikant und umgekehrt. Obwohl die gleichzeitige Gabe von Antazida die Resorption von Gabapentin um etwa 20 % reduziert und Cimetidin den Gabapentin-Serumspiegel um 10 % erhöht, sind diese Wechselwirkungen im Allgemeinen klinisch nicht relevant. Gabapentin verändert den Östrogenstoffwechsel nicht und schwächt somit nicht deren empfängnisverhütende Wirkung.

Die Halbwertszeit von Gabapentin variiert zwischen 5 und 8 Stunden, daher muss das Medikament 3-4 Mal täglich eingenommen werden. Der Gabapentinspiegel im Blut korreliert nicht eindeutig mit der klinischen Wirksamkeit, obwohl angenommen wird, dass die therapeutische Konzentration im Bereich von 2 bis 4 µg/ml liegt. In einigen Fällen muss die Konzentration des Arzneimittels im Blut auf 10 µg/ml oder die Schwelle der individuellen Verträglichkeit erhöht werden.

Mindestens fünf kontrollierte Studien wurden zur Bewertung der Wirksamkeit von Gabapentin in Dosierungen von 600 bis 1800 mg sowie mehrere Langzeitstudien zur Sicherheit durchgeführt. Etwa 20–30 % der Patienten mit Anfällen, die auf zuvor verschriebene Medikamente nicht ansprechen, sprechen gut auf die Gabapentin-Zugabe an, d. h. mit einer Reduktion der Anfallshäufigkeit um 50 % oder mehr im Vergleich zum Ausgangswert. Klinische Erfahrungen zeigen, dass der Anteil der Patienten mit gutem Ansprechen bei Dosierungen von 2400–4800 mg/Tag unter Beibehaltung eines günstigen therapeutischen Verhältnisses steigt. Diese Daten müssen jedoch durch kontrollierte Studien bestätigt werden. Kleinere klinische Studien konnten die Wirksamkeit von Gabapentin bei Absencen, myoklonischen und atonischen Anfällen nicht nachweisen. Obwohl das Medikament in den USA nicht offiziell als Monotherapie zugelassen ist, wurden zwei Studien zur Wirksamkeit der Gabapentin-Monotherapie abgeschlossen. In einer Studie wurden hospitalisierte Patienten unter präoperativer Überwachung rasch auf 3600 mg/Tag titriert. Die Gabapentin-Monotherapie war bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen wirksamer als Placebo. Die Studie an ambulanten Patienten konnte jedoch keine Wirksamkeit nachweisen. Dies wird auf Fehler im Studienprotokoll zurückgeführt, da bei einem erheblichen Teil der Patienten nach dem Absetzen von Carbamazepin eine Zunahme der Anfälle auftrat, was die Wirksamkeit von Gabapentin beeinträchtigte.

Gabapentin ist in Tablettenform zu 100, 300 und 400 mg erhältlich. Eine flüssige Darreichungsform zur oralen oder parenteralen Anwendung wurde bisher nicht entwickelt. Der Hersteller empfiehlt die Einnahme von 300 mg einmal täglich am ersten Behandlungstag, die gleiche Dosis zweimal täglich am zweiten Tag; ab dem dritten Tag wird das Medikament dreimal täglich eingenommen. Eine schnellere Dosissteigerung, beispielsweise wenn die Behandlung mit einer Dosis von 300 mg dreimal täglich begonnen wird, wird jedoch in der Regel gut vertragen. Bei guter Verträglichkeit kann die Tagesdosis alle 3-7 Tage um 300 mg erhöht werden, bis die Wirkung eintritt – in der Regel auf bis zu 1800 mg/Tag. Dennoch zeigt die klinische Erfahrung, dass höhere Dosen – 3600 mg/Tag und mehr – bei manchen Patienten wirksam sind. Obwohl die Überwachung der Serumkonzentration des Arzneimittels nicht bei der Auswahl einer wirksamen Dosis hilft, wird sie manchmal zur Beurteilung der Patienten-Compliance oder bei anderen Indikationen durchgeführt. Der Bereich der therapeutischen Konzentrationen liegt zwischen 2 und 10 µg/ml. Die zusätzliche Gabapentingabe erfordert im Allgemeinen keine Dosisanpassung anderer Antiepileptika, sollte jedoch individuell angepasst werden. Pharmakodynamische Wechselwirkungen (z. B. verstärkter Schwindel bei Gabapentingabe zu Carbamazepin oder verstärkte Schläfrigkeit bei Gabapentingabe mit den meisten anderen Antiepileptika) treten manchmal bei Gabapentingabe zu anderen Medikamenten auf, obwohl sich die Blutspiegel der Medikamente nicht verändern. Häufige Kontrollen des Blutbildes sind bei Gabapentin im Allgemeinen nicht erforderlich; manche Ärzte halten es jedoch für sinnvoll, regelmäßig Blutbild und Leberenzyme zu bestimmen.

Toxikologische Tierstudien haben gezeigt, dass Gabapentin bei akuter Gabe von Ratten in Dosen bis zu 8 g/kg und bei Affen in Dosen bis zu 1,25 g/kg gut verträglich ist. Männliche Wistar-Mäuse entwickeln nach Gabapentin Tumoren der Pankreas-Azinuszellen, die als hyperplastisch oder benigne gelten. Diese Tumoren tragen jedoch nicht zur Mortalität bei und scheinen eine artspezifische Komplikation zu sein. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Gabapentin das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs beim Menschen erhöht.

Zu den dosisabhängigen Nebenwirkungen zählen Schläfrigkeit, Ataxie, Schwindel und Müdigkeit. In einigen Fällen wurde über gastrointestinale Störungen berichtet. In doppelblinden, placebokontrollierten Studien brachen mit Gabapentin behandelte Patienten die Studie nicht signifikant häufiger ab (<5 %) als mit Placebo behandelte Patienten, was auf eine ausgezeichnete Verträglichkeit des Medikaments hindeutet.

Gabapentin wurde bisher rund 450.000 Patientenjahre lang angewendet. Obwohl vereinzelt über idiosynkratische Nebenwirkungen wie Hautausschläge und verminderte Blutwerte berichtet wurde, sind schwere allergische Reaktionen äußerst selten. Die Sicherheit dieses Medikaments in der Schwangerschaft ist nicht bekannt. Insgesamt ist Gabapentin anderen Antiepileptika hinsichtlich Verträglichkeit und Sicherheit deutlich überlegen.

Lamotrigin

Lamotrigin – 3,5-Diamino-6-2,3-dichlorphenyl-1,2,4-triazin – ist ein weiteres kürzlich eingeführtes Antiepileptikum. Es wurde ursprünglich als Inhibitor der Folsäuresynthese entwickelt, da man glaubte, dass dieser Effekt mit der antiepileptischen Wirkung von Phenytoin und Phenobarbital zusammenhängt. Inzwischen ist jedoch klar, dass die Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel nicht der Hauptwirkungsmechanismus von Lamotrigin ist.

Lamotrigin blockiert bei Labortieren Anfälle, die durch maximalen Elektroschock, Kindling-Aktivierung und lichtempfindliche Anfälle ausgelöst werden. Es hat auch eine, wenn auch relativ schwache, Wirkung auf durch Pentylentetrazol ausgelöste Anfälle.

Lamotrigin blockiert anhaltende hochfrequente neuronale Entladungen auf ähnliche Weise wie Phenytoin und Carbamazepin. Dieser Effekt wird auf eine Wirkung auf spannungsabhängige Natriumkanäle in Neuronen und eine Verlängerung der Refraktärzeit der Zelle zurückgeführt. Lamotrigin hemmt zudem die Glutamatfreisetzung, was auf eine mögliche neuroprotektive Wirkung von Lamotrigin hindeutet. Es scheint keine Auswirkungen auf Chloridkanäle oder die GABAergen, dopaminergen, noradrenergen, muskarinischen oder Adenosinsysteme im Gehirn zu haben.

Lamotrigin wird nach oraler Gabe (mit oder ohne Nahrung) gut resorbiert. Seine Bioverfügbarkeit liegt bei nahezu 100 %. Die Serumkonzentrationen erreichen 2–3 Stunden nach der Einnahme ihren Höhepunkt. Lamotrigin ist zu 55 % an Serumproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt 0,9–1,3 l/kg. Lamotrigin wird in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Konjugation mit Glucuronsäure. Sein Hauptmetabolit, das 2-N-Glucuronsäure-Konjugat, wird über den Urin ausgeschieden. Die Elimination von Lamotrigin verläuft dosislinear und entspricht einer Kinetik erster Ordnung.

Obwohl Lamotrigin nur einen minimalen Effekt auf die Serumspiegel anderer Antiepileptika hat, können Wirkstoffe, die die Aktivität von Leberenzymen steigern oder hemmen, den Stoffwechsel des Arzneimittels erheblich beeinflussen. So beträgt die Halbwertszeit von Lamotrigin bei alleiniger Gabe 24 Stunden, bei gleichzeitiger Einnahme mit Arzneimitteln, die Leberenzyme induzieren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital), reduziert sich die Halbwertszeit jedoch auf 12 Stunden. Im Gegensatz dazu verlängert Valproinsäure, ein Inhibitor des mikrosomalen Enzymsystems der Leber, die Halbwertszeit von Lamotrigin auf 60 Stunden. Somit hängt die Häufigkeit der Lamotrigin-Gaben im Laufe des Tages von den Arzneimitteln ab, mit denen es kombiniert wird. Obwohl Lamotrigin seinen eigenen Stoffwechsel induziert, bleibt unklar, ob dies eine klinische Bedeutung hat.

In den USA wurde Lamotrigin 1994 in die klinische Praxis eingeführt, in anderen Ländern wurde es jedoch bereits seit einiger Zeit verwendet. Klinische Studien in den USA haben die Wirksamkeit von Lamotrigin als Adjuvans bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen bestätigt. Drei große Studien berichteten bei 20-30 % der Patienten von einer Reduktion der Anfallshäufigkeit um mehr als 50 % im Vergleich zum Ausgangswert. Im Durchschnitt verringerte sich die Anfallshäufigkeit bei 300-500 mg/Tag um 25-35 %. Mehrere aktuelle klinische Studien haben gezeigt, dass Lamotrigin auch als Monotherapie eingesetzt werden kann. Kleine klinische Studien und klinische Erfahrung legen nahe, dass es nicht nur bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen wirksam sein könnte, sondern auch bei Absencen sowie myoklonischen, atonischen und polymorphen Anfällen. Eine klinische Studie hat außerdem gezeigt, dass Lamotrigin beim Lennox-Gastaut-Syndrom wirksam ist. Obwohl das Medikament primär bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen eingesetzt wird, halten es einige Kliniker für eine sinnvolle Alternative bei therapieresistenten primär generalisierten Anfällen. Es gibt vereinzelte Berichte über den Einsatz des Medikaments bei nicht-epileptischen Erkrankungen, darunter chronische Schmerzsyndrome, bipolare Störungen, Bewegungsstörungen und neurodegenerative Erkrankungen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lamotrigin bei diesen Erkrankungen ist jedoch nicht formal nachgewiesen.

Lamotrigin ist als Tabletten zu 25, 100, 150 und 200 mg erhältlich. Bei Monotherapie beträgt die wirksame Dosis üblicherweise 300–500 mg/Tag. In Kombination mit Valproinsäure, die die Serumkonzentration des Arzneimittels verdoppeln kann, sollte bei der Wahl der Dosis die Untergrenze des angegebenen Bereichs beachtet werden. Die Obergrenze des Dosisbereichs ist jedoch noch nicht klar definiert. In einigen Fällen wird eine Dosis von 1 g/Tag oder sogar mehr verschrieben. Obwohl der Serumspiegel des Arzneimittels schlecht mit der therapeutischen oder toxischen Wirkung korreliert, zeigt die Erfahrung, dass er im Bereich von 2 bis 10 µg/ml (nach anderen Daten – von 2 bis 20 µg/ml) gehalten werden sollte.

Die Behandlung mit Lamotrigin sollte schrittweise begonnen werden, um Hautausschläge zu vermeiden. Der Hersteller empfiehlt Patienten über 16 Jahren, die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg täglich zu beginnen und die Dosis nach 2 Wochen auf 100 mg/Tag zu erhöhen. Diese Dosis wird ebenfalls 2 Wochen lang beibehalten und danach alle 1-2 Wochen um 100 mg auf das erforderliche Niveau erhöht. Bei zu schneller Titration können Hautausschläge auftreten. Bei langsamerer Titration wird die Behandlung mit einer Dosis von 25 mg begonnen, die 1 Woche lang eingenommen wird, und dann wird die Dosis jede Woche um 25 mg erhöht, bis 100-200 mg/Tag erreicht sind. Dann wird auf 100-mg-Tabletten umgestellt und die Dosis dann alle 2 Wochen um 100 mg/Tag erhöht, bis der gewünschte klinische Effekt erreicht ist. Bei gleichzeitiger Einnahme von Valproinsäure wird die Behandlung mit Lamotrigin mit einer Dosis von 25 mg jeden zweiten Tag begonnen. Nach zwei Wochen wird auf eine tägliche Dosis von 25 mg umgestellt und nach weiteren zwei Wochen wird die Dosis alle 1–2 Wochen um 25–50 mg erhöht, bis der klinische Effekt erreicht ist. Während der Titrationsphase von Lamotrigin wird die Einnahme anderer Antiepileptika üblicherweise in der gleichen Dosierung fortgesetzt. Erst wenn die Lamotrigin-Dosis die untere Grenze des wirksamen Dosisbereichs (200–300 mg/Tag) erreicht, wird die Dosis angepasst oder das andere Arzneimittel abgesetzt. In Monotherapie und in Kombination mit Valproinsäure kann Lamotrigin einmal täglich verschrieben werden. In Kombination mit Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Felbamat und anderen Arzneimitteln, die mikrosomale Leberenzyme induzieren, wird Lamotrigin zweimal täglich verschrieben.

Die wichtigste Nebenwirkung von Lamotrigin ist Hautausschlag, der als einfacher masernförmiger oder makulopapulöser Ausschlag oder in Form ausgedehnterer und schwerwiegenderer Läsionen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse auftreten kann. In kontrollierten klinischen Studien lag die Häufigkeit von Hautkomplikationen bei Erwachsenen bei 10 % (5 % in der Placebogruppe). Es ist zu beachten, dass diese Rate mit der in einigen klinischen Studien zu Carbamazepin und Phenytoin beobachteten Rate übereinstimmt. Kürzlich wurde vor möglichen schweren Hautkomplikationen bei Kindern gewarnt, die empfindlicher auf die Wirkungen von Lamotrigin reagieren können. Dazu können das Stevens-Johnson-Syndrom oder die toxische epidermale Nekrolyse gehören. In mehreren kleinen klinischen Studien lag die Häufigkeit schwerer Hautkomplikationen bei bis zu 1 von 40 Kindern und 1 von 200 in der gesamten Gruppe. Daher sollten Patienten und ihre Angehörigen vor der Verschreibung des Arzneimittels an Kinder unter 16 Jahren nach Einholung ihrer Einverständniserklärung zur Anwendung des Arzneimittels über die Möglichkeit von Hautausschlägen informiert werden. Das Risiko von Hautausschlägen steigt bei Einnahme von Lamotrigin in Kombination mit Valproinsäure. Bei Erwachsenen hängt die Wahrscheinlichkeit von Hautausschlägen von der Geschwindigkeit der Dosiserhöhung ab. Manchmal verschwinden sie mit einer Dosisreduktion und einer anschließenden langsameren Titration der Dosis.

Die wichtigsten dosisabhängigen toxischen Wirkungen von Lamotrigin stehen im Zusammenhang mit ZNS-Störungen und umfassen Ataxie, Akkommodationsstörungen, Schwindel, Verwirrtheit und Müdigkeit. Gelegentlich werden auch Übelkeit und Erbrechen berichtet. In Studien zur Wirksamkeit der zusätzlichen Gabe von Lamotrigin zu bereits eingenommenen Antiepileptika musste das Medikament bei 10 % der Probanden abgesetzt werden (unter Placebo waren es 8 %). In Monotherapiestudien in Europa wurde das Medikament gut vertragen; die einzige relativ häufige signifikante Nebenwirkung war Hautausschlag. Hämatologische und hepatotoxische Komplikationen unter Lamotrigin sind selten. Weitere, meist seltene Nebenwirkungen sind Delirium, Wahnvorstellungen, Choreoathetose, Veränderungen der Libido und der Sexualfunktion sowie eine paradoxe Zunahme der Anfallshäufigkeit. In toxikologischen Studien verursachte Lamotrigin bei Hunden Herzrhythmusstörungen, vermutlich aufgrund des N-2-Methylkonjugats, das beim Menschen nicht gebildet wird. Obwohl es vereinzelte Berichte über Herzrhythmusstörungen beim Menschen gibt, ist die Inzidenz dieser Komplikation gering.

Lamotrigin ist als Tabletten zu 25, 100, 150 und 200 mg sowie als Kautabletten zu 5 und 25 mg erhältlich. Das Arzneimittel ist nicht als Lösung erhältlich. Obwohl Lamotrigin in den USA nicht offiziell zur Anwendung bei Personen unter 16 Jahren zugelassen ist (außer in Fällen des Lennox-Gastaut-Syndroms), wird es in anderen Ländern in dieser Altersgruppe angewendet. Bei Kindern, die Leberenzyme-Induktoren ohne Valproinsäure einnehmen, sollte die Behandlung mit Lamotrigin mit einer Dosis von 2 mg/kg/Tag begonnen werden. Nach zwei Wochen wird die Dosis auf 5 mg/kg/Tag erhöht und nach weiteren zwei Wochen wird die Dosis alle 1–2 Wochen um 2–3 mg/kg/Tag gesteigert, bis die klinische Wirkung erreicht ist. Die Erhaltungsdosis liegt üblicherweise zwischen 5 und 15 mg/kg/Tag. Bei einer Monotherapie wird empfohlen, in den ersten zwei Wochen 0,5 mg/kg/Tag, dann 1 mg/kg/Tag für weitere zwei Wochen einzunehmen und anschließend die Dosis schrittweise auf 2–10 mg/kg/Tag zu erhöhen. In Kombination mit Valproinsäure sollte die Behandlung mit Lamotrigin bei Kindern mit einer Dosis von 0,2 mg/kg/Tag (zwei Wochen) begonnen werden. Anschließend wird die Dosis auf 0,5 mg/kg/Tag erhöht, was ebenfalls für zwei Wochen verschrieben wird. Danach wird die Dosis alle 1–2 Wochen um 0,5–1 mg/kg/Tag erhöht, bis der klinische Effekt erreicht ist. Die Erhaltungsdosis beträgt üblicherweise 1 bis 15 mg/kg/Tag. Die Tagesdosis wird üblicherweise in zwei Dosen aufgeteilt.

Topiramat

Topiramat – 2,3:4,5-Bis-0-(1-methylethylbenzol)-beta-0-fructopyrazonsulfamat – weist eine chemische Struktur auf, die sich deutlich von anderen Antiepileptika unterscheidet. Es wurde vom RW Johnson Pharmaceutical Research Institute in Zusammenarbeit mit der Epilepsieabteilung der National Institutes of Health (USA) entwickelt. Topiramat wird bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen eingesetzt, hat aber Potenzial für die Anwendung bei einem breiteren Spektrum von Anfällen. In einigen Fällen kann seine Anwendung aufgrund möglicher negativer Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen eingeschränkt sein.

Topiramat wirkt gegen Krampfanfälle, die durch maximalen Elektroschock bei Ratten ausgelöst wurden, und in geringerem Maße gegen Krampfanfälle, die durch Pentylentetrazol, Bicucullin oder Picrotoxin ausgelöst wurden. Obwohl Topiramat die Carboanhydrase hemmt, scheint dieser Effekt nicht der primäre Mechanismus seiner antiepileptischen Wirkung zu sein. Wichtiger sind seine Fähigkeit, den GABA-Rezeptor-vermittelten Chlorideinstrom zu erhöhen und den AMPA-Subtyp der Glutamatrezeptoren im Gehirn zu blockieren.

Topiramat wird nach oraler Gabe (mit oder ohne Nahrung) gut resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen werden 2–4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Etwa 15 % des Wirkstoffs sind an Serumproteine gebunden. Nur eine geringe Menge Topiramat wird in der Leber metabolisiert, während etwa 80 % unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Da die Halbwertszeit 18–24 Stunden beträgt, muss das Medikament zweimal täglich eingenommen werden. Der Bereich der therapeutischen Blutkonzentrationen des Wirkstoffs ist noch nicht festgelegt. Phenytoin und Carbamazepin erhöhen die Clearance des Wirkstoffs und senken somit seine Serumkonzentration. Topiramat wiederum erhöht die Konzentration von Phenytoin und Carbamazepin um etwa 20 %, senkt aber den Östrogenspiegel im Blut.

Topiramat wurde primär zur Behandlung partieller und sekundär generalisierter Anfälle untersucht. In drei multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studien wurde Topiramat zusätzlich zu bestehenden Antiepileptika verabreicht und die Dosierung flexibel zwischen 20 und 1000 mg/Tag eingestellt. In anderen Studien wurde Topiramat in Dosen von bis zu 1600 mg/Tag getestet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Wirksamkeit des Medikaments bei Dosen über 400 mg/Tag nicht signifikant zunimmt. Im Gegensatz dazu wurden Gabapentin und Lamotrigin in Dosen getestet, die deutlich unter den in der klinischen Praxis als optimal angesehenen Dosen lagen. Bei Dosen über 400 mg/Tag kann Topiramat schwere Nebenwirkungen wie Verwirrtheit oder Sprachverzögerung verursachen, verbessert die Wirksamkeit jedoch nicht weiter. Natürlich gibt es Ausnahmen von dieser Regel.

Kleinere klinische Studien und vereinzelte klinische Beobachtungen zeigen, dass Topiramat ein breites antiepileptisches Wirkungsspektrum besitzt und bei Absencen sowie atonischen, myoklonischen und tonischen Anfällen wirksam sein kann. Die Wirksamkeit des Medikaments bei diesen Epilepsieformen muss jedoch in kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen werden. In den letzten Jahren hat sich Topiramat bei Kindern mit infantilen Spasmen und Lennox-Gastaut-Syndrom, die gegen andere Antiepileptika resistent sind, als wirksam erwiesen.

Der Hersteller empfiehlt, die Topiramat-Behandlung mit einer Dosis von 50 mg zweimal täglich zu beginnen. Viele Ärzte sind jedoch der Meinung, dass eine zu schnelle Dosiserhöhung zu kognitiven Beeinträchtigungen führen kann. Daher wird die Behandlung häufig mit einer Dosis von 25 mg/Tag begonnen und anschließend alle 1-2 Wochen um 25 mg erhöht. Bei manchen Erwachsenen zeigt das Medikament bereits bei einer Dosis von 100 mg/Tag eine therapeutische Wirkung, am häufigsten ist es jedoch bei Dosen von 200 bis 400 mg/Tag wirksam. Die Tagesdosis sollte auf zwei Dosen aufgeteilt werden. Unter diesen Bedingungen verzeichnen etwa 40-50 % der Patienten mit behandlungsresistenten Anfällen eine Abnahme der Anfallshäufigkeit um mehr als 50 % im Vergleich zum Ausgangswert. Es wird angenommen, dass Topiramat auch als Monotherapie wirksam sein könnte, klinische Studien, die diese Möglichkeit untersuchen, sind jedoch noch nicht abgeschlossen.

Die Nebenwirkungen von Topiramat hängen hauptsächlich mit seiner Wirkung auf das zentrale Nervensystem zusammen. Dazu gehören Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Ataxie, Schwindel und Kopfschmerzen. Das Risiko von Nebenwirkungen ist bei der Einnahme mehrerer Medikamente und bei schneller Dosistitration höher. Die Inzidenz kognitiver Beeinträchtigungen unter Topiramat liegt bei bis zu 30 %. Dazu gehören verlangsamtes Denken und Sprechen, Gedächtnisverlust, beeinträchtigtes Sprachverständnis, Desorientierung und weitere Symptome. Diese Symptome können mit der Zeit oder bei einer Dosisreduktion abnehmen.

Es gibt vereinzelte Berichte über gastrointestinale Funktionsstörungen, Hautausschläge, Urolithiasis und schwere psychiatrische Komplikationen im Zusammenhang mit Topiramat. Topiramat kann während der Schwangerschaft nicht als sicher angesehen werden. Es wurde gezeigt, dass es bei Labortieren einige fetale Missbildungen verursacht.

Topiramat ist in Tablettenform zu 25, 100 und 200 mg erhältlich. Das Medikament wird nicht in Lösung hergestellt.

Benzodiazepine

Zu den am häufigsten zur Behandlung epileptischer Anfälle eingesetzten Benzodiazepinen gehören Diazepam, Clonazepam, Lorazepam und Clorazepat. Der Vorteil dieser Medikamente ist ihre schnelle Wirkung, die keine Aufsättigungsdosen (Schockdosen) erfordert. Diazepam und Lorazepam zur parenteralen (intravenösen) Gabe sind die Mittel der Wahl bei Status epilepticus. Benzodiazepine werden üblicherweise nicht zur antiepileptischen Langzeittherapie eingesetzt, da ihre Wirksamkeit nach mehreren Wochen der Anwendung nachlässt und zur Aufrechterhaltung der Wirkung eine Dosiserhöhung erforderlich ist. Bei atonischen, myoklonischen oder auf andere Behandlungsmethoden resistenten Anfällen ist jedoch manchmal eine Langzeitanwendung von Benzodiazepinen notwendig, wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen. Eine Auffrischung der Benzodiazepine über 1–2 Tage kann in Phasen mit starkem Anstieg der Anfallshäufigkeit sinnvoll sein. Diese Vorgehensweise wird auch angewendet, wenn bekannt ist, dass auf einen Anfall schnell ein zweiter Anfall folgen kann oder während der Menstruation. Das üblicherweise verwendete Antiepileptikum ist Diazepam, 2–5 mg alle 4–6 Stunden. Clonazepam wird üblicherweise dreimal täglich oral in einer Dosierung von 0,5–2 mg verabreicht. Lorazepam kann in einer Dosierung von 0,5–1,0 mg verabreicht werden, gegebenenfalls wiederholt, bis die Anfälle unter Kontrolle sind. Die Tagesdosis kann bis zu 4 mg betragen.

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Tiagabin

Tiagabin wurde vor kurzem in den Vereinigten Staaten als Medikament zur Behandlung partieller und sekundär generalisierter Anfälle offiziell anerkannt und ähnelt in seinem Wirkprofil Phenytoin, Carbamazepin und Gabapentin. Bei Absencen und myoklonischen Anfällen scheint es wirkungslos zu sein. Etwa 20–30 % der Patienten, die auf andere Antiepileptika nicht ansprechen, sprechen auf Tiagabin an. Das Medikament ist gut verträglich. Es gibt nur vereinzelte Berichte über Schläfrigkeit, Denkstörungen und Schwindel. Es gibt auch Berichte über eine erhöhte Anfallshäufigkeit aufgrund der Tiagabin-Einnahme und einige wenige schwerwiegende psychiatrische Komplikationen, aber es ist unklar, ob diese Phänomene mit der Tiagabin-Einnahme zusammenhängen oder durch die Schwere der Grunderkrankung erklärt werden. Wegen der kurzen Halbwertszeit muss das Medikament 3-4-mal täglich verabreicht werden. Die Behandlung wird mit einer Dosis von 4 mg/Tag begonnen. Dann wird die Dosis wöchentlich um 4–8 mg erhöht, bis die Wirkung eintritt, bis zu einem Maximum von 56 mg/Tag.

Vigabatrin

Obwohl Vigabatrin, ein Strukturanalogon von GABA, in europäischen Ländern seit 1989 eingesetzt wird, erhielt es erst 1997 die FDA-Zulassung für die Anwendung in den USA. Vigabatrin scheint bei partiellen und sekundär generalisierten Anfällen am wirksamsten zu sein, wird aber auch häufig bei verschiedenen anderen epileptischen Syndromen eingesetzt, beispielsweise bei Kindern mit infantilen Spasmen, die durch andere Medikamente nicht kontrolliert werden können. Vigabatrin wird am häufigsten als Zusatzmedikament bei Patienten mit refraktären partiellen Anfällen eingesetzt; es ist bei 40–50 % dieser Patienten wirksam. Insgesamt ist es besser verträglich als viele andere Antiepileptika.

Zu den Nebenwirkungen von Vigabatrin gehören Schwindel, Gangunsicherheit, Schläfrigkeit sowie Denk- und Gedächtnisstörungen, wobei die Nebenwirkungen im Allgemeinen weniger schwerwiegend sind als bei vielen herkömmlichen Medikamenten. Ein kleiner Teil der Patienten entwickelt Depressionen und andere schwere psychiatrische Komplikationen, die sich nach Absetzen des Medikaments zurückbilden. Bei einigen Patienten, die Vigabatrin einnehmen, treten Gesichtsfelddefekte auf, die möglicherweise durch eine Schädigung der Sehnerven oder der Netzhaut verursacht werden und irreversibel sein können. Die Zulassung des Medikaments in den USA verzögerte sich aufgrund toxikologischer Daten aus Tierversuchen, die zeigten, dass das Medikament Myelinödeme im Gehirn verursacht. Obwohl dies bei hohen Dosen des Medikaments bei Ratten und Hunden und möglicherweise auch bei Affen beobachtet wurde, wurden beim Menschen keine ähnlichen Komplikationen beobachtet. Der Effekt ist reversibel und mittels Magnetresonanztomographie und evozierten Potenzialstudien nachweisbar. Die klinische Erfahrung mit dem Medikament wird auf über 200.000 Patientenjahre geschätzt, es wurden jedoch keine Fälle von Myelinschäden festgestellt. Die Behandlung beginnt mit einer Dosis von 500 mg 2-mal täglich und wird dann über mehrere Wochen erhöht, bis die Wirkung eintritt. In den meisten Fällen beträgt die wirksame Dosis 2000-3000 mg/Tag (in 2 Dosen).

Andere Medikamente zur Behandlung von Epilepsie

Mehrere weitere Antiepileptika befinden sich derzeit in klinischen Studien, darunter Zonisamid, Remacemid, UCB L059, Losigamon, Pregabalin, Rufinamid, Ganaxalon und Stiripentol. Es ist unwahrscheinlich, dass alle diese Medikamente in die breite Praxis eingeführt werden, da jedes neue Medikament gegenüber den derzeit verwendeten Medikamenten deutliche Vorteile hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit, Benutzerfreundlichkeit und Kosten aufweisen muss.

Obwohl keines der neu verfügbaren Medikamente signifikante Vorteile gegenüber herkömmlichen Mitteln bietet, steht Epilepsiepatienten heute ein breiteres Spektrum an medikamentösen Therapieoptionen zur Verfügung als noch vor 5–10 Jahren. Mit zunehmender klinischer Erfahrung mit diesen Medikamenten werden sicherere und wirksamere Behandlungsschemata für Epilepsie entwickelt.